malattia epatica indotta da farmaci
Introduzione
Introduzione alla malattia epatica indotta da farmaci La malattia epatica indotta da farmaci (malattia del fegato indotta da farmaci) è indicata come fegato da farmaco, che si riferisce al danno epatico causato da farmaci o / e dai loro metaboliti. Può verificarsi in persone sane che non hanno precedenti di patologie epatiche o che hanno avuto patologie gravi.Il danno epatico che si verifica in misura diversa dopo l'uso di un determinato farmaco si chiama fegato. Allo stato attuale, almeno 600 tipi di farmaci possono causare la medicina del fegato e le sue prestazioni sono le stesse di varie malattie del fegato negli esseri umani, che possono manifestarsi come necrosi epatocitaria, colestasi, deposizione microlipidica intracellulare o epatite cronica, cirrosi e simili. Conoscenza di base La percentuale di malattia: il tasso di incidenza è di circa lo 0,005% -0,008%, principalmente correlato all'uso a lungo termine di farmaci anti-tubercolosi Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: distensione addominale, ittero, ascite, cirrosi epatica, encefalopatia epatica
Patogeno
Causa della malattia epatica indotta da farmaci
(1) Cause della malattia
Esistono centinaia di farmaci che possono causare diversi gradi di danno epatico, tra cui farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale come clorpromazina, diazepam, ecc., Farmaci chemioterapici come sulfamidici, isoniazide, rifampicina, acido p-aminosalicilico Ecc., Antibiotici come tetraciclina, eritromicina, ecc., Analgesici antipiretici come indometacina, fenilbutazone, acetaminofene, acido salicilico, ecc., Farmaci antitumorali come metotrexato, 6-mercaptopurina Il 5-fluorouracile è più comune; altri come testosterone, estrogeni, alcuni contraccettivi del progesterone, tolbutamide, agenti ipoglicemizzanti orali, farmaci anti-tiroidei e alcuni medicinali cinesi come la medicina gialla, lo xantio, ecc. Può causare danni al fegato indotti da farmaci.
(due) patogenesi
Il farmaco viene metabolizzato nel fegato e una serie di enzimi metabolizzanti il farmaco (indicati come enzimi farmacologici, tra cui citocromo P-450, monoossigenasi, citocromo C reduttasi, ecc.) E citosolo nei microsomi sul reticolo endoplasmatico liscio delle cellule epatiche. Coenzima II (NADPH ridotto), che viene ossidato o ridotto o idrolizzato per formare il corrispondente metabolita intermedio (reazione di fase I), quindi combinato con acido glucuronico o altri amminoacidi (reazione di fase II, cioè biotrasformazione del farmaco) Formare un prodotto finale solubile in acqua che viene escreto dal corpo. Il sistema biliare con un peso molecolare superiore a 200 nel metabolita finale viene escreto dall'intestino e il resto viene secreto dal rene.
Il meccanismo della lesione epatica indotta dal farmaco può essere: 1 l'effetto tossico diretto del farmaco e dei suoi metaboliti intermedi sul fegato, che può essere previsto; 2 la reazione allergica dell'organismo al farmaco o la reazione specifica del farmaco (idiosincrazia) Reazioni allergiche ai metaboliti. È la risposta immunitaria dell'organismo a farmaci e metaboliti o complessi che legano in modo covalente farmaci e metaboliti alle macromolecole nel fegato. Questo tipo di medicina è imprevedibile.
La patogenesi del fegato farmaco può inibire K +, Na + -ATPase sulla membrana cellulare, interferire con il processo di assorbimento delle cellule epatiche e distruggere la funzione citoscheletrica modificando le proprietà fisiche (viscosità) e le proprietà chimiche (colesterolo / fosfolipidazione) della membrana cellulare epatica. La formazione di complessi insolubili nella bile porta direttamente al danno epatico e può anche distruggere selettivamente i componenti cellulari, legarsi covalentemente a molecole chiave, interferire con specifiche vie metaboliche o processi strutturali e indirettamente causare danni al fegato.
Prevenzione
Prevenzione delle malattie epatiche indotte da farmaci
1. Padroneggiare le indicazioni per i farmaci: i medici devono avere familiarità con le prestazioni dei farmaci usati e la tossicità epatica, provare a usare meno o nessun farmaco che ha effetti tossici sul fegato.È controindicato abusare di farmaci e uso a lungo termine di farmaci quando le indicazioni non sono chiare.
2. Comprendi l'anamnesi del farmaco del paziente: chiedi in dettaglio l'anamnesi del paziente prima di assumere il medicinale, in particolare malattie epatiche, dieta, esposizione a veleni chimici industriali, malattie renali e storia di allergie.Per i pazienti con una storia di epatopatia indotta da farmaci, evita di dare la stessa o simile struttura chimica. farmaci.
3. Prima di assumere il farmaco, è necessario prestare attenzione anche alle condizioni individuali del paziente: tenendo conto delle condizioni generali, dell'età, del genere, dello stato fisiologico e patologico, dello stato nutrizionale, della tolleranza al farmaco, dei fattori mentali e di altro tipo, come i pazienti con malattie epatiche e renali, Per neonati, pazienti in gravidanza, ecc., La scelta dell'uso e il dosaggio devono essere attentamente considerati.
4. Considerare l'impatto della comorbilità sul fegato: i pazienti con malattie epatiche hanno spesso infezioni con fattori patogeni come virus, batteri, funghi e parassiti, che possono aggravare il carico sul fegato. Da un punto di vista immunologico, questi L'infezione comporta spesso l'immunità cellulare e un gran numero di linfochine può causare necrosi epatocitaria.Ad esempio, se associata a malattie del sistema nervoso centrale, cardiovascolare, digestivo, endocrino e urinario, aumenta anche la complessità del trattamento.
5. Evitare le seguenti situazioni quando si usano i farmaci: evitare di assumere farmaci a digiuno o inedia; evitare farmaci poveri di nutrienti, evitare l'uso di farmaci con epatotossicità; evitare di bere pesantemente durante i farmaci o assumere farmaci dopo aver bevuto; i pazienti con mezza età o più anziani dovrebbero avere capacità di disintossicazione Attento monitoraggio delle alterazioni della funzionalità epatica; i farmaci utilizzati devono essere evitati a lungo con fenobarbital o clorpromazina; anestetici, sonniferi, analgesici, sulfamidici non devono essere assunti per lungo tempo.
6. Monitoraggio del processo terapeutico: rafforzare il monitoraggio durante il trattamento, prestare attenzione al monitoraggio di varie reazioni tossiche e reazioni avverse e rilevare regolarmente sangue, urina, bilirubina, transaminasi, ALP, ecc., In particolare durante il periodo di prova di nuovi farmaci.
7. In passato esisteva un nuovo farmaco per la sintesi chimica di pazienti con anamnesi di allergia o allergie ai farmaci. Anche se non sono stati segnalati casi di avvelenamento, vi è stato il rischio di danni allergici al fegato, che possono verificarsi danni allergici al fegato in preparati biologici contenenti le stesse o diverse proteine. Chiunque prenda una dose elevata o molto tempo avrà una maggiore possibilità di sviluppare allergie; coloro che sono ad alta marea di infezione batterica o poco dopo la resezione del tumore sono inclini a reazioni allergiche da farmaci.
8. Utilizzare o evitare interazioni farmacologiche per prevenire reazioni avverse: i corticosteroidi possono essere utilizzati per prevenire o alleviare la maggior parte dei danni al fegato indotti da farmaci; il diestere bifenilico e i farmaci antitumorali possono prevenire danni al fegato indotti da farmaci; acido p-aminosalicilico Può bloccare l'acetilazione dell'isoniazide e ridurne il danno epatico; la cisteina può ripristinare la riserva di glutatione, può ridurre la tossicità dell'acetaminofene; a causa della decomposizione del barbital nel fegato, alcuni farmaci Il danno epatico può essere aggravato quando combinato con barbiturici; dovrebbe essere evitato; quelli con funzionalità epatica anormale, come morfina, barbiturici, metionina, ammoniaca, anestetici e diuretici forti sono facili da indurre encefalopatia epatica. Dovrebbe essere vietato; uso a lungo termine di tetraciclina e corticosteroidi, facile da causare fegato grasso.
9. Interrompere il farmaco: una volta che si verifica un danno al fegato, interrompere immediatamente il farmaco.
10. Precauzioni per i farmaci per i pazienti con malattia epatica Quando la funzionalità epatica è compromessa, l'emivita del farmaco è prolungata, il che può causare accumulo del farmaco nel corpo e aumentare la tossicità.Pertanto, il regime di dosaggio deve essere regolato per ridurre la dose o prolungare l'intervallo di somministrazione, specialmente per coloro che sono eliminati dal fegato. E i farmaci con più reazioni avverse dovrebbero prestare attenzione, come l'uso di cloramfenicolo nei pazienti con disfunzione epatica, aumento dell'incidenza di anemia aplastica, pazienti con malattia epatica con insufficienza cardiaca, rapida aritmia sopraventricolare digitale durante l'uso del trattamento digitale, Usa la digossina escreta principalmente dal rene e non usare la digossigenina escreta principalmente dal fegato per evitare l'accumulo di avvelenamento. Quando i pazienti con malattie epatiche sono infetti da tubercolosi, prendi in considerazione l'uso di etambutolo, cicloserina, capreomicina, ecc. Farmaci anti-tubercolosi con scarso effetto sul danno epatico e cerca di evitare l'uso di isoniazide, rifampicina, pirazinamide e altri farmaci con epatotossicità più evidente.
L'encefalopatia epatica e i suoi pre-pazienti sono molto sensibili ai sedativi e agli anestetici, come diazepam, morfina, barbiturici, ecc., Che sono inclini a una pericolosa depressione del sistema nervoso centrale.La ragione principale non è l'effetto di disintossicazione da farmaci, ma l'effetto del farmaco è migliorato. È dovuto all'aumentata sensibilità dei recettori nervosi centrali, come i recettori GABA con la gravità della malattia epatica, i farmaci e i neurotrasmettitori centrali endogeni, esogeni o gli pseudo neurotrasmettitori competono per i cambiamenti, inoltre, possono aumentare il sangue I metodi di trattamento per la concentrazione di ammoniaca come trasfusioni di sangue, trasfusioni di plasma, rilascio di proteine e altri farmaci contenenti azoto (come la metionina) o farmaci che possono ridurre il metabolismo del metabolismo (come gli inibitori delle monoamino ossidasi) possono anche indurre encefalopatia epatica, che è gravemente compromessa dalla funzionalità epatica. Il danno ai pazienti con acetazolamide, diuretici tiazidici, perché può ridurre l'escrezione di H + nelle urine e ridurre l'escrezione di NH4: aumentare l'aumento dell'accumulo di ammoniaca nel corpo, indurre encefalopatia epatica e ridurre il potassio nel sangue durante la diuresi Encefalopatia epatica.
Nel caso di disfunzione epatica, l'uso di anticoagulanti orali come cumarine, l'inibizione della funzione di coagulazione è più ovvio, anche il recupero dopo l'astinenza è in ritardo, il che può essere dovuto alla capacità del fegato di usare vitamine per sintetizzare la trombina e altri fattori della coagulazione D'altra parte, può anche essere correlato ad un aumento del tipo di farmaco libero e ad un aumento dell'azione.
Quando l'ipertensione portale cirrotica viene utilizzata per l'anastomosi della vena porta, il farmaco può essere bypassato dal fegato dopo la somministrazione orale e la biodisponibilità aumenta e l'effetto viene aumentato, come propranololo, verapamil, ecc., Mentre alcuni farmaci devono sottoporsi al metabolismo epatico. Attivato in un farmaco efficace, il farmaco è ridotto nella disfunzione epatica. Ad esempio, il prednisone deve essere convertito in prednisolone dall'11β-idrossididrogenasi nel fegato per ottenere un effetto terapeutico. Tra i pazienti con malattia epatica acuta e cronica, alcuni Il livello di prednisolone nel plasma dopo somministrazione orale di prednisone era significativamente più basso del normale.Nel recupero clinico della malattia epatica, il livello di prednisolone nel sangue era significativamente aumentato dopo l'assunzione di prednisone.Pertanto, i pazienti con malattia epatica dovrebbero usare invece prednisolone. Il prednisone, inoltre, il farmaco immunosoppressore azatioprina, la ciclofosfamide farmaco antitumorale, ecc. Devono essere attivati nel fegato per essere efficaci, i pazienti con malattia epatica devono prestare attenzione all'applicazione, in breve, i pazienti con malattia epatica devono fare attenzione all'uso di droghe, i farmaci vengono usati raramente Corretto, la dose non deve essere troppo elevata, non può essere combinata con una varietà di farmaci allo stesso tempo, in modo da non aumentare il carico sul fegato e varie reazioni avverse.
Per i farmaci generici, la concentrazione plasmatica del farmaco causata da disfunzione epatica spesso non supera le 2-3 volte. In assenza di cambiamenti nella sensibilità del recettore, il significato clinico di questo cambiamento nella concentrazione di farmaci nel sangue è Non è molto importante, perché potrebbero esserci differenze individuali tra le persone normali, ma alcuni farmaci possono avere una reazione avversa in caso di disfunzione epatica e devono essere notati.
Complicazione
Complicanze della malattia epatica indotte da farmaci Complicanze, distensione addominale, ittero, ascite, cirrosi, encefalopatia epatica
I pazienti con malattia infiammatoria colestatica possono presentare febbre, brividi, affaticamento, nausea, distensione addominale, seguita da ittero e prurito, mentre quelli con patologie gravi possono presentare ascite, coagulopatia ed emorragia, cirrosi ed encefalopatia epatica.
Sintomo
Sintomi di malattia epatica indotta da farmaci Sintomi comuni Lesioni epatiche nausea diffusa Disagio addominale superiore Congestione epatica Perdita di appetito Naso prurito della pelle Naso bruciante Capelli Malattia delle vene del fegato Colestatico
Sintomi e segni
Esiste una storia di assunzione di farmaci, in genere si verificano perdita di appetito, disagio nella parte superiore dell'addome, nausea e altri sintomi gastrointestinali, manifestazioni cliniche simili all'epatite come l'epatite virale, con o senza ittero, pazienti con tipo colestatico intraepatico, oltre a sintomi gastrointestinali, Tutti hanno ittero, prurito, urine giallo scuro, colore chiaro del letame o terracotta, danni al fegato causati da reazioni allergiche causate da farmaci, l'ittero è apparso da 2 a 4 settimane dopo la somministrazione, ma può verificarsi anche in 1-3 giorni I farmaci ripetuti possono causare reazioni immediate Oltre al ittero, il paziente può essere accompagnato da febbre, eruzione cutanea, dolori articolari, dolori muscolari, ecc. Il fegato può essere gonfio e tenero e la milza può essere gonfia.
Esaminare
Esame della malattia epatica indotta da farmaci
Ispezione di laboratorio
(1) I marcatori sierici di varie epatiti virali sono negativi.
(2) bilirubina sierica, transaminasi, fosfatasi alcalina, acido biliare totale, colesterolo sierico, ecc. Possono essere aumentati a vari livelli, l'albumina plasmatica può essere ridotta, il tempo di protrombina prolungato, l'attività ridotta, l'ammoniaca nel sangue Aumento, diminuzione della glicemia, ecc., Il numero totale di globuli bianchi è aumentato (circa il 21%), normale o diminuito.
(3) I pazienti con reazioni allergiche hanno un aumento dell'eosinofilia nel sangue periferico (> 3% del 6%) e il tasso positivo del test di trasformazione dei linfociti indotto da farmaci può raggiungere più del 50%.
Esame di imaging
1. Ultrasuoni B-mode: se è selezionato, a seconda delle condizioni, è utile per la diagnosi di fegato grasso, cirrosi, tumore al fegato e malattie vascolari epatiche.
2. Esame TC: l'indicazione e il suo significato sono simili all'ecografia B.
3. Biopsia epatica: il tipo patologico di danno epatico può essere determinato, ma non è possibile determinare se sia causato da farmaci.
Diagnosi
Diagnosi e identificazione della malattia epatica indotta da farmaci
diagnosi
La diagnosi di malattia epatica indotta da farmaci può essere basata sull'anamnesi dei farmaci, sulle manifestazioni cliniche, sul sangue, sui test di funzionalità epatica, sulla biopsia epatica e sugli effetti della sospensione del farmaco.I criteri diagnostici per la malattia epatica indotta da farmaci sono riassunti come segue:
1. Il danno epatico si manifesta entro 1 o 4 settimane dopo la somministrazione, ma può manifestarsi anche dopo diversi mesi dall'assunzione del farmaco e alcuni periodi di incubazione possono essere più lunghi.
2. I sintomi iniziali possono avere febbre, eruzioni cutanee, prurito e così via.
3. Eosinofili nel sangue periferico> 0.6.
4. Manifestazioni patologiche e cliniche di colestasi intraepatica o danno epatico delle cellule parenchimali.
5. Positivo per macrofagi o test di trasformazione linfoblastica.
6. I marcatori sierologici di varie epatiti virali sono negativi.
7. Il danno epatico si verifica nuovamente dopo la somministrazione accidentale dello stesso farmaco.
Con l'articolo 1 di cui sopra, più uno qualsiasi dei 2 a 7, può essere considerata una malattia del fegato indotta da farmaci.
Diagnosi differenziale
La malattia deve essere differenziata dall'epatite virale acuta e dal danno epatico indotto da farmaci.
Epatite virale acuta
La base per l'identificazione dell'epatite ischemica e dell'epatite virale è:
(1) I marcatori sierici di vari virus dell'epatite sono tutti negativi, ma esiste una certa difficoltà nella diagnosi differenziale dell'epatite ischemica nei portatori del virus dell'epatite.
(2) I cambiamenti dinamici degli enzimi sierici nell'epatite ischemica e le anomalie di ALT e AST causate da epatite virale non diminuiranno rapidamente in un breve periodo di tempo.
(3) Il siero LDH è significativamente elevato nell'epatite ischemica, mentre l'epatite virale è solo leggermente elevata o non elevata.
2. Danno epatico indotto da farmaci L'identificazione dell'epatite ischemica e del danno epatico indotto da farmaci si basa principalmente sui cambiamenti dinamici degli enzimi sierici, privi di altri indicatori specifici e sul danno epatico indotto da farmaci causato da epatite ischemica e acetaminofene. L'identificazione, calcolando il rapporto ALT / LDH, il rapporto ALT / LDH di quest'ultimo spesso supera 11,25.
