carenza ereditaria di protrombina
Introduzione
Introduzione alla carenza ereditaria di protrombina Il deficit ereditario di protrombina (fattore II) è una delle malattie emorragiche ereditarie più rare, che può dividere il deficit di protrombina in due categorie: 1 protrombinemia bassa (deficit di tipo I), con antigene e attività La degradazione è caratterizzata; 2 protrombinemia anormale (deficit di tipo II), caratterizzata da livelli di antigene bassi normali o normali, ridotta attività protrombinica. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,001% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: atrofia muscolare
Patogeno
Carenza ereditaria di protrombina
(1) Cause della malattia
È causata da difetti nel gene della protrombina e nella struttura molecolare anormale, tra cui un ridotto contenuto di protrombina e attività di coagulazione del sangue.I casi gravi sono comuni nei pazienti omozigoti, occasionalmente in un piccolo numero di casi, accompagnati da lieve carenza di fattore VII.
(due) patogenesi
La protrombina è un fattore di coagulazione dipendente dalla vitamina K sintetizzato dal fegato, che sintetizza dapprima un precursore protrombinico comprendente un peptide leader di 43 residui di aminoacidi, seguito dall'azione del segnale peptidasi e dagli enzimi proteolitici. Il peptide leader è stato rimosso e trasformato in una glicoproteina a catena singola protrombinica matura, con un peso molecolare di 71.600 e un contenuto di zucchero dell'8,2%, costituita da 579 aminoacidi e tre catene di zucchero con connessione N-terminale.
1. Struttura molecolare normale: la proteina protrombina contiene quattro domini funzionali: una regione di acido γ-carbossiglutammico (Gla), due regioni anulari (Kringle, K) e una regione catalitica e la regione Gla (aa 1 ~ aa 40) si trova nell'ammino-terminale della catena peptidica, di cui 10 Gla, situato al 6 °, 7 °, 14 °, 16 °, 19 °, 20 °, 25 °, 26 °, 29 ° e 32 ° amminoacido, ed è un sistema carbossilasi dipendente dalla vitamina K La funzione principale di questa regione è che si lega a Ca2 e si lega ulteriormente alla membrana fosfolipidica. In assenza di Ca2, la struttura sterica della regione è completamente irregolare e le due regioni K contengono ciascuna circa 80 aminoacidi, entrambi i quali Per mezzo di legami disolfuro, si forma una struttura a tre anelli, che è presente anche in altre proteine plasmatiche, come plasminogeno, attivatore plasminogeno tissutale, FXII, urokinase e apolipoproteina a, ecc., Regione K1 L'effetto di (da 65 a 143 a 143) può essere correlato al legame di FVa nella protrombina al complesso protrombinico e la regione K2 (da 170 a aa 248) è simile per sequenza e struttura a K1 e si lega a Ca2. È il sito principale di legame con FVa e può cambiare la conformazione molecolare per rendere il punto di scissione sulla molecola di protrombina e FXa Più vicino, vicino alla regione K è la regione catalitica (aa 321 ~ aa 579), gli aminoacidi attivi includono serina, istidina e acido aspartico, che a sua volta include la regione di attivazione e la regione della proteasi serina, la regione di attivazione è la trombina Il sito originariamente attivato per la conversione in trombina e la regione della proteasi serina contiene siti che riconoscono e scindono il substrato.
La protrombina viene convertita in trombina dal complesso FXa-FVa sulla superficie delle piastrine attivate, che a sua volta catalizza la protrombina, producendo il frammento di protrombina 1 + 2 e la trombina composta da due catene collegate da legami disolfuro. La trombina può dividere il fibrinogeno in monomero di fibrina. Allo stesso tempo, la trombina ha anche una capacità molto forte di attivare le piastrine.La protrombina anormale provoca una diminuzione della produzione di trombina e un meccanismo emostatico anormale.
Il gene della protrombina umana si trova sul cromosoma 11 (11p11-q12) ed è lungo circa 21 kb. Contiene 14 esoni e 13 introni. La lunghezza degli esoni (1-14) è di 25-315 bp. La lunghezza del sub- (A ~ M) è 84 ～ 9447bp, gli esoni 1 e 2 codificano il peptide guida; gli esoni 2 e 3 codificano la regione Gla; gli esoni 3-7 codificano la regione K1; la regione K2 è composta dall'esone Codifica 7 e 8; gli esoni 8 e 9 codificano la catena A della trombina; la regione catalitica della proteasi serina carbossi-terminale prossimale è codificata dagli esoni 9-14 e il gene della protrombina umana comprende anche 30 copie della ripetizione Alu. E 2 copie di ripetizioni KpnI parziali, che rappresentano il 40% dell'intera lunghezza del gene, l'mRNA della protrombina umana è lungo circa 2000 bp, di cui 1866 bp codifica un peptide leader di 43 aminoacidi e 597 peptidi di protrombina matura di aminoacidi catena.
Sono state segnalate sia protrombinemia che protrombinemia anormale autosomica recessiva ed eterozigoti (protrombinemia bassa più protrombinemia anormale e due protrombinemia anormali). .
2. Mutazioni genetiche: l'ipotrombotemia ereditaria è molto rara, ma la protrombinemia anormale è relativamente comune La protrombina anormale può essere un disturbo legante il calcio che non può essere attivato da FX o prodotto dalla coagulazione. La funzione enzimatica è anormale: sebbene la composizione degli aminoacidi e la sequenza nucleotidica della protrombina siano chiare, lo studio della genetica molecolare della trombina anormale non è così chiaro come FVIII o FIX. Come FVIII o FIX, è più probabile che si verifichino mutazioni. Nel sito del dinucleotide CpG, le mutazioni Arg si verificano di solito in altri aminoacidi. Le varianti genetiche dell'ipoprotrombinemia si verificano principalmente nella regione Gla e in due regioni K (Tyr44Cys, ArglGln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys, ecc.). Le mutazioni in altri siti, come quelle che si verificano nel sito di scissione di FXa nella molecola di protrombina e nella successiva regione di proteasi serinica (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr, ecc.), Possono provocare una funzione procoagulante Declino, con conseguente protrombinemia anormale, Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institute of Hematology scoperto per la prima volta nell'area internazionale a causa dell'esone2 area 601A → G (Glu29 → Gly) ed exo Carenza del fattore II causata dalla regione n6 4 203C → T (Thr165 → Met).
Prevenzione
Prevenzione ereditaria della carenza di protrombina
Stabilire consulenza genetica, rigoroso esame prematrimoniale, rafforzare la diagnosi prenatale e ridurre la nascita dei bambini.
Complicazione
Carenza ereditaria di protrombina Atrofia muscolare delle complicanze
Atrofia muscolare
Sintomo
Sintomi da carenza ereditaria di protrombina Sintomi comuni Sanguinamento nasale Sanguinamento della mucosa della pelle Sanguinamento gastrointestinale Sanguinamento intra-articolare Atrofia muscolare Emorragia intracranica
I pazienti con carenza di protrombina omozigote o eterozigote complessa possono presentare sanguinamenti da lievi a gravi a seconda della gravità dei disordini che producono trombina La maggior parte dei pazienti eterozigoti non presenta sintomi di sanguinamento e occasionalmente presenta lievi sanguinamenti clinici. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, il sanguinamento si verifica dopo un trauma, l'emorragia della mucosa è più comune e talvolta può verificarsi sanguinamento articolare.I sintomi di sanguinamento grave più comuni nei pazienti con carenza di protrombina sono sanguinamento articolare ed ematoma muscolare, sebbene nel plasma. La protrombina può ancora essere rilevata, ma in alcuni pazienti può verificarsi atrofia muscolare a causa del sanguinamento.Un piccolo numero di pazienti può avere sanguinamento gastrointestinale o emorragia intracranica e alcuni bambini possono avere sanguinamenti fatali del cordone ombelicale, sebbene in coagulazione Sanguinamento nasale frequente e menorragia in pazienti con deficit di zimogeno, ma la maggior parte di essi non è grave, non vi sono casi di emorragia postpartum e la chirurgia, compresa l'estrazione o la circoncisione dei denti, viene spesso eseguita in pazienti senza terapia profilattica sostitutiva. Può causare sanguinamenti gravi.
Esaminare
Esame della carenza ereditaria di protrombina
Il deficit di protrombina di solito porta a un prolungato tempo di protrombina (PT) e ad un tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT), ma il tempo di protrombina è normale, pazienti omozigoti a bassa protrombinemia, coagulazione L'attività zimogena è compresa tra l'1% e il 25% delle persone normali; il livello di attività protrombinica nei pazienti eterozigoti è circa il 50% delle persone normali.
Secondo la condizione, manifestazioni cliniche, sintomi, segni selezionati per endoscopia gastrointestinale, TC, risonanza magnetica, ecografia B e altri test.
Diagnosi
Diagnosi del deficit ereditario di protrombina
diagnosi
La diagnosi della carenza di protrombina richiede l'attività della protrombina e il test degli antigeni, la storia medica e gli studi sulla famiglia Prima di effettuare la diagnosi della carenza ereditaria di protrombina, è necessario escludere la vitamina K causata da malattie del fegato, eccesso di warfarin, ecc. Mancanza di carenza di protrombina secondaria associata, che può essere distinta mediante esame fisico dettagliato, analisi dell'anamnesi e test di laboratorio.
Diagnosi differenziale
Dovrebbe anche essere identificata la riduzione della protrombina dovuta alla produzione di anticorpi anti-protrombina circolanti acquisiti associati al lupus eritematoso sistemico, in cui specifici anticorpi si legano alla protrombina causando una rapida clearance di quest'ultimo, con conseguente vero Ipoprotrombinemia acquisita.
