białaczka wtórna
Wprowadzenie
Wprowadzenie do wtórnej białaczki Wtórna białaczka jest możliwym do zidentyfikowania podtypem ostrej białaczki, która jest drugorzędna w stosunku do chemioterapii, radioterapii lub ostrej białaczki z pozytywnym wywiadem środowiskowym lub zawodowym. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,003% Osoby podatne: brak określonej populacji Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: posocznica, wstrząs, krwotok mózgowy, liczne infekcje płuc
Patogen
Przyczyna wtórnej białaczki
(1) Przyczyny choroby
Coraz więcej badań wykazało, że występowanie wtórnej białaczki jest ściśle związane z planem leczenia pierwotnej choroby, rodzajem pierwotnej choroby, czasem trwania choroby oraz występowaniem wtórnej ostrej białaczki szpikowej (SAML). Ryzyko zależy od planu leczenia:
1 Chemioterapia (z radioterapią lub bez) jest bardzo niebezpieczna, a ryzyko samej radioterapii jest najniższe.
2 Napromienianie całego ciała jest bardziej niebezpieczne niż lokalne napromienianie wysokimi dawkami.
3 Istnieje dodatnia korelacja między intensywnością leczenia pacjentów lub zwierząt doświadczalnych a ryzykiem białaczki. Wciąż nie oszacowano związku między ryzykiem wtórnej białaczki a rodzajem choroby pierwotnej. Główne typy chorób pierwotnych są zgłaszane jako:
1 Choroby hematologiczne: w tym choroba Hodgkina (HD), szpiczak mnogi (MM), chłoniak nieziarniczy (NHL), ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), ostra białaczka promielocytowa (APL) i szpik kostny Choroby proliferacyjne itp. Obejmują również wyżej wymienione choroby po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych.
2 choroby niezwiązane z krwią: rak piersi, rak jajnika, rak jąder itp. Przyczyna wtórnej białaczki jest związana z następującymi czynnikami.
Promieniowanie jonizujące
Promieniowanie jonizujące ma wyraźny wzrost ryzyka AML u ludzi i zwierząt doświadczalnych Występowanie białaczki wywołanej promieniowaniem jądrowym poniżej 400 cGy spowodowanym wybuchem jądrowym w Hiroszimie wynosi około 2 przypadków / (106 osobolat · kg). Częstość występowania białaczki u pacjentów ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych rdzeniem kręgowym ~ 1500cGy jest taka sama; badanie epidemiologiczne pacjentów poddawanych radiologii klinicznej i otrzymujących radioterapię oraz wyniki przewlekłego naświetlania białaczki małymi dawkami u zwierząt doświadczalnych wskazują, że radioterapia i wtórne Związek między białaczką a białaczką jest bezpośredni i bliski: ostatnio badania nad chorobą Hodgkina wykazały, że u pacjentów otrzymujących radioterapię rzadziej występuje wtórna białaczka niż sama chemioterapia; miejscowa radioterapia wysokimi dawkami jest wtórna do białaczki spowodowanej radioterapią ogólnoustrojową. Częstość występowania jest znacznie niższa; radioterapia wysokimi dawkami ma mniejszą częstość wtórnej białaczki niż radioterapia wielokrotna niskimi dawkami, co zostało potwierdzone przez wyniki eksperymentalne małych eksperymentalnie chronionych zwierząt doświadczalnych z białaczką wtórną, napromienianie dużymi dawkami szpiku kostnego Komórki mają śmiertelny wpływ, podczas gdy małe dawki promieniowania częściej powodują nieśmiertelne uszkodzenie i mutacje szpiku kostnego.
2. Leki stosowane w chemioterapii
(1) środki alkilujące: w tym iperyty azotowe (tężiki azotowe), chlorambucyl (rak), cyklofosfamid, melfalan (melfalan), busulfan, prokarbazyna (metylobenzamidyna) ), środki alkilujące nitrozomocznik, takie jak karmustyna (BCNU), lomustyna (CCNU), semustyna (MeCCNu) itp., środki alkilujące są najsilniejszymi lekami wytwarzającymi białaczkę, które powodują białaczkę Mechanizm polega na tym, że DNA działa na różne sposoby, powodując zatrzymanie replikacji DNA, mutację genu, utratę chromosomów, a jednocześnie prowadząc do częściowej śmierci komórek. 85% pacjentów z wtórną białaczką leczono środkami alkilującymi, a różne czynniki alkilujące spowodowały Częstość występowania białaczki jest różna - 65% pacjentów z wtórną białaczką otrzymujących cyklofosfamid, melfalan i chlorambucyl Badania wykazały, że melfalan może powodować białaczkę niż cyklofosfamid. Silny, wskazuje to na różnicę w działaniu mutagennym między środkami alkilującymi.
(2) Inhibitor topoizomerazy II:
1 podofilotoksyna: najbardziej reprezentatywna dla etopozydu (VP16) i teni-posidu (VM26), podofilotoksyny są klasą nieinwazyjnej topoizomerazy DNA II ( Silny inhibitor Topo II, który działa na TopoII, kowalencyjnie wiążąc TopoII z DNA, tworząc stabilny kompleks trójskładnikowy „lek-enzym-DNA”, uniemożliwiając TopoII religizację podwójnych nici DNA, powodując usunięcie DNA i ciężkie Płytka nazębna, pęknięcia chromosomów i wymiana chromatyd siostrzanych, eksperymenty wykazały, że wtórna białaczka indukowana przez VP-16 nie ma podstaw do akumulacji zależnej od dawki i dawki, występowania białaczki i opcji leczenia oraz interakcji czynników własnych i leków pacjentów Bardziej prawdopodobne.
2 antracykliny: takie jak doksorubicyna, epirubicyna (epimycyna), mitoksantron i aklaritromycyna itp. Leki te tworzą stabilny kompleks topoizomerazy II-DNA, Hamowanie naprawy DNA prowadzi do pęknięcia jedno- i dwuniciowego DNA oraz zapobiega syntezie DNA i RNA. Są to główne leki stosowane w leczeniu ALL, NHL i raka jąder. Często konieczne jest stosowanie kombinacji środków alkilujących lub radioterapii, dlatego nie jest to jasne. Czy stosowanie samych leków pierścieniowych powoduje wtórną białaczkę W ostatnich latach, po skutecznym leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL), zgłoszono ponad 10 przypadków wtórnej białaczki po leczeniu APL, biorąc pod uwagę zastosowanie antracyklin. Jest to związane z lekami takimi jak VP-16.
3. Inne leki, bizmorfomorf i Razoksan, są inhibitorami epidemii, które mogą hamować syntezę DNA i powodować białaczkę. Długotrwałe stosowanie wykazało, że powoduje białaczkę. Wiele przypadków zgłoszono w Chinach.
4. Substancje nieterapeutyczne obejmują benzen i pochodne benzenu, benzynę, rozpuszczalniki organiczne, środki owadobójcze, farby do włosów, arsen, farby itp. Częstość wtórnej białaczki u osób narażonych na benzen przez długi czas jest o 20% wyższa niż w grupie kontrolnej. Czasami mediana czasu wystąpienia wynosi 9,7 lat, a całkowite zmniejszenie liczby krwinek występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy do 6 lat po wystąpieniu ostrej białaczki.
(dwa) patogeneza
Patogeneza wtórnej białaczki nie została jeszcze wyjaśniona, a wiele badań wykazało, że wiele efektów prowadzi do rozwoju i postępu białaczki wtórnej.
1. Nieprawidłowości sekwencji DNA i regulacji DNA Wszystkie czynniki alkilujące i promieniowanie jonizujące są silnymi mutagenami, a ich działanie mutagenne może być związane z ich rakotwórczością i cytotoksycznością Badania wykazały, że wtórna białaczka obejmuje wiele genów, aktywację onkogenu Inaktywacja genów supresorowych nowotworów i hamowanie apoptozy są ważnymi mechanizmami białaczki Ze względu na zwiększone ryzyko genetyczne DNA zwiększa się ryzyko białaczki, co może powodować wiele rodzajów nieprawidłowości chromosomalnych, w tym pęknięcia chromosomów, złożone rearanżacje i części chromosomów. Lub wszystkie utracone, z powodu działania chemicznych czynników rakotwórczych i promieniowania, ekspresja onkogenów zlokalizowanych w regionie dziedziczenia chromosomów jest zwiększona, a regulacja onkogenów komórkowych jest zmieniana przez mutacje punktów DNA i modyfikację DNA lub przez przegrupowanie chromosomów, tak że hematopoetyczne komórki macierzyste Chromosomalne pęknięcia lub rearanżacje, wytwarzające nieprawidłowe białka funkcjonalne, takie jak ras, myc i c-fms. Wielu pacjentów z t-MDS / AML ma niezrównoważone zmiany chromosomowe, które mogą częściowo lub całkowicie utracić chromosom. Okazuje się, że może wystąpić pewna utrata utraconego obszaru. pewien gen supresorowy nowotworu, który często bierze udział w t-MDS / AML spowodowanym przez inhibitor topoizomerazy II Czynnik transkrypcyjny chromosomu 21 CBFα2 (AMlL-1), który jest najbardziej podatny na translokację i wpływa na chromosomy 8, 12 i 3, a gen MLL (białaczka szpikowo-limfatyczna) reguluje gen Drosophila trithorax, który jest homologiczny dla ludzi. Gen MLL odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu różnicowania wczesnych hematopoetycznych komórek macierzystych. Potwierdzono, że istnieje ponad 20 rodzajów translokacji chromosomów obejmujących 11q23, takich jak indukowana przez VP16 translokacja t (9; 11) z genem MLL, co skutkuje nowymi Geny fuzyjne bezpośrednio powodują znaczną utratę wzrostu i białaczkę.
2. Wrażliwość genetyczna Dzięki badaniom chorób dziedzicznych predysponowanych do białaczki wysokiego stopnia, pacjenci ci są wrażliwi na mutagenne działanie światła ultrafioletowego i chemicznych czynników rakotwórczych (takich jak czynniki alkilujące) z powodu wad ich funkcji naprawy DNA, takich jak Fanconi. Niedokrwistość, zespół Blooma i granulocytoza Kostmanna, prawdopodobną przyczyną białaczki w tych chorobach jest obecność heterozygotycznego genu związanego z podatnością genetyczną na białaczkę, na przykład u pacjentów z zespołem Li-Fraumeni z zarodkami genów supresorowych guza p53 Zmutowane heterozygoty, częstość występowania białaczki u tych pacjentów wzrosła.
Zapobieganie
Wtórna profilaktyka białaczki
Intensywna chemioterapia i radioterapia przedłużają przeżycie ALL, chłoniaka, szpiczaka, raka jąder, raka jajnika, chemioterapia uzupełniająca jest często stosowana w najnowszej diagnostyce pacjentów z rakiem piersi z przerzutami tylko do węzłów chłonnych pachowych i innymi pacjentami z guzem wrażliwym na chemioterapię U tych pacjentów przed leczeniem i po operacji zastosowanie hematopoetycznej terapii podtrzymującej komórkami macierzystymi po dużej dawce chemioterapii lub radioterapii wydłuża się, a czas przeżycia po leczeniu jest wydłużony, dlatego częstość występowania wtórnej białaczki może odpowiednio wzrosnąć. Chociaż te zabiegi znacznie poprawiają wskaźnik przeżycia i jakość życia chorych na raka, ryzyko wystąpienia wtórnej białaczki należy oszacować w ramach ogólnego planu leczenia. Leczenie białaczki należy w pełni rozważyć podczas leczenia W niektórych chorobach, jeśli efekt jest równoważny, lek powodujący białaczkę powinien zastąpić czynnik alkilujący; gdy ryzyko nawrotu pierwotnej choroby jest niskie, wybór chemioterapii uzupełniającej powinien być ostrożny, staraj się nie stosować środków alkilujących, ile Choroba, w której mutacje genetyczne u dzieci są podatne na wtórną białaczkę, takie jak zespół Downa, wrodzona odporność Zespół niedoboru epidemicznego, niedokrwistość Fanconiego i włókniak nerwiaka włóknistego, środki alkilujące, środki alkilujące nitrozomocznikowe, podofilotoksyny nie mogą być stosowane, należy stosować antymetabolity, środki alkilujące w policytemii Stosowanie powinno być ostrożne, najlepiej stosować hydroksymocznik, w leczeniu HD ABVD jest lepszy niż MOPP, cyklofosfamid ma mniej białaczki niż inne środki alkilujące.
Wszystkie środki alkilujące i podofilotoksyny powinny być stosowane z najwyższą ostrożnością w leczeniu chorób niezłośliwych.
Powikłanie
Wtórne powikłania białaczki Powikłania wstrząs septyczny krwotok mózgowy zakażenie wielu płuc
1. Zakażenie, gorączka występuje głównie w zakażeniu płuc, posocznicy i wstrząsie toksycznym.
2. Krwawienie krwawienie z błony śluzowej skóry, krwotok mózgowy.
Objaw
Objawy wtórnej białaczki Częste objawy Wysoka gorączka, duszność, hipotermia, skłonność do siniaków
Początek jest powolny, istnieje wyraźna historia pierwotnej choroby i historia chemicznego zażywania narkotyków i / lub radioterapii, wiek i płeć są takie same jak pierwotna choroba, a większość pacjentów wykazuje różne stopnie niewydolności szpiku kostnego w momencie diagnozy.
1. Ogólna charakterystyka około 70% wtórna do stosowania środków alkilujących lub radioterapii, stan pacjenta przed białaczką, typowa faza stanu przed białaczką trwa około 11,2 miesiąca, pacjent ma zmęczenie, zmęczenie i inne objawy związane z niedokrwistością, mogą być związane ze skórą Krwawienie, wybroczyny, krwawienie z nosa i inne objawy krwawienia mogą mieć gorączkę, ale bez wyraźnych oznak infekcji; podofilotoksyny (VP16 lub VM26) lub innych inhibitorów topoizomerazy II spowodowanych białaczką wtórną, często bez białaczki Występ na wczesnym etapie.
2. Niewydolność szpiku kostnego Pacjenci od wczesnego stadium białaczki do ostrej białaczki, często z typową niewydolnością szpiku kostnego, objawy kliniczne choroby są znacznie gorsze i szybki postęp, złe leczenie, jeśli nie jest aktywnie leczone, pacjenci mogą umrzeć krótkotrwale z powodu ciężkiej niewydolności szpiku kostnego Objawy, takie jak niedokrwistość, krwotok i gorączka, zmęczenie, zawroty głowy, kołatanie serca, trudności w oddychaniu; siniaki skórne, wybroczyny, krwawiące dziąsła, pęcherzyki w jamie ustnej, krwawienia z nosa, krwiomocz, krew w kale są rzadkie, ciężkie przypadki mogą być spowodowane krwotokiem śródczaszkowym Śmierć; częste infekcje, może mieć niską gorączkę lub wysoką gorączkę, niektórzy pacjenci mogą mieć wyraźne miejscowe infekcje, a niektórzy pacjenci nie mają widocznych miejsc zakażenia, ciężkich infekcji, wstrząsu septycznego, posocznicy, posocznicy itp. Spośród typowych przyczyn śmierci w białaczce wtórnej tylko 5% pacjentów ma wątrobę, śledzionę i powiększone węzły chłonne.
Zbadać
Wtórne badanie białaczki
Obraz krwi
(1) Przed białaczką:
Wyraźnymi objawami tego okresu są trójliniowa nieskuteczna hematopoeza, całkowite zmniejszenie liczby krwinek, a większość pacjentów wykazuje zmniejszoną erytropoezę, zmniejszoną liczbę hemoglobiny (Hb) i czerwonych krwinek (RBC), zwiększoną MCV, zmniejszoną liczbę retikulocytów i eliptyczny olbrzym w krwi obwodowej. Czerwone krwinki i jądrzaste czerwone krwinki, które są najwcześniejszą zmianą hematologiczną wtórnej białaczki. Wzrost MCV jest związany z występowaniem wysokiego ryzyka wtórnej białaczki w chorobie Hodgkina (HD). Grupa podwyższona MCV występuje 3 lata wcześniej niż wtórna białaczka w grupie kontrolnej. 4 lata, 75% pacjentów ma łagodną neutropenię, może wystąpić zmniejszenie ziarnistości cytoplazmatycznej i nieprawidłowości pseudo Pelgera-Hǔeta, mononukleoza, bazofilia, 60% pacjentów ma małopłytkowość, widoczne Bez ziarnistych płytek krwi, ogromne płytki krwi.
(2) Ostra białaczka:
Zmniejszona hemoglobina, krwinki czerwone, retikulocyty, liczba białych krwinek może być zwiększona, normalna lub zmniejszona, można zaobserwować neutropenię, granulocyty we krwi obwodowej, niedojrzałe granulocyty lub prymitywne monocyty, niedojrzałe monocyty, małopłytkowość Kryzys płytek krwi.
2. Szpik kostny
1. Przed białaczką:
Jedną z cech charakterystycznych morfologii szpiku kostnego w tym okresie jest nienormalna proliferacja trzech linii komórek, co jest bardziej widoczne w przypadku przerostu erytroidalnego. Po drugie, trudno jest zdiagnozować t-MDS z typowaniem FAB. Jeśli klasyfikacja FAB jest używana do standaryzacji t-MDS Typ, pacjenci ze zdiagnozowanym RAEB byli znacznie wyżsi niż pierwotny MDS, 1/3 do 1/2 pacjentów z wyraźnym lub wyjątkowo aktywnym przerostem szpiku kostnego, 1/3 pacjentów z przerostem szpiku kostnego, niewielka liczba pacjentów z prawidłowym przerostem szpiku kostnego; erytroidalny Nieprawidłowa proliferacja obejmuje megaloblastyczne zmiany megaloblastyczne i zwiększa się liczba granulek żelaza w kształcie pierścienia, nawet dominują granulki żelaza w kształcie pierścienia, liczba pierwotnych czerwonych krwinek jest zwiększona, występuje kiełkowanie jądrowe, fragmentacja jądra i dwujądrowe krwinki czerwone, a barwienie cytoplazmatyczne jest nierównomierne. Fenotypowe lub rozmazane krwinki czerwone, ciałka z tygodnia na tydzień są dobrze widoczne; linia granulocytów wykazuje zwiększone granulki cytoplazmatyczne, za mało lub nie ma, mało lub nie ma płatów jądrowych, nieprawidłowości podobne do Pelgera-Hǔet, niedojrzały stosunek granulocytów Zwiększenie; komórki megakariocytów można zobaczyć w małych megakariocytach, cząsteczki megakariocytów są zmniejszone, liczba naiwnych megakariocytów może zostać zwiększona, aw tym okresie może wystąpić różne stopnie zwłóknienia szpiku.
2. Ostra białaczka:
Stopień mieloproliferacji jest taki sam jak t-MDS. Trzy linie komórek wykazują oczywistą patologiczną hematopoezę. Pierwotne komórki zwiększają się o ≥30%, ciała Auera są rzadkie, a granulocyty rosną, czyli M1, M2, często spowodowane przez czynniki alkilujące; Komórki jednojądrzaste, M4, M5, często spowodowane przez inhibitory topoizomerazy II, poprzednia częstość występowania jest wyższa niż druga, t-AML jest często trudny w użyciu typowania typowego FAB, typowego typowania, często dwa lub dwa Więcej niż jedna zmiana morfologiczna, zmiany w szpiku kostnym t-ALL, t-CML, t-APL z pierwotną białaczką.
3. Chemia komórek
(1) Zmniejszono dodatni wskaźnik NAP fosfatazy neutrofilowej (NAP), a wynik zmniejszył się.
(2) Peroksydaza (POX) Dodatni wskaźnik tego enzymu jest zmniejszony u pacjentów z t-AML, co stanowi 10% w przypadku wtórnej białaczki i 100% w pierwotnej białaczce.
(3) Pacjenci z estrem naftazolu AS-D kwasu chlorooctowego 20% t-AML byli dodatni dla tego enzymu, a wskaźnik dodatni był niższy niż w przypadku pierwotnego AML, a ten ostatni wynosił 47%.
4. Badanie chromosomów
Na podstawie barwienia chromosomalnego pasma G i wymiany chromosomów siostrzanych można wykryć, że 76% do 90% pacjentów z wtórną białaczką ma klonalne nieprawidłowości chromosomalne w komórkach pierwotnych, podczas gdy pierwotna AML wynosi tylko 48% do 66%, pierwotny MDS. 38% do 60%, złożona nieprawidłowość chromosomowa wtórnej białaczki wynosi 75%, więcej niż pierwotna AML (45%) i MDS (25%), a 49% pacjentów z wtórną białaczką ma nieprawidłowy kariotyp (AA) ), 36% pacjentów ma prawidłowy kariotyp i nieprawidłową chimerę kariotypu (AN), 15% pacjentów ma prawidłowy kariotyp (NN), z nieprawidłową liczbą chromosomów, często chromosomem subdiploidalnym, hiperdiploidalnym Występuje rzadko, a pierwotna AML jest głównie diploidalna lub hiperdiploidalna. Wtórna białaczka po zastosowaniu środka alkilującego ma wiele złożonych nieprawidłowości chromosomalnych, najczęściej są to -5 / 5q-, -7 / 7q-, a następnie Wtórne białaczki powstające z inhibitorów topoizomerazy II najprawdopodobniej wpływają na 11q23 lub 2lq22, powodując translokacje chromosomalne .. Nieprawidłowości cytogenetyczne białaczki wtórnej pokazano w tabeli 2.
5. Badanie biologii molekularnej
Translokacja chromosomowa polega na tworzeniu specyficznych genów fuzyjnych, obejmujących jądrowe czynniki wiążące (CBF), członków rodziny HOX, członków rodziny ETS i innych regulatorów transkrypcji, powodując pojawienie się nowych czynników transkrypcyjnych lub receptorów czynników transkrypcyjnych, co prowadzi do nieprawidłowego różnicowania. Proliferacja i apoptoza, translokacje chromosomalne t-MDS / AML pokazano w tabeli 3.
6. Hodowla pierwotnych komórek in vitro
Oryginalna hodowla komórkowa pacjentów z wtórną białaczką wykazała, że tworzenie kolonii CFU-GM zmniejszyło się lub nie, a liczba skupisk wzrosła. Podobnie jak u pacjentów z pierwotną białaczką, uważa się, że zmniejszenie szybkości tworzenia kolonii szpikowej w stanie przed białaczką ma znaczenie diagnostyczne i prognostyczne. Jednak wartość leczenia klinicznego jest ograniczona.
Wtórną białaczką może wystąpić krwawienie, infekcja, powiększenie wątroby i śledziony itp., Powinny to być zdjęcia rentgenowskie, CT, USG B, elektrokardiogram, biochemia krwi, hodowla krwi, hodowla plwociny i inne testy.
Diagnoza
Diagnoza i diagnoza wtórnej białaczki
Zgodnie z pierwotną chorobą, historią leków, historią radiologiczną, historią ekspozycji zawodowej, objawami klinicznymi, cechami krwi i szpiku kostnego, diagnoza zasadniczo nie jest trudna.
Diagnostyka różnicowa
1. Pierwotna ostra białaczka ma ostry początek, zwykle nie ma wyraźnej wczesnej białaczki, niedokrwistości, infekcji, krwawienia i naciekania tkanek, nieprawidłowości chromosomalne są rzadkie, początkowa chemioterapia jest wrażliwa, a wskaźnik remisji jest wysoki.
2. Pierwotny MDS Pierwotny MDS zwykle nie ma pierwotnej historii chorób i leków oraz historii radioterapii Wtórny rozrost trójdzielnej MDS jest nieprawidłowy, RAEB występuje częściej, a efekt leczenia jest słaby.
3. Niedokrwistość megaloblastyczna jest czasami mylona z wtórnym MDS, ale pierwotne komórki w szpiku kostnym pierwszego nie zwiększają się, barwienie PAS młodych czerwonych krwinek jest ujemne i nie ma wtórnej białaczki.
