nabyta hemofilia
Wprowadzenie
Wprowadzenie do nabytej hemofilii Nabyta hemofilia (AH) odnosi się do choroby krwotocznej spowodowanej wytwarzaniem specyficznych autoprzeciwciał, które hamują czynnik VIII (FVIII) in vivo. Chociaż często występują groźne dla życia ciężkie krwawienia, jeśli diagnoza jest prawidłowa, a leczenie terminowe, osiągnięty zostanie skuteczny efekt hemostazy. Określenie schematu leczenia zależy od ciężkości krwawienia i charakteru przeciwciała. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,0001% -0 0003% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: hemo mózgowe
Patogen
Nabyta hemofilia
Około 50% pacjentów z AH jest zdrowych i nie ma przyczyny, a kolejne 50% ma charakter wtórny w stosunku do innych chorób Najczęstsze choroby związane z AH to choroby autoimmunologiczne, nowotwory okołoporodowe, nowotwory złośliwe, leki. Reakcje (penicylina i jej pochodne) i choroby skóry W ostatnich latach potwierdzono, że operacja może być czynnikiem wyzwalającym AH. Rizza i wsp. Badali 240 pacjentów z AH, którzy byli przyjmowani do Oxford Hemophilia Center na 10 lat i stwierdzili, że 98 pacjentów miało powiązane choroby. Wśród nich 24 to nowotwory złośliwe, 16 to choroby reumatyczne, a 11. poporodowe Delgado i wsp. Badali 20 retrospektywnych i prospektywnych artykułów na temat AH zebranych przez Medline w ciągu ostatnich 15 lat, podsumowując cechy kliniczne 234 pacjentów i stwierdzając, że są związane z guzem Były 43 przypadki (18%), 34 przypadki (15%) związane z porodem, 22 przypadki (9%) związane z chorobami autoimmunologicznymi i 135 przypadków (58%) z innych przyczyn lub niejasnych przyczyn.
Choroba autoimmunologiczna (30%):
Autoprzeciwciała przeciwko FVIII można znaleźć w różnych chorobach autoimmunologicznych. Takie białko może częściowo wyjaśniać, że nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi krzepnięcia występują częściej w FVIII niż w innych czynnikach krzepnięcia. Miana autoprzeciwciał FVIII u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów są zwykle wyższe i nie są leczone ani leczone samym prednizonem. Nie zmniejszy się, większość pacjentów musi dodać środek alkilujący, aby wyeliminować przeciwciała.
Odporność poporodowa jest niska (15%):
Często primipara, stanowiąca od 2,5% do 14%, objawiła się krwawieniem w ciągu 1 do 4 miesięcy po porodzie, a także zgłosiła krwawienie 1 rok po porodzie. Większość pacjentów ma niższe miana autoprzeciwciał, średnio średnio około 20 jednostek Bethesda ( BU), jeśli miano przeciwciał jest mniejsze niż 5BU, przeciwciało na ogół samo zniknie, nie pojawi się już w ciąży, np. Miano większe niż 10BU, przeciwciało może trwać kilka lat, a hormon, dożylne produkty globuliny gamma, cytotoksyczne Leczenie farmakologiczne jest nieskuteczne. Śmiertelność tej grupy pacjentów jest niska, 0–6%. Mechanizm przeciwciał może być spowodowany: 1 ciążą powoduje zmianę stanu odporności organizmu, a FVIII z zarodka wycieka przez łożysko do matki. Obce antygeny powodują, że matka produkuje przeciwciała przeciwko FVIII, 2 prekursory do pojawienia się chorób autoimmunologicznych, a 3 są związane z czynnikami wydzielanymi przez łożysko.
Nowotwory złośliwe (20%):
Około 10%, obserwowane w guzach litych lub nowotworach hematologicznych, zwłaszcza chorobach limfoproliferacyjnych, w tym przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL), erytroleukemii, zwłóknieniu szpiku, chłoniaku, szpiczaku mnogim, zespole mielodysplastycznym, chorobie Castlemana, Mechanizm wytwarzania przeciwciał: nienormalna odpowiedź limfocytów T na nieznane antygeny lub interakcja między limfocytami B i limfocytami T. prowadzi do dysfunkcji układu odpornościowego, np. Klony białaczki u pacjentów z CLL lub guzy B u pacjentów z niskim chłoniakiem powodują nieprawidłowości w wyniku nieznanych mechanizmów. FVIII lub organizmy stymulowane antygenem wytwarzają odpowiedzi przeciwciał przeciwko normalnemu FVIII, a ekspansja podtypów komórek B CD5 u pacjentów z CLL prowadzi do zwiększonej produkcji przeciwciał przeciwko FVIII, i możliwe jest również, że komórki B wytwarzają te przeciwciała, a pacjenci z białaczką są klonami białaczki prowadzącymi do komórek T. I zaburzenia regulacji funkcji komórek NK, komórki te, zwłaszcza podgrupy komórek T CD4, odgrywają ważną rolę w rozpoznawaniu obcych antygenów, monitorowaniu przeciwciał wytwarzanych przez komórki B, te nieprawidłowości w układzie odpornościowym mogą wyjaśniać choroby klonalne, takie jak erytroleukemia i szpik kostny Zwłóknienie, obecność FVIII w zespole mielodysplastycznym Związek między przeciwciałami, AH i guzami litymi jest nadal kontrowersyjny. Niektórzy autorzy uważają, że pacjenci z guzami litymi nie mają związku przyczynowego z przeciwciałami przeciwko FVIII, ponieważ terapia immunosupresyjna może wyeliminować przeciwciała u większości pacjentów, a chirurgiczne usunięcie guzów stanowi bardzo małą liczbę pacjentów Zniknięcie przeciwciał i leczenie nowotworów nie może skutecznie wyeliminować przeciwciał Skuteczność terapii immunosupresyjnej potwierdza hipotezę, że autoprzeciwciała FVIII są autoimmunologicznymi odpowiedziami organizmu na nowotwory, ponieważ u osób starszych lub pacjentów z nowotworem różne czynniki mogą zmieniać status immunologiczny organizmu. Występowanie chorób autoimmunologicznych, zmniejszenie tolerancji immunologicznej prowadzi do namnażania się patologicznych klonów lub produkcji autoprzeciwciał, jednak niektórzy autorzy uważają, że leczenie nowotworów może wyeliminować przeciwciała, takie jak przetrwanie przeciwciał, ponieważ guz jest w zaawansowanym stadium lub przerzutach, jest Występowanie zespołu parakancernego jest również nieskuteczne w przypadku immunoterapii.
Leki (15%):
Na przykład potwierdzono związek między antybiotykami (penicylina, sulfonamidy, chloramfenikol) a lekami przeciwdrgawkowymi (fenytoina) i autoprzeciwciałami przeciwko FVIII. Zazwyczaj przeciwciała te pojawiają się po reakcjach nadwrażliwości i zanikają wkrótce po odstawieniu leku. Autoprzeciwciała zgłaszano u pacjentów z CML po leczeniu IFN-α, jednak mechanizmy patofizjologiczne takich zjawisk są niejasne.
Operacja (10%):
Przyczyną wytwarzania autoprzeciwciał FVIII przez chirurgię może być: 1 związana z urazem, uszkodzeniem tkanek, 2 zaburzeniami immunologicznymi podczas operacji, 3 reakcjami na środki znieczulające lub inne leki.
Zapobieganie
Nabyte zapobieganie hemofilii
Zapobieganie krwawieniom jest ważniejsze niż leczenie alternatywne, w tym:
(1) Wzmocnij misje, unikaj forsownych działań i zachęcaj do odpowiedniej aktywności fizycznej.
(2) Unikaj stosowania leków przeciwpłytkowych.
(3) Unikaj wstrzyknięcia domięśniowego.
(4) Jeśli konieczna jest operacja, brak czynników krzepnięcia należy uzupełnić przed operacją.
(5) Osoby uprawnione powinny regularnie uzupełniać odpowiednie czynniki krzepnięcia.
(6) Hemofilia jest przeciwwskazaniem do wielu inwazyjnych procedur, takich jak ekstrakcja, zużycie kości i chirurgia. Unikaj operacji na ślepo przed wykonaniem infuzji czynnika krzepnięcia.
Zapobieganie chorobom
Diagnozę prenatalną po ciąży można wykonać w celu opieki prenatalnej i poporodowej. W przypadku pacjentów z hemofilią, zwłaszcza kobiet, należy wykonać badania genetyczne. W przypadku kobiet, które mają historię rodzinną, ale nie są genetycznie noszone, można je bezpiecznie dostarczyć po ciąży. W przypadku nosicielek najlepiej jest dokonać identyfikacji płciowej po ciąży (zwykle w ciągu 12-14 tygodni) .Jeśli płód jest płci żeńskiej, możesz wykonać normalną poród w terminie zgodnie z własnym sercem. Jeśli płód jest płci męskiej, musisz wykonać amniopunkcję. Wyodrębnij DNA, aby wykryć nasilenie hemofilii, lub pobierz próbkę krwi pępowinowej (około 16-18 tygodni po ciąży), aby określić stopień niedoboru czynnika krzepnięcia i ustalić, czy wykonać aborcję terapeutyczną w oparciu o rzeczywiste warunki, zwłaszcza czynniki krzepnięcia płodu. Kobiety w ciąży z niedoborem powinny jak najszybciej przerwać ciążę.
Powikłanie
Nabyte powikłania hemofilii Powikłania
Główną powierzchnią hemofilii jest krwawienie, powikłania spowodowane krwawieniem:
Po pierwsze, powikłania krwawienia ze stawów: uszkodzenie stawów spowodowane hemofilnym zapaleniem stawów.
Po drugie, powikłania krwawienia z mięśni: światło może być naturalnie wchłaniane, ciężkie nie wchłaniające uciska naczynia krwionośne i nerwy, powodując drętwienie i aktywność.
Po trzecie, powikłania krwotoku mózgowego: podobne do udaru mózgu.
Objaw
Nabyte objawy hemofilii Częste objawy Dysfagia, krwotok śródczaszkowy, zakrzepica żylna, krwiomocz
Pacjenci z AH nie mieli wcześniej krwawień ani wywiadu rodzinnego, a ich objawy kliniczne są różne: u większości pacjentów występuje nagły spontaniczny krwotok, krwiak tkanek miękkich, krwotok domięśniowy, rozległe wybroczyny podskórne, krwawienie z przewodu pokarmowego i krwawienia z układu moczowo-płciowego. Ciężkie lub zagrażające życiu krwawienie stanowi ponad 80%, a śmiertelność wynosi około 20% W przeciwieństwie do HA, pacjenci z AH mają mniej krwawień ze stawów.
Krwawienie, najczęstszymi objawami klinicznymi u pacjentów z AH są: zamulenie, wybroczyny, krwiak mięśni, co stanowi 60%; hematemeza, melena, krwiomocz jest również częstszy, krwotok śródmięśniowy może prowadzić do zespołu przedziałów, ucisku wiązek nerwowo-naczyniowych, krwawienia Pacjenci z dysfagią i świszczącym oddechem mogą również wykazywać krwotok śródczaszkowy. Pacjentom z AH może towarzyszyć zakrzepica żył głębokich i antykoagulant toczniowy. Niektórzy pacjenci są spowodowani lub po operacji. Rozpoznano krwawienie z rany, a krwawienie jatrogenne jest częste, często po intubacji dożylnej lub intubacji dopęcherzowej.
Skuteczność krwawienia u kobiet w ciąży z autoprzeciwciałami przeciwko VIII czynnikowi jest różna u różnych osób, zwykle występuje w ciągu 3 miesięcy po porodzie, a objawy krwawienia występują zaledwie 1 rok po porodzie, co może objawiać się niewielkim krwawieniem lub krwawieniem poporodowym, a ogólne środki leczenia hemostatycznego są nieważne; Lub objawia się jako śródmiąższowe krwawienie z pochwy, z powtarzającym się pojawieniem się krwiomoczu, czasami z powodu opóźnienia diagnozy, ciężkie krwawienie wymaga usunięcia macicy, a nawet zagrażającej życiu, wysokiej śmiertelności.
Zbadać
Nabyto czek na hemofilię
1. Czas częściowej tromboplastyny aktywowanej (APTT)
Test czasu protrombinowego (PT) i funkcji płytek krwi Gdy APTT jest przedłużony, a PT i funkcja płytek krwi są prawidłowe, należy wziąć pod uwagę obecność lub brak autoprzeciwciał. Jest to test przesiewowy autoprzeciwciał.
2. Test mieszania plazmy
Gdy tylko APTT jest przedłużany, należy wykonać test mieszania osocza w celu ustalenia APTT w celu ustalenia obecności przeciwciał. Na przykład APTT jest przedłużany o 5 s lub dłużej w przypadku obecności przeciwciał. Gdy czynnik (FXII, FXI, FIX, FVIII) nie ma na wewnętrznej ścieżce krzepnięcia, Osocze normalne i osocze pacjenta można mieszać w celu skorygowania przedłużonego APTT, jednak w przypadku obecności przeciwciała nie można skorygować wydłużonego APTT po równym wymieszaniu w osoczu. W przypadku przeciwciał o niskim mianie należy zastosować osocze pacjenta i osocze normalne. Inkubować przez 1–2 godziny w ° C, aby wzmocnić wpływ autoprzeciwciał na FVIII (w sposób zależny od czasu i temperatury), ponieważ wysokie miana autoprzeciwciał FVIII mogą niespecyficznie hamować czynniki krzepnięcia na wewnętrznym szlaku krzepnięcia (FIX, FXI, FXII), dlatego konieczne jest szeregowe rozcieńczenie osocza pacjenta i zmieszanie go z nierozcieńczonym osoczem normalnym. Ponieważ przeciwciało jest rozcieńczone, aktywność FXII, FXI i FIX jest normalna, podczas gdy FVIII: C jest nadal hamowany.
3. Test Bethesda
Po określeniu obecności autoprzeciwciał należy określić ilościowo przeciwciała w celu oceny ciężkości i ryzyka krwawienia. Zwykłą metodą jest metoda Bethesda, która mierzy zdolność pacjenta do inaktywacji FVIII w normalnym osoczu. Jednostka Bethesda jest zdefiniowana jako pozostała w systemie testowym. Jednak rozcieńczenie osocza pacjenta przy 50% aktywności FVIII nie ma czułości, szczególnie gdy przeciwciała mają niskie miana, a ponadto opracowano metodę Bethesda do wykrywania alloprzeciwciał obecnych u pacjentów z HA. Wykrywanie autoprzeciwciał u pacjentów z AH nie jest idealną metodą, jednak kwantyfikacja autoprzeciwciał tą metodą przewiduje nasilenie krwawienia u pacjentów z niskim mianem autoprzeciwciał.
4. Ulepszony test Bethesda
Osocze pacjenta jest inkubowane z normalnym ludzkim osoczem rozcieńczonym buforem, aby zapewnić stałe pH układu, a normalne ludzkie osocze rozcieńczone buforem jest inkubowane ze zużytym osoczem FVIII jako kontrola, a ulepszona metoda poprawia czułość. Jest szczególnie odpowiedni do wykrywania przeciwciał o niskim mianie, dlatego jest zalecany jako preferowana metoda wykrywania przeciwciał hamujących, jednak podobnie jak metoda Bethesda, ta metoda nie może wykryć niehamujących przeciwciał przeciwko FVIII, a osocze zastosowane w FVIII nie jest używane. Powinno istnieć przeciwciało przeciwko FVIII; osocze kontrolne i mieszane powinny pochodzić z tego samego źródła.
5. Metoda ELISA
Powleczony rekombinowanym FVIII, przez noc w 4 ° C, szczelnie zamknięty w niespecyficznych miejscach żelatyny rybnej, dodany do rozcieńczonego osocza pacjenta i inkubowany w 37 ° C, a następnie dodano znakowane peroksydazą chrzanową królicze anty-ludzkie IgG, tetrametylodichlorowodorek Benzydyna (TMB) jako substrat chromogenny, zakończony kwasem chlorowodorowym, absorbancja przy 450 nm (A), ta metoda może wykryć wszystkie przeciwciała anty-FVIII, w tym hamujące i niehamujące autoprzeciwciała i alloprzeciwciała, które są wrażliwe Płeć jest 10 razy wyższa niż w metodzie Bethesda, jednak źródło FVIII zastosowane jako standardowy antygen w teście ma duży wpływ na czułość wykrywania przeciwciał. Najwyższy wskaźnik wykrywalności przy zastosowaniu rekombinowanego FVIII jako antygenu, czynnika FVIII pochodzącego z osocza. Zawierający wysoki poziom czynnika von Willebranda (vWF), wskaźnik wykrywalności jest najniższy, więc zastosowanie kliniczne rekombinowanego FVIII jako antygenu w wykrywaniu przeciwciał przeciwko FVIII.
6. Immunoprecypitacja (IP)
Rozcieńczone osocze pacjenta inkubowano z fragmentami A1, A2, C2 i łańcucha lekkiego cząsteczki FVIII znakowanej 125I, a następnie dodano kulki magnetyczne związane z białkiem G-sefozą; związaną radioaktywność zmierzono za pomocą licznika gamma, a wynik wyrażono jako jednostkę immunoprecypitacji. / ml, obliczone jako: 1- (łączna radioaktywność / całkowita radioaktywność - radioaktywność tła) × współczynnik rozcieńczenia osocza × 16,7, czułość i swoistość tej metody jest taka sama jak w teście ELISA, może również wykryć wszystkie przeciwciała anty-FVIII, w tym Hamujące i niehamujące autoprzeciwciała i alloprzeciwciała, klinicznie, przy badaniu na obecność przeciwciał przeciwko FVIII, testy Bethesda i ELISA lub IP należy wykonywać jednocześnie.
7. FVIII
Test fazy C metoda I nie może ustalić, czy zmniejszenie FVIII: C jest spowodowane przez autoprzeciwciała przeciwko FVIII czy substancje przeciwkrzepliwe tocznia. Regułę drugiej fazy można zidentyfikować, ponieważ poziomy FVIII: C są normalne, a nawet podwyższone w obecności substancji przeciwkrzepliwych tocznia; Identyfikacja za pomocą testu lub rozcieńczonej RVVT.
8. W zależności od stanu, objawy kliniczne, objawy, oznaki, zdecyduj się na EKG, B-ultradźwięki, promieniowanie rentgenowskie, CT, MRI, biochemię i inne testy.
Diagnoza
Diagnoza i diagnoza nabytej hemofilii
Diagnoza
Jeśli u pacjenta nie występowały krwawienia i nagłe krwawienia w wywiadzie rodzinnym, tylko APTT jest przedłużany, test mieszany w osoczu dowodzi obecności autoprzeciwciał, testu Bethesda lub testu ELISA, immunoprecypitacja w celu oznaczenia przeciwciał, zmniejszenie FVIII: C, może jednoznacznie zdiagnozować AH.
Diagnostyka różnicowa
AH należy odróżnić od hemofilii A, hemofilii B i innych wrodzonych niedoborów czynników krzepnięcia, innych czynników innych niż FVIII, takich jak nabyte przeciwciała, z wyjątkiem pacjentów z wrodzonym niedoborem czynników krzepnięcia, wywiad rodzinny, od dzieciństwa Oprócz cech krwawienia w stawach i innych częściach, diagnostyka różnicowa zależy głównie od testów laboratoryjnych i powiązanych testów aktywności czynnika krzepnięcia.
