Zespół oporności na hormony tarczycy
Wprowadzenie
Wprowadzenie do zespołu oporności na hormony tarczycy Zespół oporności na hormony tarczycy (zespół oporności na hormony tarczycy, SRTH) jest również nazywany zespołem opornym na hormony tarczycy lub zespołem niewrażliwości na hormony tarczycy (THIS). Po raz pierwszy został opisany przez Refetoff w 1967 r. W sporadycznych przypadkach, około jednej trzeciej, głównie u dzieci i młodzieży, najmłodszy jest noworodkiem, zarówno mężczyźni, jak i kobiety mogą chorować, objawy kliniczne wolnego od surowicy T4 (FT4) i wolnego T3 (FT3) nadal rosną, podczas gdy Hormon stymulujący tarczycę (TSH) jest normalny, a pacjenci nie mają wpływu na leki, choroby inne niż tarczyca i nieprawidłowy transport hormonu tarczycy. Najbardziej specyficznym objawem jest to, że superfizjologiczna dawka hormonu tarczycy u pacjenta nie hamuje obniżenia podwyższonego TSH do normalnego poziomu i nie występuje reakcja tkanek obwodowych na nadmiar hormonu tarczycy. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: ta choroba występuje rzadko, częstość występowania wynosi około 0,001% -0,002% Populacja podatna: częściej w chorobowości rodzinnej Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: głuchota neurologiczna
Patogen
Przyczyny zespołu oporności na hormony tarczycy
Przyczyna:
Dokładna przyczyna SRTH jest niejasna, z czego większość jest spowodowana mutacjami w genie receptora hormonu tarczycy. Najczęstsza mutacja lub delecja nukleotydu genu receptora hormonu tarczycy powoduje zmianę sekwencji aminokwasowej receptora hormonu tarczycy Zmiany w strukturze ciała i funkcji, oporności lub niewrażliwości na hormony tarczycy, a następnie zmniejszenie liczby receptorów hormonów tarczycy, prowadzące do osłabienia hormonów tarczycy i upośledzenia receptorów hormonów tarczycy, mogą również powodować SRTH.
Patogeneza
Najczęstszym jest defekt wiązania ligandu domeny funkcjonalnej receptora hormonu tyrozynowego (c-erbAβ) typu β, gen znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 3; po drugie, powinowactwo do receptora hormonu tarczycy jest zmniejszone, z powodu różnych stopni oporności, objawy kliniczne są różne Który narząd jest wrażliwy na hormon tarczycy, objawy kliniczne tego narządu są wrażliwe, jeśli serce jest mniej odporne na hormon tarczycy, pacjent wykazuje tachykardię.
Odporność na hormony tarczycy jest głównie spowodowana defektami receptora jądrowego T3, a limfoblasty hodowane in vitro wykazują również oporność na hormon tarczycy. Badania wykazały, że powinowactwo receptora jądrowego T3 i T3 do limfocytów krwi obwodowej pacjentów jest tylko 1/10 powinowactwa z prawidłową grupą kontrolną; Autorzy wykazują, że wartość Ka limfocytów w połączeniu z hormonem tarczycy jest normalna, ale połączona pojemność jest zmniejszona; u innych pacjentów receptory jądrowe limfocytów T3 są prawidłowe, ale inne tkanki, takie jak przysadka, wątroba, nerka i serce, mają defekty receptora jądrowego T3.
Receptory hormonów tarczycy TR-α i TR-β znajdują się odpowiednio na chromosomach 17 i 3. Systemowe badania SRTH wykazały, że gen β regionu receptora jądrowego T3 ulega mutacji punktowej, genowi β receptora hormonu tarczycy. Jeden z nukleotydów jest zastąpiony innym nukleotydem, co powoduje, że aminokwas w odpowiedniej pozycji w receptorze hormonu tarczycy zostaje zastąpiony innym aminokwasem, powodując nieprawidłową funkcję receptora; lub usuwając kilka par zasad; lub pojedynczy nukleozyd Usunięcie kwasu lub wstawienie nukleotydu; lub kilka kopii zasad itp., Mutacje punktowe pojawiają się na środkowych i hydroksylowych końcach receptora jądrowego T3 i regionu wiążącego T3, co powoduje zmniejszenie powinowactwa hormonu i receptora, a pacjenci są w większości heterozygotyczni Oznacza to, że dopóki istnieje mutacja punktowa w allelu β receptora jądrowego T3, jest ona autosomalna dominująca i istnieje niewielka liczba pacjentów z ogólnoustrojową opornością na hormony. Gen β receptora jądrowego T3 jest w dużej mierze utracony, to znaczy w genie receptora hormonu tarczycy. Kod, który mutuje kodon aminokwasowy w kodon stop, powodując, że wyrażony receptor hormonu tarczycy przedwcześnie zatrzymuje kodon, powodując utratę części receptora hormonu tarczycy. Podstawowa delecja kwasu może być pojedyncza lub wielokrotna i pojawia się w regionie wiążącym DNA biorcy i regionie wiążącym T3, a pacjent jest homozygotyczny, to znaczy gen musi zostać usunięty jednocześnie z dwoma allelami, a wzór genetyczny jest Dziedziczenie autosomalne recesywne, klinicznie charakteryzujące się różnorodnością, może wynikać ze zmienności mutacji lub delecji genów, a nie z różnorodności liczby receptorów, i rzadko zgłaszano mutacje genu alfa receptora hormonu tarczycy.
Mutacje genu β2 receptora jądrowego T3 stwierdzono również u pacjentów z selektywną opornością przysadki. Gen ten jest dystrybuowany tylko w przysadce i niektórych tkankach nerwowych, więc klinicznie wykazuje tylko oporność przysadki; innym powodem jest deiodinacja T4 w tkance przysadki. Specyficzna diiodinaza R typu II-5 'jest wadliwa i wykazuje oporność tkanki przysadki.
Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości w chromosomach pod mikroskopem, a nieprawidłowości wystąpiły na poziomie molekularnego DNA Ogólnie rzecz biorąc, patogeneza SRTH zachodzi na poziomie molekularnym, który jest typową chorobą receptora.
Istnieje kilka zmian patologicznych u pacjentów z SRTH: z biopsji mięśnia jednego pacjenta zaobserwowano obrzęk mitochondrialny pod mikroskopem elektronowym, podobny do nadczynności tarczycy, fibroblasty skóry zabarwiono błękitem toluidynowym, a mikroskopie barwne umiarkowane do ciężkich plamy stwierdzono pod mikroskopem świetlnym. Jest to również spowodowane odkładaniem się substancji pozakomórkowej w skórze obrzęku niedoczynności tarczycy. W przypadku SRTH działanie to może być spowodowane zmniejszeniem działania hormonów tarczycy w tkance skóry. Terapia hormonem tarczycy nie powoduje zaniku zabarwionych komórek fibroblastów u pacjentów z SRTH. Biopsja lub zabieg chirurgiczny w celu uzyskania tkanki tarczycy pacjenta, zobacz nabłonek pęcherzykowy o różnym stopniu przerostu, różnej wielkości, niektórzy pacjenci z wolem gruczolakowatym lub wolem przypominającym glej lub normalną tkanką tarczycy.
Zapobieganie
Profilaktyka zespołu oporności na hormony tarczycy
Choroba dominuje autosomalnie i powinna być edukowana dla kobiet w wieku rozrodczym, które mają historię rodzinną, najlepiej planowanie rodziny lub kontrolę urodzeń. Diagnostyka wewnątrzmaciczna kobiet w ciąży, które miały dzieci z chorobami chromosomowymi oraz kobiet w ciąży, które spontanicznie samoistnie poroniły i poroniły; zwracaj uwagę na ochronę środowiska, wzmacniaj monitorowanie ochrony pracy (patrz, genetyka radiacyjna); prowadź porady genetyczne i aktywnie promuj eugenikę Wykonać dobrą pracę w zakresie medycznych poradników genetycznych dotyczących małżeństwa i porodu, aby unikać i promować porody odpowiednie do wieku i planowanie rodziny.
Powikłanie
Powikłania zespołu oporności na hormony tarczycy Powikłania, głuchota neurologiczna
Choroba oporna na hormony tarczycy jest dziedziczną chorobą receptora. Nie ma specyficznego leczenia. Ze względu na odmienną klasyfikację kliniczną odpowiedź na leczenie jest niespójna. Większość klinicystów ogólnie uważa, że skuteczność opornej na leczenie przysadki hormonu tarczycy jest lepsza i niektóre cele. Leczenie tkanek choroby opornej na hormony tarczycy jest trudniejsze, a wczesne rozpoznanie zespołu oporności na hormony tarczycy jest trudniejsze, dlatego należy dokładnie zbadać historię rodzinną noworodków, szczególnie u pacjentów z upośledzeniem umysłowym i chrypką oraz nieprawidłowym rozmiarem ciała. Należy zauważyć.
Objaw
Objawy zespołu oporności na hormony tarczycy Częste objawy Zaparcia wzdęć brzucha Drżenie gałki ocznej Tachykardia wola Obrzęk śluzówki Niedoczynność tarczycy Niższe wydzielanie glukokortykoidów
Choroba występuje głównie u młodzieży i dzieci, a częstość występowania u mężczyzn i kobiet wynosi 1,2: 1. Ze względu na jej patogenezę i objawy kliniczne można ją podzielić na trzy typy.
1. Ogólnoustrojowa choroba oporna na hormony tarczycy: dotyczy to przysadki i otaczających tkanek, ten typ można podzielić na typ prawidłowy wyrównawczy funkcji tarczycy i typ niedoczynności tarczycy.
(1) Typ kompensacyjny normalny: przeważnie początek rodzinny, kilka jest sporadycznych, typ tego rodzaju jest łagodniejszy, badania rodzinne w większości nie są prawie małżeństwem, dziedziczenie autosomalne dominujące, przysadka i otaczająca tkanka tego typu pacjenta Odporność lub niewrażliwość na hormony tarczycy jest łagodna, stan funkcji tarczycy jest kompensowany przez wysokie T3, T4, może utrzymywać normalny stan, brak klinicznych objawów nadczynności tarczycy, normalną inteligencję, brak głuchoty, opóźnienie gojenia się ścięgien kości, ale może być inny Stopień wola i ośrodka kostnienia opóźnia się, stężenie hormonu tarczycy we krwi (T3, T4, FT3, FT4) wzrasta, TSH wzrasta lub jest normalne, TSH nie jest hamowany przez wysokie T3 i T4.
(2) Niedoczynność tarczycy: ten typ charakteryzuje się podwyższonym poziomem hormonu tarczycy we krwi i klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy, głównie autosomalnym dziedziczeniem recesywnym. Ten typ może charakteryzować się słabą inteligencją, słabym rozwojem i może mieć dojrzałość kostną Wydajność, trochę kości podobne do koloru, kości są do tyłu i mogą wykazywać nieprawidłowości, takie jak pterygopalatyna, deformacja kręgosłupa, pierś kurczaka, twarz podobna do ptaka, czaszka szkaplerza i czwarta śródręcza. Niektórzy pacjenci mogą nadal mieć wrodzoną chrypkę i mniejszy ruch. Nieprawidłowości, takie jak ogłuszenie i oczopląs, mogą mieć wola, poziomy we krwi T3, T4, FT3 i FT4 są podwyższone, wydzielanie TSH nie jest hamowane przez T3, TSH jest zwiększone przez TRH, a ten typ niedoczynności tarczycy i dysleksji Istnieje różnica w obrzęku śluzowym.
2. Selektywna choroba oporna na hormony tarczycy przysadki mózgowej: Ten typ charakteryzuje się zajęciem przysadki mózgowej, brakiem reakcji na hormon tarczycy, podczas gdy reszta tkanek obwodowych nie jest zmęczona, może reagować na normalne działanie hormonów tarczycy, jej objawami klinicznymi są nadczynność tarczycy, ale TSH Poziom jest również wyższy niż normalny i nie ma wydzielania przysadkowego guza TSH, ten typ można podzielić na następujące 2 typy.
(1) Typ autonomiczny: Zgodnie z reaktywnością TSH na TRH i T3, T4, ten typ TSH jest podwyższony, przysadkowy TSH nie ma oczywistej odpowiedzi na TRH, wysoki poziom T3, T4 tylko nieznacznie hamuje wydzielanie TSH, deksametazon jest tylko łagodny Zmniejsz wydzielanie TSH, tzw. Autonomiczne, ale bez guzów przysadki, pacjenci z objawami wola i nadczynnością tarczycy, ale bez neurologicznej głuchoty, osteofity mogą być opóźnione, mogą być również niskiego wzrostu, słabej inteligencji, złych obliczeń i innych kości Dysplazja.
(2) Typ częściowy: objawy kliniczne mogą być takie same jak typ autonomiczny, ale nie tak oczywisty jak typ autonomiczny. Objawami klinicznymi może być nadczynność tarczycy, a TSH jest podwyższony. TSH przysadki jest reaktywny na TRH i T3, ale jego reaktywność może być częściowo T3. I hamowanie T4, ten typ może również mieć cystynurię.
3. Selektywna tkanka obwodowa na chorobę oporną na hormony tarczycy: Ten typ charakteryzuje się tym, że otaczająca tkanka nie reaguje ani nie jest wrażliwa na hormon tarczycy, ale przysadka nie jest zaangażowana, normalna reakcja na hormon tarczycy, objawy kliniczne wole, brak chrypki i Zmiany osteofitów, chociaż prawidłowy hormon tarczycy i prawidłowy TSH, ale objawy kliniczne niedoczynności tarczycy, bradykardii, obrzęku, zmęczenia, wzdęć i zaparć itp., Pacjenci z tego rodzaju preparatami tarczycy mogą być zwolnieni po większej dawce, ponieważ Jego funkcja tarczycy i normalny poziom TSH, więc klinicznie, tego typu pacjentów często pomijano lub błędnie diagnozowano.
Objawy kliniczne choroby są złożone, a ogólne warunki badania szpitalnego są ograniczone lub źle rozpoznane. W związku z tym diagnoza często ma opóźnienie lub brak rozpoznania. W przypadku zdiagnozowania choroby wola pacjenta to głównie Io lub IIo, poziom T3 w surowicy jest podwyższony, a objawy kliniczne Gdy czynność tarczycy jest normalna lub występuje niedoczynność tarczycy, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby, na przykład w towarzystwie choroby rodzinnej, podwyższonego lub normalnego poziomu TSH, upośledzenia umysłowego, opóźnionego wzrostu kalusa, kolorowych kości, wrodzonej chrypki, Negatywny test nadchloranów oraz TGA i TMA ujemne są bardziej typowymi chorobami opornymi na hormony tarczycy.
Zbadać
Badanie zespołu oporności na hormony tarczycy
W 1986 r. Jądrowe receptory T3 (TR) sklonowano metodami biologii molekularnej. Od tego czasu badania nad TR postępują szybko, a patogeneza jest dalej wyjaśniana. Choroba ta jest związana z wadami TR, a jej objawy defektu są różnorodne. W chorobie mogą występować dwa rodzaje TR. Nieprawidłowy receptor może hamować syntezę jądrowego kompleksu receptora T3 i DNA chromatyny. Wartość Ta limfocytów w połączeniu z hormonem tarczycy jest normalna, ale zdolność wiązania spada, co sugeruje, że rodzinne defekty biochemiczne mogą być Jest to niedobór białka TRs. Niektórzy pacjenci nie mają limfocytów ani fibroblastów, nieprawidłowych TR, ale nie wykluczają innych docelowych tkanek gruczołu u pacjentów z tą chorobą, takich jak przysadka, wątroba, nerka, serce, skóra i inne wady TR. Możliwe, że defekt nie jest na poziomie receptora, ale na poziomie post-receptora. Obecne badania weszły na poziom genetyczny, a jego patogeneza jest związana z defektami molekularnymi i charakterem mutacji, takiej jak układowa choroba oporna na hormony tarczycy, tego typu Zmiana genu receptora u pacjenta pojawia się na TRβ i nie stwierdzono nieprawidłowości genu TRα, co wskazuje, że mutacja pojedynczego punktu allelu może powodować chorobę. Ze względu na wieloaspektową dysregulację ekspresji genu TRs, występuje on na poziomie cząsteczki receptora i jest typową chorobą receptora, dlatego testy laboratoryjne są bardzo ważne dla diagnozy tej choroby i wymagają biologii molekularnej. Naucz się warunków laboratoryjnych.
1. Test radioimmunologiczny do wykrywania czynności tarczycy: test stymulacji T3, T4, FT3, FT4, TSH, TBG, TRH itp. T3, T4 może być strukturalnie normalny i immunologicznie aktywny, a jego wartość jest często ponad trzykrotnie normalna.
2. Wartość PBI wzrosła, BMR było prawidłowe, test na nadchlorany był ujemny, a wskaźnik wychwytu jodu 131I był normalny lub podwyższony.
3. LATS ujemny we krwi, TGA (-), TMA (-).
4. Nieprawidłowości można znaleźć w testach chromosomowych.
5. DNA, jądrowy receptor T3 (TRs), wykrywanie genu TRβ, TRα, mutacja punktowa genu TRβ, podstawienie zasady występuje w środkowej i hydroksylowej części regionu wiążącego Tβ TRβ, tj. Ekson 6,7,8 Z drugiej strony, receptor ma zmniejszone powinowactwo do T3. Kilku pacjentów jest autosomalnymi recesywnymi dziedzicznikami. Analiza genów wykazała, że gen TRβ został usunięty w dużych kawałkach i pojawił się region wiążący DNA biorcy i region wiążący T3. Wszyscy pacjenci byli homozygotyczni i tylko jeden Członkowie heterozygotycznej rodziny delecji alleli TRβ nie rozwijają choroby.
6. Rentgenowskie badanie osteofitów: istnieje wiele opóźnionego rozwoju nasady, kostki punktowej i innych osteofitów.
7. USG tarczycy B: aby zrozumieć stopień powiększenia tarczycy, z guzkami lub bez.
8. Inne pomiary: takie jak oznaczanie cystyny w moczu, wykrywanie biochemiczne, takie jak 5'-deiodinaza.
Diagnoza
Diagnoza i różnicowanie zespołu oporności na hormony tarczycy
Diagnostyka różnicowa
Diagnoza różnicowa powinna wykluczyć chorobę Gravesa, guzkowatą nadczynność tarczycy z nadczynnością tarczycy, dziedziczną i nabytą globulinemią tarczycy, zespół wydzielania TSH guza przysadki, kretynizm lub zespół Pendreda itp., Inni muszą również udowodnić Nie ma zaburzenia transformacji T4 do T3, ponieważ niektórzy pacjenci z zespołem choroby innej niż tarczyca mają obniżoną konwersję T4 do T3, co zwiększa TT4 lub FT4 w surowicy, ale T3 jest niski. Niektóre leki wywołują ten stan, a także istnieją doniesienia o rodzinności. Zwiększone wiązanie dziedzicznej albuminy surowicy z T4 prowadzi do wzrostu T4, ale prawidłowego T3. Rzadko endogenna produkcja przeciwciał T4 lub T3 w surowicy zakłóca oznaczanie T4 lub T3, powodując fałszywy wzrost T4 lub T3.
1. Nadczynność tarczycy: T3, T4, FT3, FT4, rT3 są podwyższone w ogólnej nadczynności tarczycy, a TSH jest często obniżany, podczas gdy wartości TSH u pacjentów z chorobą oporną na hormony tarczycy są znacznie podwyższone.
2. Nadczynność tarczycy przysadki: Nadczynność przysadki jest nadczynnością przysadki, w której TSH jest wydzielany przez guzy przysadki i towarzyszy mu kliniczna nadczynność tarczycy TSH może być hamowany przez T3 i T4 i nie ma na niego wpływu pobudzanie TRH. Regulacja, głównie w zakresie autoregulacji i wydzielania, tomografii komputerowej mózgu i badania MRI sferoidy, może wykryć guzy przysadki lub mikrogruczolaki, a ogólna nadczynność tarczycy jest chorobą autoimmunologiczną, którą można różnie diagnozować.
3. Dziedziczna lub nabyta proteinoza wiążąca tarczycę: białko wiążące tarczycę ma globulinę wiążącą tarczycę (TBG), pre-albuminę wiążącą tarczycę (TBPA) i albuminę, z których TBC jest najczęściej łączony, poziom TBG jest zwiększony i więcej T3, T4 wzrosły, podczas gdy wartości FT3, FT4 były prawidłowe.
4. Wole - zespół zatrzymany (zespół zawisły): Ta choroba ma trzy główne cechy: wole rodzinne, wrodzoną głuchotę neurologiczną i pozytywny wynik testu uwalniania nadchloranów, jest autosomalną recesywną chorobą dziedziczną, główne wady Jest to niedobór i redukcja peroksydazy w tarczycy, co powoduje niewystarczającą syntezę hormonu tarczycy, wola kompensacyjna, funkcja tarczycy może być normalna, a jej test 131I może mieć umiarkowaną nadczynność tarczycy, która różni się od opornej na hormony tarczycy. Diagnostyka różnicowa.
5. kretynizm (małe dolegliwości): związany z wolem endemicznym i niedoborem jodu, im bardziej częstość występowania wola endemicznego, tym poważniejsza choroba, tym większa częstość umierających dolegliwości, jest powszechną chorobą, ze względu na skuteczne środki zapobiegania i kontroli, Obecnie częstość występowania jest znacznie zmniejszona, a dysplazja jest spowodowana zaburzeniem różnicowania ośrodkowego układu nerwowego mózgu płodu i niemowlęcia, spowodowanym embrionalnym okresem płodowym oraz niedoborem jodu po urodzeniu i niedoczynnością tarczycy w czasie ciąży. Objawy są rzadkie, bez epidemii itp. Można zastosować do diagnostyki różnicowej.
Diagnostyka różnicowa choroby opornej na hormony tarczycy i innych chorób opiera się głównie na technikach biologii molekularnej. Receptor hormonu tarczycy, receptor oraz jego nieprawidłowości i wady struktury genetycznej potwierdzono na poziomie biologii molekularnej, co dowodzi, że jest to typowy receptor. Najważniejsza jest choroba.
Jeśli zastosuje się metody biologii molekularnej, aby udowodnić, że gen receptora hormonu tarczycy ma mutację lub powinowactwo receptora hormonu tarczycy jest zmniejszone, bardziej sprzyja to diagnozowaniu tej choroby. Molekularne metody biologiczne wykazały, że mutacja receptora hormonu tarczycy jest korzystna w diagnostyce prenatalnej i poradnictwie rodzinnym, szczególnie Jest to konsultacja z członkami rodziny, którzy mają wzrost i / lub upośledzenie umysłowe.
