przewlekła białaczka szpikowa
Wprowadzenie
Wprowadzenie do przewlekłej białaczki szpikowej Przewlekła białaczka szpikowa (CML) to nowotwór złośliwy powstały w wyniku klonalnej proliferacji hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego Większość pacjentów ma powolny początek, często bezobjawowy we wczesnym stadium, i stopniowo rozwija zmęczenie, utratę apetytu, pełnię brzucha, nocne poty i utratę masy ciała. Dalsze badanie przeprowadzono z powodu wzrostu liczby białych krwinek lub masy lewej górnej części brzucha w wyniku badania fizykalnego. Zwykle większość pacjentów z CML jest klinicznie w fazie „przewlekłej” lub „stabilnej”, która może trwać 3-4 lata. Typowe objawy to: niedokrwistość, dyskomfort śledziony, krwawienie i zmęczenie, utrata masy ciała i niska gorączka. Niektórzy pacjenci byli bezobjawowi i zostali zdiagnozowani poprzez rutynowe badanie fizykalne liczby białych krwinek, zwiększonej liczby płytek krwi lub powiększonej śledziony. Niewielka liczba pacjentów cierpi na bóle stawów. Ponadto występują zaburzenia widzenia, choroby neurologiczne i nieprawidłowe erekcje prącia. Pacjenci w fazie przewlekłej są mniej podatni na infekcje, a gorączka występuje rzadko. Wraz z postępem choroby pacjent zaczyna odczuwać gorączkę, ból kości, powiększenie śledziony, liczbę białych krwinek i wzrost pierwotnych komórek w szpiku kostnym lub krwi obwodowej. Klinicznie można go podzielić na fazę przewlekłą, fazę przyspieszoną i fazę podmuchu. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,0005% - 0,0008% Osoby podatne: brak określonej populacji Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: niedokrwistość
Patogen
Przyczyny przewlekłej białaczki szpikowej
Po pierwsze, przyczyna choroby
1. Promieniowanie jonizujące może zwiększyć częstość występowania CML Częstość występowania CML u osób, które przeżyły po bombardowaniu atomowym w Hiroszimie i Nagasaki, u pacjentów ze zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa otrzymujących radioterapię kręgosłupa, a rak szyjki macicy otrzymujący radioterapię jest znacznie wyższy niż w innych populacjach.
2, długotrwałe narażenie na benzen i różnych pacjentów z rakiem otrzymujących chemioterapię może prowadzić do CML, co sugeruje, że niektóre chemikalia są również związane z CML.
3. Częstość występowania antygenów HLA CW3 i CW4 u pacjentów z CML wzrosła, co wskazuje, że może to być gen podatności na CML.
4. Pomimo doniesień o rodzinnym CML, agregacja rodzinna CML jest bardzo rzadka, a ponadto nie występuje wzrost częstości występowania CML u innych członków bliźniąt jednogatunkowych. Rodzice i dzieci pacjentów z CML nie mają charakterystycznych dla CML chromosomów Ph, co wskazuje, że CML jest rodzajem Nabyta białaczka.
Po drugie, patogeneza
1. Pochodzące z krwiotwórczych komórek macierzystych CML jest nabytą chorobą klonalną pochodzącą z krwiotwórczych komórek macierzystych. Główne dowody to:
Faza przewlekła 1CML może mieć czerwone krwinki, neutrofile, kwasofilowe / bazofile, monocyty i trombocytozę;
Komórki erytroidalne, neutrofile, acidofilne / bazofile, makrofagi i megakariocyty pacjentów z 2CML mają chromosomy Ph;
3 U heterozygotycznych kobiet z CML G-6-PD czerwone krwinki, neutrofile, kwasofilne / bazofile, monocyty i płytki krwi wyrażają ten sam izoenzym G-6-PD, fibroblasty Lub inne komórki somatyczne mogą wykryć dwa izoenzymy G-6-PD;
4 Każda z analizowanych komórek ma tę samą anomalię strukturalną chromosomu 9 lub 22;
5 Badania biologii molekularnej Wariacja punktu przerwania chromosomu 22 występuje tylko u różnych pacjentów z CML, a punkty przerwania są spójne w różnych komórkach tego samego pacjenta;
6 polimorfizm locus genów i analiza wzoru inaktywacji potwierdziły również, że CML jest monoklonalną hematopoezą.
2. Nieprawidłowa funkcja komórek progenitorowych Względnie dojrzałe szpikowe komórki progenitorowe mają oczywiste nieprawidłowości dynamiczne, niski wskaźnik rozszczepienia, kilka komórek w fazie syntezy DNA, przedłużony cykl komórkowy, niezrównoważony rozwój nukleoplazmy, okres półtrwania dojrzałych granulocytów jest normalny Wydłużenie granulocytów za pomocą testu samobójczego 3H potwierdziło, że tylko 20% kolonii CML znajdowało się na etapie syntezy DNA, podczas gdy normalni ludzie byli 40%, oryginalne cząstki CML, wskaźnik znakowania promielocytowego był niższy niż normalny, a średnie i późne markery granulocytów Nie było znaczącej różnicy między wskaźnikiem a normalną kontrolą. Proliferacja szpikowych komórek progenitorowych CML i komórek progenitorowych krwi obwodowej była różna w hematopoetycznej hodowli kolonii progenitorowych. Liczba CFU-GM i BFU-E w szpiku kostnym była zwykle wyższa niż normalnych kontroli, ale można ją również zwiększyć. Normalna lub zmniejszona, a krew obwodowa może zostać zwiększona do 100-krotności normalnej kontroli Długoterminowa hodowla komórek szpiku kostnego u pacjentów z CML z dodatnim Ph wykazała, że komórki progenitorowe z ujemnym Ph można wykryć w pożywce hodowlanej po kilku tygodniach hodowli. Głównie z powodu nieprawidłowej funkcji adhezji hematopoetycznych komórek progenitorowych CML.
3. Patologia molekularna W 1960 r. Nowell i Hunger opisali związany z CML chromosom Ph, który był pierwszą nieprzypadkową nieprawidłowością chromosomową związaną ze specyficznym nowotworem ludzkim, a Rowley został po raz pierwszy potwierdzony technikami barwienia chininy i Giemsy w 1973 r. Chromosom Ph (nieprawidłowy 22q) znaleziony w CML jest spowodowany translokacją chromosomu t (9; 22) (q34; q11) W 1982 r. Gen ABL sklonowano w regionie rozłamu 9q34. W 1983 r. Potwierdzono fragment genu zlokalizowany w q34. Gen zwany BCR, który znajduje się na chromosomie 22 i regionie cięcia 22q11, tworzy gen fuzyjny BCR-ABL.
(1) Gen ABL: Protoonkogen c-abl znajduje się przy q34 i jest wysoce konserwowany podczas rozwoju gatunku. Koduje białko, które jest wszechobecnie wyrażane we wszystkich tkankach ssaków i różnych typach komórek. Długość c-abl wynosi około 230 kb. Zawierający 11 eksonów, koniec 5 'do centromeru, pierwszy ekson tego genu ma dwie formy, eksony 1a i 1b, a zatem są dwa różne mRNA c-abl, pierwsze Gatunek nazywa się 1a-11, 6kb długości, w tym ekson 1a-11; drugi nazywa się 1b, zaczynając od eksonu 1b, obejmując ekson 1a i pierwszy intron, ten sam ekson 2 -11 jest połączony z długością 6 kb. Transkrypcja RNA tych dwóch ABL koduje dwa różne białka ABL o masie cząsteczkowej 145 000. Analiza sekwencji DNA wykazała, że c-abl należy do niereceptorowej rodziny białkowo-kinaz tyrozynowych. Oprócz fragmentu kinazy gen ma również fragmenty SH2 i SH3, które są ważne w interakcji i regulacji białek sygnałowych.C-abl charakteryzuje się dużym niekatalitycznym fragmentem C-końca, który zawiera wiązanie DNA i cytoszkieletu. Ważna sekwencja i region zaangażowany w sygnał, normalny p145ABL przemieszcza się między jądrem a cytosolem Znajduje się głównie w jądrze i ma niską aktywność kinazy tyrozynowej. Aktywność i wewnątrzkomórkowa lokalizacja p145ABL są regulowane przez integryny cytoszkieletu i macierzy zewnątrzkomórkowej. Istniejące badania wykazały, że przynajmniej w fibroblastach aktywowana jest ABL. Konieczna jest adhezja komórek, więc ABL może być zaangażowana w kontrolę wzrostu i różnicowania komórek poprzez przekazanie sygnalizacji integryny do jądra, aby działała jako pomost między adhezją a sygnałami cyklu komórkowego.
(2) Gen BCR: gen BCR znajduje się przy 22q11, długości 130 kb, z 21 eksonami, zaczynając od końca 5 'do centralnej granulki, z 4,5 kb i 6,7 kb różnych wzorów transkrypcji mRNA BCR, kodujących masę cząsteczkową Dla 160 000 białka p160 BCR białko ma aktywność kinazy, a C-koniec p160 BCR jest związany z aktywnością GTP związanego z ras białka p21 wiążącego GTP.
(3) Gen BCR-ABL: Gen c-abl zlokalizowany w 9q34 znajduje się na chromosomie 22, a gen bcr znajdujący się w 22q11 tworzy gen fuzyjny BCR-ABL. Dotychczas u pacjentów z CML znaleziono trzy skupienia punktu przerwania bcr. Tryby transkrypcji fuzji M-bcr, m-bcr, u-bcl i 6 BCR-ABL, odpowiadające M-bcr, b2a2, b3a2, b2a3, kodowane białko to p210 i odpowiadające m-bcr, istnieje ela2, Kodowanym białkiem jest p190, i odpowiada u-bcr, jest e19a2, a kodowanym białkiem jest p230.
Wykazano, że BCR-ABL powoduje CML w modelach mysich Białko fuzyjne BCR-ABL jest zlokalizowane w cytoplazmie i ma bardzo wysoką aktywność kinazy tyrozynowej poprzez zmianę niektórych kluczowych białek regulatorowych substratu katalitycznego BCR-ABL. Status aktywacji aktywuje różne szlaki sygnałowe, takie jak aktywacja szlaku sygnałowego Ras zaangażowanego w proliferację i różnicowanie komórek, zwiększenie liczby komórek progenitorowych, zmniejszenie liczby komórek macierzystych i włączenie komórek macierzystych do puli proliferacji, umożliwiając w ten sposób rozwój niedojrzałych granulocytów, Innym mechanizmem działania BCR-ABL jest zmiana normalnej funkcji integryny. Normalne hematopoetyczne komórki progenitorowe przylegają do macierzy zewnątrzkomórkowej, a w adhezji pośredniczą receptory powierzchniowe komórek progenitorowych, zwłaszcza integryny. BCR-ABL zakłóca β1. Funkcja integryn prowadzi do defektów funkcji adhezji komórkowej komórek CML, uwalniając w ten sposób niedojrzałe komórki do krwi obwodowej i migrując do przestrzeni zewnątrzszpikowej.
Niedawno poczyniono badania nad patogenezą CML:
1 Hodowla in vitro wykazała, że BCR-ABL wydłuża niezależny od czynnika czas wzrostu komórek progenitorowych CML poprzez hamowanie apoptozy;
2 Zmniejszenie ekspresji BCR-ABL przez antysensowny oligonukleotyd może hamować wzrost komórek białaczkowych u myszy poprzez zwiększenie wrażliwości komórek na apoptozę, szczególnie zmniejszając tworzenie wczesnych kolonii progenitorowych u pacjentów z CML i redukując linie komórkowe podobne do CML. Proliferacja komórek;
3 ekspresja BCR-ABL, transformowane, niezależne od czynnika, nowotworowe mysie komórki krwiotwórcze zwiększały wrażliwość na apoptozę poprzez regulację w górę bcl-2, BCR-ABL, gdy ekspresja bcl-2 jest tłumiona Komórki dodatnie stały się zależne od czynników i nienowotworowe. Powyższe wyniki eksperymentalne wskazują, że BCR-ABL hamuje apoptozę i prowadzi do ciągłej ekspansji komórek szpikowych, co jest kolejną patogenezą CML.
(4) Mechanizm katastroficznych zmian: badania cytogenetyczne wykazały, że 80% pacjentów z AP lub BP CML ma wtórne nieprawidłowości chromosomalne. Najczęstszymi nieprawidłowościami są +8, + Ph, i (17), +19, +21 i -Y, około 80% pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ostra ziarniniak) ma nieprzypadkowe nieprawidłowości chromosomalne płciowe, a ich kariotyp często pojawia się jako hiperdiploidalny, najczęstszą nieprawidłowością jest +8, a często +8 Podobnie jak w przypadku innych nieprawidłowości chromosomalnych, takich jak i (17), + Ph, +19, a następnie + Ph, i (17) i -Y, około 30% pacjentów z ostrą białaczką limfocytową (pilne wymywanie) Kloniczne nieprawidłowości chromosomalne płciowe, często utrata chromosomów, które objawiają się jako zaburzenia subdiploidalne lub strukturalne, powszechne nieprawidłowości to + Ph i -Y, +8 rzadko, i (17) nie zgłoszono, -7,14q + i ostry prysznic Zmienna swoistość, chociaż badania wykazały, że CML ma mutację N-Ras i ekspresję genu c-Myc w fazie blastycznej, ale jego częstość występowania jest bardzo niska, gen Rb u pacjentów z CML w fazie blastycznej rzadko się zmienia, Sill i wsp. Stwierdzili, że gen p161NK4A Homozygotyczna delecja jest związana z ostrym wymywaniem CML, a mechanizmem ostrego molekularnego CML jest nadal więcej genów p53, od 20% do 30% pacjentów z ostrymi ziarnami Występują nieprawidłowości w strukturze i ekspresji genu p53. Charakterystyka zmiany genu CMLp53 to: 1 główne zmiany to przegrupowania i mutacje genów; 2 widoczne głównie w ostrej granulacji, ostre wymywanie jest rzadkie; mutacja 3p53 jest powszechna u pacjentów z nieprawidłowym 17P; 4p53 Mutacja może prowadzić do ostrej zmiany CML granulocytów. Ostatnio pojawiły się doniesienia o stopniu metylacji genu kalmoduliny, związku między długością telomeru a aktywnością telomerazy i podmuchem CML, ale jego znaczenie wymaga dalszego wyjaśnienia.
Zapobieganie
Przewlekłe zapobieganie białaczce szpikowej
Unikaj lub zmniejszaj narażenie na szkodliwe substancje, takie jak substancje radioaktywne, chemikalia i chemikalia.
Powikłanie
Przewlekłe powikłania białaczki szpikowej Niedokrwistość powikłań
1. Niektórzy pacjenci w fazie przewlekłej mogą mieć zatorowość śledziony, pęknięcie śledziony i krwotok ze śledziony.
2, okres przyspieszenia, okres wybuchu można łączyć z infekcją, gorączką, niedokrwistością, niewydolnością serca i innymi powikłaniami, ostre dnawe zapalenie stawów może być powikłane przez płuca, centralny układ nerwowy, niektóre specjalne narządy zmysłów i penisa oraz inny krążący przepływ krwi Zablokowane, odpowiednie objawy i oznaki, takie jak duszność, trudności w oddychaniu, sinica, zawroty głowy, niejasny język, drgawki, śpiączka, niewyraźne widzenie, szum w uszach, utrata słuchu i nieprawidłowy wzwód prącia.
Objaw
Objawy przewlekłej białaczki szpikowej Częste objawy Leukocytoza Ból kości Śledziona powiększenia węzłów chłonnych Powiększenie wątroby Powiększenie wątroby Niskie ciepło Utrata masy ciała Bolesność klatki piersiowej
Faza przewlekła
(1) Objawy: Większość pacjentów z CML jest zwykle w fazie „przewlekłej” lub „stabilnej”. Okres ten trwa od 3 do 4 lat. Typowe objawy to: niedokrwistość, dyskomfort śledziony, krwawienie i zmęczenie, utrata masy ciała i niska gorączka. Takich jak wzrost metabolizmu, od 20% do 40% pacjentów z bezobjawowymi, w wyniku rutynowego badania fizykalnego, stwierdzono, że liczba białych krwinek, zwiększona liczba płytek krwi lub diagnoza powiększenia śledziony, niewielka liczba pacjentów z dnawym bólem stawów, dodatkowo upośledzeniem wzroku, nerwem Zmiany ogólnoustrojowe i nieprawidłowe erekcje prącia itp., Pacjenci w fazie przewlekłej są mniej podatni na infekcje, gorączka występuje rzadko.
(2) Objawy: głównie objawiające się naciekaniem narządów, 90% pacjentów z powiększeniem śledziony, w różnym stopniu, żebra mogą dotrzeć do śledziony rozciągniętej do jamy miednicy, twarde i często mają wyraźne nacięcie, obszar śledziony może dotknąć tarcia, gdy zator śledziony Lub zapach tarcia, może wystąpić łagodne lub umiarkowane powiększenie wątroby, limfadenopatia jest rzadka, mostek często tkliwość, z dolnym końcem mostka mostka, naciek siatkówki dna oka, widoczne rozszerzenie skurczu naczyń siatkówki i może być widoczne w postaci łuszczącej się Plamy krwawienia i białe centra infiltracyjne.
2. Okres katastroficzny
Po kilku miesiącach lub latach w fazie przewlekłej złośliwe hematopoetyczne komórki macierzyste są wyjątkowo namnażane, granulki szpiku kostnego + komórki promielocytowe ≥20% mogą być związane ze zmianami zwłóknienia szpiku spowodowanymi nadmiernym czynnikiem wzrostu pochodzącym z płytek krwi, a gdy każdy pacjent szybko się zmienia Nie można jeszcze przewidzieć, że w przypadku szybkiej zmiany stan pogarsza się szybko, a leczenie jest bardzo trudne, a okres przeżycia rzadko przekracza 6 do 12 miesięcy.
(1) Objawy: Występuje gorączka o nieznanej przyczynie, śledziona jest dalej powiększana; naciek kości, krwawienie i masa pozaszpikowa, taka jak naciek, taki jak limfadenopatia, masa tkanki miękkiej lub zmiany osteolityczne.
(2) Rodzaj szybkiej zmiany:
1 około 65% na ostrą granulację: w tym: A. pierwotny kryzys granulocytów, nagłe nagłe zmiany choroby, duża liczba granulocytów w szpiku kostnym lub krwi, pierwotna granulka + wczesne granulki> 90%, choroba rozwija się szybko, przebieg choroby Krótki, zwykle w ciągu 1 do 2 miesięcy od śmierci; B. Powolny podmuch granulki odnosi się do procesu konwersji CML w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy, wszystkie oznaki ostrej białaczki, oryginalne + wczesne granulki w szpiku kostnym> 20%, odporne na leczenie Lek ma okres przeżycia nie dłuższy niż 6 miesięcy.
2 około 30% na ostre ługowanie: w tym ostra białaczka limfoblastyczna (C-ALL), białaczka limfocytowa inna niż T, B, białaczka pre-B i B, białaczka limfocytowa T, ostre ługowanie po winkrystynie i chlapanie Nisson został tymczasowo odciążony, ale ostatecznie zmarł w ciągu 0,5 do 1 roku.
35% to inne rzadkie rodzaje ostrych zmian szpiku: w tym zmiany komórek tkanek, erytroleukemia, zmiany megakariocytów i ostre zmiany komórek jednojądrzastych, krew, szpik kostny, morfologia komórek i inne zmiany mają odpowiadające im cechy i złe rokowanie, Większość pacjentów umiera w ciągu 6 miesięcy po nagłej zmianie.
3. Okres przyspieszenia
Pomiędzy fazą przewlekłą a fazą ostrą okres ten rozpoczyna się od niskiej gorączki, powiększenia śledziony, niedokrwistości, stopniowego wzrostu niedokrwistości, białych krwinek nadal rośnie, niedojrzałych komórek zaczynają rosnąć, granulki + wczesne granulki ≥10%, skuteczne leki Oporność na leki może przekształcić się w typową ostrą fazę w ciągu tygodni lub miesięcy. Chromosom zmienił się w tej fazie, takiej jak faza ostra, więc zmiana chromosomu jest wcześniejsza niż zmiany hematologiczne i kliniczne i może być stosowana jako postęp choroby i rokowanie. Wskaźnik oceny.
Typowemu CML towarzyszy powiększenie śledziony, a liczba białych krwinek we krwi obwodowej wzrasta. Można zauważyć, że niedojrzałe granulocyty, eozynofile i bazofile na wszystkich etapach oraz znaczna lub bardzo aktywna proliferacja szpiku, głównie proliferacja komórek granulocytów, obojętna i młoda. Granulocyty w kształcie pręta są namnażane, eozynofile i / lub bazofile są również zwiększone, linie komórek megakariocytów często się namnażają, ocena neutrofilowej fosfatazy alkalicznej (ALP) jest zmniejszona, a badanie cytogenetyczne ma chromosom Ph lub zastosowanie. Molekularne biologiczne metody wykrywania rearanżacji lub fuzji genów BCR-ABL, diagnoza nie jest trudna.
Zbadać
Badanie przewlekłej białaczki szpikowej
Faza przewlekła
(1) Krew: liczba białych krwinek wynosi często> 50 × 109 / L, czasami nawet do 500 × 109 / L, a około 1/3 pacjentów ma hemoglobinę <110 g / L. Większość anemii to dodatnia pigmentacja normalnych komórek, a płytki krwi mają tendencję do wzrostu, czasem nawet do 1000 × 109 / L, niewielką liczbę pacjentów można normalnie zmniejszyć, badanie rozmazu krwi można zaobserwować na różnych etapach granulocytów, w środkowym, późnym stadium granulocytów, komórki surowca <5%, cząstki pierwotne + promielocyty ≤ 10 %, eozynofilowe i bazofilowe granulocyty, niewielka liczba jądrzastych czerwonych krwinek.
(2) Szpik kostny: przerost jest wyjątkowo aktywny lub znacząco aktywny, z granulkami jako stosunkiem, stosunek granulek do czerwieni można zwiększyć do 10: 1 do 20: 1, a granulki zwiększają się na każdym etapie. Głównie stosunek eozynofili do bazofili był znacznie wyższy niż normalnie, a megakariocyty i płytki krwi również wzrosły.
(3) Neutrofilowa fosfataza alkaliczna (ALP): Wynik barwienia jest zmniejszony lub bliski zeru.
(4) Cytogenetyczne i molekularne badanie biologiczne: ponad 90% pacjentów z przewlekłą fazą szpiku kostnego często ma dodatni wynik na chromosom Ph, a technika podziału na strefy dowodzi, że pasmo 4 regionu 4 długiego ramienia chromosomu 3 i pasmo 22 regionu 1 chromosomu segmentu 1 Wzajemna translokacja, tj. T (9; 22) (q34; 11), hybrydyzacja chromosomu fluoresceiny in situ (FISH) jest bardziej wrażliwa, ekstrakcja DNA ze szpiku kostnego lub jednojądrzastych komórek krwi obwodowej, co można wykryć metodą Southern blotting Przegrupowanie genu Bcr zachodzi na 5. końcu (b3a2) Jeżeli ekstrahuje się RNA szpiku kostnego lub jednojądrzastych komórek krwi, mRNA transkryptu bcr / abl można wykryć poprzez reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR). Najbardziej wrażliwa i specyficzna metoda.
(5) Test biochemiczny w surowicy: stężenie kwasu moczowego w surowicy, dehydrogenazy mleczanowej i lizozymu jest często podwyższone.
2. Okres katastroficzny
Niedokrwistość jest szybko pogarszana, a liczba granulocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej jest znacznie zwiększona. Granulocyty szpiku kostnego są ≥20%. Jeśli jest to ostry kryzys, może osiągnąć więcej niż 90% karty. Trombocytopenia. Neutroficzne komórki jądra mogą być fosfatazą alkaliczną. Podwyższony lub normalny, przebadany genetycznie, często aneuploidalny, oprócz chromosomu Ph t (9; 22) (q341; q11), również związany z innymi nieprawidłowościami chromosomowymi, takimi jak pojawienie się drugiego chromosomu Ph lub więcej Chromosom 8 (+8) lub ramię długiego ramienia chromosomu 17 (ISO17q-).
3. Okres przyspieszenia
Białe krwinki nadal rosną, niedojrzałe komórki zaczynają rosnąć, a pierwotne cząsteczki + wczesne młode granulki ≥10%.
1. Część patologiczna biopsji szpiku kostnego barwienie srebrem często wykazuje rozrost włókien siatkowych, około połowy pacjentów ze znaczną proliferacją.
2. W zależności od stanu, objawów i objawów wybierz rentgen, CT, MRI, B-ultradźwięki, elektrokardiogram i inne testy.
Diagnoza
Diagnoza i diagnoza przewlekłej białaczki szpikowej
Po pierwsze, kryteria diagnostyczne
Typowy CML, znany również jako przewlekła białaczka szpikowa (CGL), musi być dodatni dla genu fuzyjnego BCR-ABL z dodatnim chromosomem Ph lub ujemny dla chromosomu Ph, ale dodatni dla genu fuzyjnego BCR-ABL i musi być jednym z następujących: 1 Zwiększone leukocyty krwi obwodowej, głównie neutrofile, niedojrzałe granulocyty> 10%, pierwotne komórki (typ I + II) <10%, 2 przerost szpiku był niezwykle aktywny, z neutralnymi komórkami mezenchymalnymi i Kolejne etapy to głównie neutrofile, a pierwotne komórki (typ I + II) wynoszą <10%.
1. Kryteria oceny stopnia zaawansowania Ponieważ 90% CML ma fazę przewlekłą około 3 lat po okresie mediany, nieuchronnie wejdzie w fazę przyspieszoną i ostatecznie przejdzie w fazę wybuchu, kończącą się ostrą chorobą leukocytową, dlatego konieczne jest zrozumienie cech każdego okresu poniżej Wprowadź standardy inscenizacji stosowane obecnie w Chinach.
(1) Okres przewlekły:
1 objawy kliniczne: bezobjawowe lub tylko niska gorączka, zmęczenie, pocenie się, utrata masy ciała i inne objawy.
2 krew: liczba białych krwinek jest zwiększona, głównie obojętne, młode, młode, pręcik i granulocyt, komórki pierwotne (typu I + II) <10%, alkalofilowe i eozynofilia, mogą mieć niewielką ilość dziecięcych Czerwone krwinki
3 szpik kostny: przerost jest niezwykle aktywny, głównie przerost granulocytów, granulocyty środkowe, młode i pręcikowe, komórki pierwotne (typ I + II) <10%.
Gen fuzyjny chromosomu 4Ph i / lub gen BCR-ABL jest dodatni.
5 Kultura CFU-GM we krwi obwodowej: liczba kolonii i skupisk była znacznie wyższa niż normalnie.
(2) Jeśli okres przyspieszania obejmuje jeden z następujących 2 elementów, można go zdiagnozować.
1 Niewyjaśniona gorączka, niedokrwistość, zwiększone krwawienie i / lub ból kości.
2 śledziona stopniowe powiększanie.
3 nie-indukowane lekami postępujące zmniejszenie lub zwiększenie liczby płytek krwi.
4 bazofile krwi obwodowej> 20%.
5 pierwotnych komórek (typu I + II) we krwi obwodowej i / lub szpiku kostnym ≥10%, ale <20%.
6 Patologia szpiku kostnego wykazuje znaczną proliferację włókien kolagenowych.
7 nieprawidłowości chromosomowych innych niż chromosom Ph (8, 17, 19 i 22 są najczęstsze).
8 nieudane leczenie tradycyjnymi lekami przeciw CGL.
Wady proliferacji i różnicowania 9CFU-GM, zwiększenie skupień, zwiększenie stosunku skupień do kolumn.
(3) Każdego z poniższych można zdiagnozować w okresie katastrofy.
1 Krew obwodowa lub szpik kostny, pierwotne komórki (typ I + II) lub pierwotne + naiwne limfocyty lub pierwotne + naiwne monocyty ≥20%.
2 wybuchy krwi obwodowej (typ I + II) + promielocyty ≥ 30%.
3 komórki blastyczne szpiku kostnego (typ I + II) + promielocyty ≥ 50%.
4 naciekane pierwotne komórki pozaszpikowe.
Kryteria oceny międzynarodowej rejestru przeszczepu szpiku kostnego w 1987 r. Były zasadniczo takie same jak standardy krajowe.
2, wariant CML
(1) przewlekła białaczka neutrofilowa (CNL): pacjenci z ujemnym chromosomem Ph, ujemnym genem fuzyjnym BCR-ABL, objawami klinicznymi ANL i zmianami hematologicznymi różnią się od typowej CML, pacjenci zwykle tylko łagodna śledziona Obrzęk; leukocyty krwi obwodowej wzrosły o (30 ~ 50) × 109 / L, zdecydowana większość dojrzałych neutralnych komórek zarodkowych zrazikowych, bazofile zwykle nie rosną, wyniki barwienia ALP wzrosły; szpik kostny jest również dojrzały Neutrofile są dominujące, a postęp choroby jest mniej więcej taki sam jak w przypadku CGL. W 2001 r. Nowy schemat klasyfikacji guzów szpikowych WH0 sklasyfikował CNL do chorób mieloproliferacyjnych i nie należy już do CML.
(2) Przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML): pacjenci z chromosomem Ph ujemnym, genem fuzyjnym BCR-ABL ujemnym, jego zmiany kliniczne i hematologiczne różnią się również od typowej CML, śledziona pacjenta zwykle nie powiększa się lub jedynie łagodny obrzęk Duże; uniesienie leukocytów we krwi obwodowej jest niskie, rzadko> 100 × 109 / L, naiwne neutrofile <5%, a dojrzałe monocyty znacznie wzrosły, liczba bezwzględna> 1 × 109 / L; granulki w szpiku kostnym Hiperplazja jest oczywista, dojrzałe monocyty są również nieznacznie zwiększone, odsetek młodych czerwonych krwinek jest często> 15%, ale linie zasadniczo nie mają patologicznej hematopoezy, a nawet światła; choroba postępuje szybciej niż CGL, efekt leczenia jest słaby, klasyfikacja guza szpikowego według klasyfikacji WHO 2001 Schemat sklasyfikował CMML do zaburzeń mielodysplastycznych / mieloproliferacyjnych (MD / MPD).
(3) młodzieńcza CML (jCML): występuje w młodzieńczym DML, najczęściej w objawach klinicznych, zmianach hematologicznych i cytogenetycznych oraz typowym CML, tylko ta sama choroba występuje u młodych ludzi, ale inna CML u młodzieży jest chorobą inną niż typowa CML:
1 Jego chromosom Ph jest ujemny, gen fuzyjny BCR-ABL jest również ujemny i nie ma innych nieprawidłowości chromosomowych.
2 Klinicznie często dochodzi do uszkodzenia skóry, a choroba postępuje szybko, podobnie jak ostra białaczka szpikowa (AML).
3 Linie komórkowe szpiku kostnego i monocytów są jednocześnie namnażane, a pierwotne komórki stanowią <20%. Sugeruje się, aby nazywać je młodocianą białaczką mohocytową.
4 Wzrost liczby białych krwinek jest niższy niż w typowym CML, a odsetek niedojrzałych granulocytów jest wyższy, ale bazofile są normalne lub tylko nieznacznie zwiększone, podczas gdy monocyty mają> 1 × 109 / l.
Pięć charakterystycznych cech elektroforezy hemoglobiny wykazało, że 50% pacjentów miało podwyższone HbF, podczas gdy HbA2 zmniejszyło się, a poziomy anhydrazy węglanowej w krwinkach spadły.
6 płytek krwi jest często zmniejszonych, a megakariocyty szpiku kostnego są również zmniejszone.
CML o powyższych cechach, zwany jCML, jest bardzo podobny do zespołu pojedynczej gamma, ale badanie chromosomu może go zidentyfikować W powyższym nowym schemacie klasyfikacji WHO jCML został sklasyfikowany jako MD / MPD.
(4) Nietypowy CML (atypowy CML, aCML): aCML i typowy CML mają podobne nieprawidłowości w testach klinicznych i laboratoryjnych, ale w mniejszym stopniu, tak zwane aCML (w tym powiększenie śledziony, litry białych krwinek) Wysoka amplituda, niedojrzały stosunek neutrofili i liczba bazofilów) Ponadto aCML często ma niedokrwistość, komórki jednojądrzaste krwi obwodowej nieznacznie się zwiększają, 1/3 pacjentów ma podwyższone wyniki ALP, a komórki erytroidalne szpiku kostnego są stosunkowo większe. A w przypadku choroby wieloliniowej hematopoeza często kończy się niewydolnością szpiku kostnego w miarę postępu choroby, a ostry jest rzadki. Główną różnicą między aCML i typowym CML jest to, że zarówno chromosom Ph, jak i gen fuzyjny BCR-ABL są ujemne i często występują inne nieprawidłowości chromosomalne. Na przykład rokowanie trisomii 8 jest znacznie gorsze niż CGL, a mediana czasu przeżycia wynosi tylko 1 do 1, 5 lat. W powyższym nowym schemacie klasyfikacji WHO, aCML również został sklasyfikowany jako MD / MPD.
3. Etapy według czynników prognostycznych: Niektórzy zagraniczni uczeni zaproponowali pewne kryteria oceny w oparciu o słabe czynniki prognostyczne lub wyniki obliczeń równań regresji.
Grupowanie: Chociaż zaproponowano kilka wzorów grupowania, dotychczas uznawano je za formułę ryzyka względnego zaproponowaną przez Sokala i wsp. (1984) w International CMI, Prognostic Study Group:
Mężczyzna ma 1, kobieta 2, hematokryt oblicza się w%, a względną wartość ryzyka oblicza się zgodnie z powyższym wzorem. Pacjentów z CML można podzielić na grupy niskiego ryzyka (<0, 8), grupy pośredniego ryzyka (0, 8 ~ 1, 2) ) i grup wysokiego ryzyka (> 1, 2).
Ponieważ powyższy wzór wywodzi się głównie od pacjentów poddanych konwencjonalnej chemioterapii (głównie busulfan i hydroksymocznik), wartość pacjentów leczonych IFN-α jest stosunkowo niska. Ostatnio Hasford i wsp. Leczyli pacjentów IFN-α zgodnie z 1300 przypadków. Informacje przedstawiły nowy system punktowy.
Klinicznie pacjenci z niewyjaśnioną śledzioną są oczywiście spuchnięci, tkliwość mostka, liczba obwodowych białych krwinek jest znacznie zwiększona, i (lub) pacjenci bazofilni, eozynofilowi powinni zwracać uwagę na obecność CML, uważnie obserwować rozmaz krwi na czas Morfologia komórek jądrowych, taka jak występowanie pewnej liczby neutralnych późnych, mezozoicznych komórek, po wykluczeniu reakcji podobnych do białaczki, może dokonać wstępnej diagnozy CML, więc przywiązanie wagi do badania klinicznego i rutynowego badania krwi może być diagnozą CML Podaj cenne informacje.
Nakłucie szpiku kostnego wykazuje przerost lub nadpobudliwość i jest głównie linią granulocytów, głównie neutralnymi komórkami mezangialnymi i neutrofilami w kolejnych etapach, które można w zasadzie zdiagnozować jako CML. Zgodnie z międzynarodowymi standardami CML należy zdiagnozować. Genetyczne i / lub molekularne dowody biologiczne na wykrycie genu fuzyjnego chromosomu Ph i / lub BCR-ABL lub wykrycie co najmniej białka fuzyjnego BCR-ABL ulegającego ekspresji przez ten ostatni, szczególnie w nietypowych warunkach klinicznych lub hematologicznych W przypadkach konieczne jest przeprowadzenie tego badania, aby poprawić poziom diagnozy i diagnostyki różnicowej.
Po drugie, diagnostyka różnicowa
1, w nietypowych przypadkach CML powinna być związana z białaczkową różnicową reakcją białaczki może być wtórna do wstrząsu, ciężkiej infekcji, gruźlicy, zaawansowanego guza lub ciąży, późna liczba białych krwinek jest mniejsza niż 50 × 109 / l, neutralna Wynik barwienia alkalicznej fosfatazy komórkowej jest często zwiększany bez nieprawidłowości chromosomu Ph i genu fuzyjnego bcr / abl. Po opanowaniu pierwotnej choroby białe krwinki mogą powrócić do normy i należy je odróżnić od pierwotnej zwłóknienia szpiku (MF), MF Często występuje oczywista splenomegalia, białe krwinki i płytki krwi mogą być zwiększone, młode cząsteczki pojawiają się we krwi, młode czerwone krwinki, łatwo pomylić je z CML, ale pacjenci MF z ujemnym chromosomem Ph, siatkowatymi włóknami siatkowymi i przerostem włókien kolagenowych.
2. Objawy kliniczne dla Ph-dodatniej ALL i CML bez ostrej fazy były podobne, powiększenie śledziony było bardziej oczywiste. Kariotyp chromosomalny dla Ph-dodatniej ALL można było przywrócić do normy podczas remisji i powrócić, gdy wystąpi nawrót. Trudno jest zredukować chromosom Ph i towarzyszą mu dodatkowe nieprawidłowości chromosomalne Na poziomie molekularnym można stwierdzić, że około połowa genu fuzyjnego ALL dodatniego Ph i jego produktu ekspresji jest identyczna z CML, punkt przerwania jest w M-bcr, a produktem bcr / abl jest p210. Druga połowa ALL z Ph-dodatnim ma punkt przerwania około 40 kb w regionie M-bcr powyżej M-bcr, a produktem białkowym jest p190. Jako test genetyczny potrzebne są primery i sondy inne niż CML z Ph-dodatnim, aby odróżnić CML.
3, CML należy również zidentyfikować z kilkoma powiązanymi chorobami pierwotnego CML, ponieważ mają one podwyższone leukocyty krwi obwodowej, niedojrzałe granulocyty; przerost szpiku kostnego jest oczywisty lub niezwykle aktywny, głównie układ granulocytów; często towarzyszy mu powiększenie śledziony Znaki, CML i identyfikacja tych powiązanych chorób to wykrycie chromosomu Ph i genu fuzyjnego bcr / abl, CML jest dodatni, a powiązane choroby są ujemne, a inne punkty identyfikacyjne są krótko wymienione poniżej.
(1) Przewlekła białaczka neutrofilowa (CNL): Komórki proliferujące w szpiku kostnym są głównie dojrzałymi obojętnymi komórkami zrazikowymi zrazikowymi, a ocena barwienia neutrofili alkalicznej fosfatazy neutrofilowej (ALP) jest często podwyższona, obecnie WHO CNL został sklasyfikowany w klasyfikacji chorób mieloproliferacyjnych.
(2) Nietypowy CML (aCML): Zasadniczo jest to choroba całkowicie odmienna od typowej CML, a nazwa nie jest odpowiednia. ACML ma niedokrwistość we wczesnym stadium choroby, małopłytkowość, a wzrost liczby białych krwinek jest niski lub nie wzrasta. Bazofile krwi obwodowej są rzadkie lub nieobecne; szpik kostny często ma jedną lub więcej patologiczną hematopoezę; powiększenie śledziony nie jest znaczące; późny etap często objawia się jako niewydolność szpiku kostnego, ostre zmiany <50%.
(3) Przewlekła białaczka szpikowa (CMML): CMML z zespołem mielodysplastycznym (MDS) w pierwotnej klasyfikacji FAB ma oczywistą patologiczną hematopoezę i blastocytozę (RAEB), któremu towarzyszą komórki jednojądrzaste krwi obwodowej> 1 × 109 / L, co nie jest łatwe do pomylenia z CML. Należy dokładnie zidentyfikować inny rodzaj proliferującej CMML. Z wyjątkiem wyżej wspomnianego chromosomu Ph i genu fuzyjnego bcr / abl, komórki jednojądrzaste krwi obwodowej mają> 1 × 109 / L. Główny punkt identyfikacji.
(4) młodzieńcza białaczka monocytowa granulocytów (JMML): jest bardzo rzadką przewlekłą białaczką szpikową u dzieci, klinicznie często z gorączką, niedokrwistością, szczególnie ze zmianami skórnymi, takimi jak wysypka na twarzy, żółty guz i plamka po mleku Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej> 1 × 109 / L są punktami odróżniającymi od CML. Powyższe aCML, CMMIL i JMML są klasyfikowane jako zespół mielodysplastyczny / choroby mieloproliferacyjne (MDS / MPD) w klasyfikacji WHO.
