Mannozydoza
Wprowadzenie
Wprowadzenie do choroby spichrzowej mannozydu Mannozydoza jest chorobą ogólnoustrojową spowodowaną brakiem α-mannozydazy, której cechy kliniczne są podobne do zespołu Hurlera, brak mukopolisacharydu, ale zwiększenie ilości składników zawierających mannozę w tkankach. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,003% Osoby wrażliwe: dobre dla dzieci w wieku 1-2 lat Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: opóźnienie rozwojowe
Patogen
Przyczyny choroby spichrzeniowej mannozydu
(1) Przyczyny choroby
Wady genetyczne, niedobór kwasowej alfa-mannozydazy u pacjentów jest główną przyczyną choroby.
(dwa) patogeneza
Podstawową nieprawidłowością biochemiczną tej choroby jest niedobór α-mannozydazy typu kwasowego. Gen znajduje się w 19p13.2 ~ q12. Normalnie enzym ten hydrolizuje mannozyd związany z wiązaniem α oligosacharydu z powodu kwasowości choroby. Typ α-mannozydazy jest niedobór, więc glikoproteiny nie można rozłożyć, a bogaty w mannozę oligosacharyd odkłada się w tkance, głównie w mózgu, i jest wydalany z moczem. Neurony w mózgu są spuchnięte i podobne do balonów, a ich odkładanie się Substancja jest glikoproteiną zawierającą mannozę.
Patologia: Ogólny obrzęk neuronów w korze mózgowej, pniu mózgu i rdzeniu kręgowym, zmiany przypominające balon, na zamrożonym odcinku, materiał ciałek inkluzyjnych PAS barwiący się pozytywnie, zwoje trójdzielne i przykurczowe współczulne również zawierają to samo ciało inkluzyjne Ponadto występuje rozproszona utrata komórek nerwowych, demielinizacja i glejoza w istocie białej, zanik móżdżku, zmiany histologiczne są rozległe, komórki Purkinjego i komórki ziarniste są tracone, a biopsja wątroby wykazuje cytoplazmy Mikroskopia elektronowa wykazała, że ciała inkluzyjne o wielkości od 1 do 9 μm wykazały, że inkluzje nerwów wykazały jednowarstwową zamkniętą w błonie wakuolę z drobnoziarnistym materiałem usuwającym elektrony, modnym i drobnym materiałem włóknistym oraz elektronowym mikroskopem badania wątroby. Wtrącenia komórkowe są widoczne z wakuolami otaczającymi błonę, które zawierają siatkowe cząstki stałe, nieprzezroczyste elektronowo globule, fragmenty błony i mielinę w komórkach Kupffera i sinusoidalnych komórkach nabłonkowych. Ciała inkluzyjne znaleziono w limfocytach śledziony, węzłach chłonnych, krwinkach obwodowych, podśluzówkowych komórkach tkanki łącznej i szpiku kostnym.
Zapobieganie
Zapobieganie chorobom spichrzowym mannozydu
1. Zapobieganie pierwotne: zapobieganie chorobom genetycznym, oprócz badania epidemiologicznego z perspektywy całej populacji, wykrywane są nosiciele, monitorowanie genetyczne i monitorowanie środowiskowe populacji, poradnictwo małżeńskie i porodowe, wysiłki na rzecz ograniczenia występowania chorób genetycznych w populacji Oprócz poprawy jakości populacji należy podjąć skuteczne środki zapobiegawcze w celu uniknięcia narodzin genetycznie chorego potomstwa (tj. Eugeniki) i zmienności genetycznej. Do typowych środków należą: badanie przedmałżeńskie, poradnictwo genetyczne, badanie prenatalne. I wczesne leczenie chorób genetycznych.
(1) Badanie przedmałżeńskie: badanie przedmałżeńskie (tj. Opieka zdrowotna w związku małżeńskim), jest ważnym ogniwem zapewniającym szczęście zarówno mężczyznom, jak i kobietom po ślubie, zdrowiu przyszłych pokoleń, celem badania przedmałżeńskiego jest:
1 Badanie chorób genetycznych, w tym szczegółowe badanie stanu zdrowia mężczyzn i kobiet i członków ich rodzin, historii medycznej i leczenia, zwłaszcza obecności lub braku wad wrodzonych, historii genetycznej i historii małżeństw bliskich krewnych, w razie potrzeby, ankiety rodzinne, badania grup krwi, Badanie chromosomów lub diagnoza genetyczna w celu wykrycia nosicieli;
2 kompleksowe badanie fizykalne, głównie w odniesieniu do ostrych chorób zakaźnych, gruźlicy lub ciężkiego serca, wątroby, choroby nerek, przewlekłego zapalenia dróg moczowych i innych chorób, które mogą poważnie zagrażać zdrowiu osób lub małżonków, a także ciężkiej niedokrwistości kobiety, cukrzycy itp. Wykrywanie choroby spowodowanej przez płód i mobilizacja po wyleczeniu mogą być małżeństwem;
3 Sprawdź męskie i żeńskie narządy rozrodcze, wykryj wady rozwojowe narządów płciowych, deformację płci i inne choroby, aby podjąć wczesne działania.
(2) Poradnictwo genetyczne: poradnictwo genetyczne jest pozytywną odpowiedzią klinicystów i genetyki oraz przyczyn, metod dziedzicznych, diagnozy, leczenia i prognozowania chorób dziedzicznych zgłaszanych przez pacjentów z chorobami genetycznymi i ich krewnymi. Oszacuj prawdopodobieństwo, że dziecko dziecka zachoruje na chorobę, i udziel porad i wskazówek dla pacjenta i jego krewnych. Znaczenie poradnictwa genetycznego polega na: 1 łagodzeniu bólu fizycznego i psychicznego pacjenta oraz łagodzeniu stresu psychicznego pacjenta i jego bliskich, Pomóż im prawidłowo leczyć choroby genetyczne, zrozumieć prawdopodobieństwo zachorowalności, podejmij odpowiednie działania zapobiegawcze i lecznicze; 2 zmniejsz częstość występowania chorób genetycznych w populacjach, zmniejsz częstotliwość występowania szkodliwych genów i zmniejsz możliwości przenoszenia.
2. Ogólną zasadą w leczeniu chorób genetycznych jest zakaz ich unikania, usunięcie pozostałych, dostosowanie ich równowagi metabolicznej, zapobieganie pojawianiu się objawów.
(1) Korekta zaburzeń metabolicznych: Jest to najważniejsza metoda leczenia dziedzicznych chorób metabolicznych. Wraz z pogłębieniem zrozumienia patogenezy i pośrednich procesów dziedzicznych chorób metabolicznych poszerza się także zakres zastosowania tej metody.
1 kontrola diety (zabroniona): Gdy zaburzenia metaboliczne powodują brak pewnych niezbędnych substancji w organizmie, są one uzupełniane dietą; gdy przechowywane są substancje metaboliczne, spożycie metabolitów lub ich prekursorów jest ograniczone. Dobrym przykładem jest utrzymanie diety o niskiej zawartości fenyloalaniny u pacjentów z fenyloketonurią, a także zmniejszenie spożycia przez ograniczenie wchłaniania określonych substancji, takich jak aminohydrolaza fenyloalaninowa u pacjentów z fenyloketonurią. Kapsułki, które przekształcają fenyloalaninę w żywności do kwasu fenyloakrylowego, są eliminowane.
2 zmniejszyć substrat (do reszty): gdy choroba spowodowana metabolizmem szkodliwych substancji, można kontrolować lub poprawić chorobę poprzez redukcję szkodliwych substancji i zmniejszenie stężenia jej prekursorów i pochodnych metabolicznych, usuwanie lub zmniejszanie jego toksycznych skutków Objawami, głównymi metodami są: A. chelatacja lub promowanie wydalania; B. wymiana osocza i wiązanie powinowactwa; C. zmiana szlaku metabolicznego; D. chirurgiczna operacja pomostowania; E. hamowanie metabolizmu.
3 substytucja produktu (aby to zrekompensować): Gdy ważny produkt reakcji enzymatycznej jest niewystarczający i powoduje chorobę, może bezpośrednio uzupełniać odpowiednie niezbędne produkty końcowe, takie jak podawanie hormonu wzrostu pacjentom karłowatym przysadki i oporność na pacjentów z hemofilią. Białko hemofilii (czynnik krzepnięcia), które jest odpowiednią immunoglobuliną dla pacjentów z dziedzicznym niedoborem odporności.
(2) Korekta nieprawidłowej aktywności enzymu:
1 Suplement koenzymowy: Niektóre choroby genetyczne, nieprawidłowe działanie enzymów może obejmować:
A. Miejsce wiązania dla konkretnego koenzymu lub witaminy.
B. Aktywny proces transportu lub biosyntezy koenzymu, prowadzący do nieprawidłowości, wiele koenzymów jest niezbędnych do normalnej aktywności całego enzymu, więc uzupełnienie składnika koenzymu jest również skuteczną metodą indukowania wzrostu aktywności enzymu, która może spowodować degradację całego enzymu w komórkach. Wolniejsza prędkość, zwiększenie okresu półtrwania enzymu i zmniejszenie stałej Michaelisa (Km) reakcji enzymatycznej Obecnie tą metodą leczono ponad 25 chorób genetycznych, takich jak kobalamina (B12) w leczeniu różnych anemii i paznokci. Podstawowa malonateuria i tym podobne.
2 indukcja enzymów lub hamowanie sprzężenia zwrotnego: innym sposobem leczenia poziomu niedoboru enzymu jest stosowanie leków w celu zwiększenia resztkowej aktywności enzymu w celu poprawy poziomów metabolicznych, takich jak fenobarbital i pokrewne leki, które mogą znacznie stymulować tworzenie gładkiej siateczki śródplazmatycznej i mogą Przyspieszenie specyficznej syntezy enzymów w retikulum endoplazmatycznym, w tym glukuronylotransferazy wątrobowej, stanowi teoretyczną podstawę leczenia zespołu Giberta i zespołu Criglera-Najjara fenobarbitalem.
Hamowanie sprzężenia zwrotnego jest ważną formą wielu regulacji metabolicznych. W przypadku akumulacji substratów lub ich prekursorów spowodowanych przez pewne defekty enzymu, hamowanie sprzężenia zwrotnego przez inny metabolizm obejścia może poprawić aktywność enzymu i zmniejszyć nagromadzony substrat. Hamowanie zastosowano jako metodę leczenia ostrej porfirii.
3 Allogeniczny przeszczep: poprzez wszczepienie tego samego rodzaju komórek, tkanek lub narządów zawierających normalne geny genetycznie chorym osobnikom, w celu wytworzenia odpowiednich aktywnych enzymów i innych produktów genowych w receptorze do celów terapeutycznych, przeszczepy znajdują się w receptorze. Istnieją dwa mechanizmy, które działają:
A. Wytwarzanie aktywnego enzymu metabolizowanego in situ w celu usunięcia pierwotnego substratu do przechowywania.
B. uwalnianie aktywnych enzymów, koenzymów lub immunologicznie czynnych czynników do krwi, dystrybuowanych do innych tkanek organizmu, aby odgrywać rolę, do tej pory przeprowadzano takie przeszczepy narządów i narządów: nerki, wątroba, nadnercza, szpik kostny, grasica, śledziona, trzustka Itd. Niektórzy osiągnęli znaczące wyniki.
4 enzymatyczna terapia zastępcza: bezpośrednio dostarczać odpowiednie normalne enzymy pacjentom z niedoborem enzymów Dzięki rozwojowi technologii enzymatycznej i inżynierii komórkowej, technologii inżynierii genetycznej możliwe jest dostarczenie wystarczających preparatów enzymatycznych o wysokiej czystości. Ma długi okres półtrwania, niską antygenowość, dobrą orientację itp. Najczęściej stosowanymi metodami są:
A. Preparat enzymatyczny jest pakowany przy użyciu nośnika, takiego jak mikrokapsułka, liposom lub cień czerwonych krwinek, w celu zmniejszenia immunogenności i przedłużenia okresu półtrwania.
B. Zastosowanie rozpoznawania molekularnego za pośrednictwem receptora w celu poprawy kierunkowości.
C. W przypadku niektórych lizosomalnych chorób spichrzeniowych, ponieważ osad może przenikać do krwi i utrzymywać równowagę dynamiczną, można go leczyć metodą „usuwania równowagi”.
(3) Terapia genowa: Terapia genowa odnosi się do nowej metody leczenia, która wykorzystuje technologię transferu genetycznego w celu bezpośredniego wprowadzenia materiału genetycznego do komórek rozrodczych lub komórek somatycznych w celu leczenia chorób genetycznych i innych chorób. Zasadniczo popraw fenotypowe nieprawidłowości chorób genetycznych.
1 Podstawowa strategia terapii genowej: W ciągu ostatnich 10 lat badania nad terapią genową rozwijały się i zaproponowano wiele nowych pomysłów i nowych pomysłów. Obecnie głównymi strategiami są:
A. Korekta in situ i zastąpienie genu in situ, celem tej strategii jest naprawa zmutowanego genu in situ bez wpływu na strukturę i funkcję innych otaczających go genów, z korekcją in situ W przypadku mutacji punktowych lub mutacji genów na małą skalę proponuje się ich naprawienie za pomocą określonych metod. Zastępowanie in situ idealnie nadaje się do usuwania genów o dużym zakresie mutacji i zastępowania ich normalnymi genami. Najbardziej bezpośrednia metoda leczenia zmienności genetycznej, obecne badania nad pewną ukierunkowaną wewnątrzkomórkową integracją integracji ssaków (rekombinacja homologiczna), dostarczają teoretycznych i eksperymentalnych dowodów na tę strategię, ale nie zostały wykorzystane w badaniach na ludziach.
B. Zwiększenie genu lub komplementacja genu, przenieś egzogenny gen funkcjonalny do chorej komórki lub pojedynczego genomu bez zmiany samego uszkodzonego genu i wyrażaj go, aby skompensować utratę chorego genu. Strategia ta jest obecnie najlepiej zbadaną i najbardziej dojrzałą metodą.
C. Wprowadzenie antysensownego genu lub innego genu, który celuje w nieprawidłowy produkt ekspresji genu do komórki, i tłumienie go lub terapia hamowania genu lub odporność międzykomórkowa.
2 Techniczne aspekty terapii genowej są najczęściej badane w wielu strategiach terapii genowej. Najbardziej dojrzałe i stosowane w badaniach klinicznych to strategie wzmacniające gen. Cały proces badawczy zwykle obejmuje badania przedkliniczne i badania kliniczne.
A. Wybór choroby: obecnie pierwszym wyborem terapii genowej jest choroba z niedoborem jednego genu. Podstawowe warunki selekcji często obejmują:
a. Baza genetyczna jest stosunkowo jasna, a gen docelowy można sklonować in vitro.
b. Ekspresja genów nie musi być dokładnie regulowana i często jest otwarta, a poziom fizjologiczny produktu nie jest wysoki.
c. Ma pewien wskaźnik zapadalności, który jest szkodliwy, i istnieją jeszcze inne skuteczne środki leczenia.
Chiny są jednym z krajów, które wcześniej przeprowadziły badania nad terapią genową. Xue Jinglun z Fudan University i inne kraje wybrały hemofilię jako obiekt badawczy zgodnie z tymi warunkami. Osiągnęła dobre wyniki i osiągnęła światowy poziom zaawansowany. Oczywiście warunki te są ograniczone. Przedstawiono aktualny poziom badań.
B. Wybór komórek docelowych: Komórki docelowe do terapii genowej można podzielić na dwie główne kategorie: komórki rozrodcze i komórki somatyczne, które prowadzą do klasyfikacji terapii genowej komórek rozrodczych i somatycznej terapii genowej, jeśli mogą dotyczyć komórek rozrodczych lub wczesnych komórek embrionalnych. Naprawa lub wymiana genów, defekty genetyczne można korygować, choroby genetyczne można nie tylko leczyć we współczesnej erze, ale mogą także przekazywać nowe geny następnemu pokoleniu, a także redukować szkodliwy gen dla populacji. Jest to jednak idealne lekarstwo na choroby genetyczne, Ze względu na współczesną biotechnologię, ograniczenia teoretyczne i genetyczne manipulowanie komórkami płciowymi z udziałem wielu czynników, takich jak etyka, moralność i prawo w społeczeństwie ludzkim, testy na zwierzętach można przeprowadzać tylko przez długi czas. W 1985 r. Rząd USA stwierdził, że Próby terapii genowej na ludziach są ograniczone do komórek somatycznych i zostały wykorzystane jako komórki docelowe: hematopoetyczne komórki macierzyste, hepatocyty, fibroblasty, komórki śródbłonka, limfocyty i tym podobne.
C. Metody przenoszenia i przenoszenia wektorów: budowa odpowiednich wektorów przenoszenia i ekspresji oraz wybór skutecznych metod przenoszenia genów są kluczem do terapii genowej Powszechnie stosowanymi wektorami są: wektor retrowirusowy, wektor plazmidowy i wektor adenowirusowy, wirus związany z adenowirusem Wektory, oprócz wektorów liposomowych, istnieją cztery główne typy metod przenoszenia genów:
a. Metoda chemiczna: głównie metoda strącania fosforanem wapnia.
b. Metoda fizyczna: powszechnie stosowana przewodność i mikroiniekcja.
c. Metoda fuzji błonowej: lepsza metoda enkapsulacji liposomów.
d. Metoda wirusowa: dotyczy głównie transferu genu za pośrednictwem retrowirusa i adenowirusa.
3 Perspektywy terapii genowej: koncepcja terapii genowej jest proponowana od dziesięcioleci, minęło zaledwie dziesięć lat, a wraz z rozwojem nowoczesnych technik biologii molekularnej (zwłaszcza technologii rekombinacji DNA) koncepcja ta zyskała mocną teorię. Wspierano i wprowadzono w życie podstawowe i techniczne metody: W 1990 r. Dwóch pacjentów z ciężkim niedoborem odporności spowodowanym niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA) z powodzeniem leczono terapią genową, co zapoczątkowało nowe badania nad terapią genową. Na tym etapie naukowcy biomedyczni z całego świata, przy wsparciu różnych departamentów rządowych i różnych sił społecznych, rozpoczęli kompleksowe badania nad terapią genową, od pojedynczej choroby genetycznej po nowotwór, chorobę zakaźną i inne choroby. Zaproponowano nowe koncepcje, takie jak terapia regulacji genów i terapia supresji genów. Do pierwszej połowy 1994 r. Zatwierdzono ponad 100 programów badań klinicznych, a niektóre osiągnęły dobre wyniki. Oczywiście historia rozwoju terapii genowej Niedługo trzeba wiele badań i eksploracji, aby można je było szeroko zastosować w praktyce klinicznej, zwłaszcza następujące aspekty:
A. Głębsze zrozumienie molekularnych podstaw chorób genetycznych i mechanizmów regulacji ekspresji genów, które są podstawą terapii genowej.
B. Konstruuj wektory, które są wyrażane i przenoszone wydajniej i bezpieczniej.
C. Ustanowienie prostszej i wydajniejszej metody przenoszenia genów.
D. Integracja punktów stałych, system napraw na miejscu i inne technologie.
E. Bardziej zbliżony do rzeczywistego modelu zwierzęcego (zwłaszcza transgenicznego modelu zwierzęcego), który jest jedynym sposobem na przedkliniczne testowanie terapii genowej.
F. Dyskusja na temat etyki terapii genowej komórek somatycznych, terapii genowej komórek płciowych oraz powiązanych przepisów naukowych i zarządzania technologicznego.
G. Konieczne jest również pełne rozważenie możliwych szkód terapii genowej, takich jak poważne konsekwencje spowodowane wstawieniem mutacji, odzyskaniem wadliwego wektora wirusa po odtworzeniu oraz potencjalną szkodą obcych genów w ciele. Oczekuje się, że terapia genowa, jako jedyna, która zaczyna się od samej wady genetycznej, całkowicie wyleczy nowe terapeutyczne podejście do chorób genetycznych, ma bardzo atrakcyjną przyszłość, ale nadal wymaga szeroko zakrojonych i szeroko zakrojonych badań i eksploracji podstawowych teorii, metod technicznych i etyki. Aby dostosować się do współczesnego modelu medycznego, został zaakceptowany przez ludzi i stał się skutecznym środkiem zapobiegania i leczenia chorób u ludzi.
Powikłanie
Powikłania choroby spichrzeniowej mannozydu Komplikacje, akrobacje
Chorobę może komplikować opóźnienie rozwoju mózgu, au niektórych pacjentów może wystąpić zmniejszenie pełnej krwi.
Objaw
Objawy choroby spichrzowej mannozy Częste objawy Głuchota powtarzające się infekcje Siekacze olbrzymich garbników poszerzone mostkowe znaczenie
W zależności od wieku wystąpienia choroby spichrzeniowej mannozydu można poważnie zdiagnozować i określić jako typ I lub niemowlęcy w wieku niemowlęcym; stan ten jest łagodny, a typ młodocianego nazywany jest typem II lub młodzieńczym, a ten pierwszy jest bardziej normalny po urodzeniu. Około 1 roku życia może występować postępująca brzydota twarzy, olbrzymi język, płaski nos, duże uszy, szeroka międzyzębowa szerokość, duża głowa, duże dłonie i stopy, napięcie mięśni kończyn dolnych i powolny ruch, ale nie tak bardzo jak zespół Hurlera, wydatny wydatek, klatka piersiowa i talia Odrzut, pogrubienie kości czaszki, rogówka jest ogólnie czysta, ale niektórzy pacjenci mają nieprzezroczystość kryształów, niektórzy pacjenci mają głuchotę lub barierę językową przy urodzeniu, upośledzenie umysłowe, typ II ponad 2 lata po rozpoczęciu, rozwój fizyczny i psychiczny jest normalny Po 2 latach zaczął rozwijać upośledzenie seksualne mózgu, częste infekcje dróg oddechowych, brzydką twarz, grube brwi, poszerzenie siekaczy, wypukłą szczękę, niską przednią linię włosów, łagodną obustronną głuchotę (głównie czuciową), część U pacjenta może wystąpić zmniejszenie pełnej krwi.
Zbadać
Kontrola choroby spichrzeniowej mannozydu
Neutrofile w otaczającej krwi, wakuolach i komórkach szpiku kostnego można zobaczyć w wakuolach, tkance wątroby i innej biopsji tkanki, analiza biochemiczna wykazała zwiększony niedobór mannozydu i kwasu α-mannozydazy, oligo zawierające mannozę w moczu Cukier
Badanie rentgenowskie: Badanie rentgenowskie wykazało łagodną dysplazję wielu kości, dysplazję kręgów lędźwiowych, dziób, łagodny koślawość grzebienia biodrowego, deformację koślawości bioder, poszerzenie żeber, długie kości, kręgosłup, Śródręcza i paliczka są pogrubione, czaszka i podstawa czaszki są stwardniałe, a niektóre przypadki mogą mieć ciężką skoliozę i garbus.
Diagnoza
Diagnoza i identyfikacja choroby spichrzeniowej mannozydu
Diagnoza
Zgodnie z objawami klinicznymi wyniki badań rentgenowskich, powtarzające się infekcje, upośledzenie umysłowe, powolny ruch, biopsja wątroby i innych tkanek wykazały niedobór α-mannozydazy typu kwasowego i brak nadmiaru mukopolisacharydu w moczu itp. Może zdiagnozować chorobę.
Diagnostyka różnicowa
W diagnostyce różnicowej należy zwrócić uwagę na identyfikację kilku innych śluzowych chorób spichrzeniowych.
