Talassemia pediátrica
Introdução
Introdução à anemia pediátrica produtora de globina A talassemia (talassemia), anteriormente conhecida como mediterrâneaemia, é uma doença de hemoglobina anormal caracterizada por resistência ou inibição completa de uma ou várias cadeias peptídicas de globina na hemoglobina normal. Anemia hemolítica hereditária completamente dominante. Conhecimento básico Proporção de doença: 0,0001% Pessoas suscetíveis: crianças Modo de infecção: não infecciosa Complicações: icterícia, hepatoesplenomegalia neonatal, cálculos biliares, edema, ascite, pneumonia, fibrose hepática
Patógeno
Anemia formadora de globina pediátrica
(1) Causas da doença
A síntese da hemoglobina humana é controlada pela sua especificidade de gene globina correspondente.A globina na hemoglobina humana normal (Hb) tem quatro cadeias peptídicas, nomeadamente α, β, γ e δ, de acordo com a combinação da cadeia peptídica da globina. Diferentes tipos de hemoglobina, nomeadamente HbA (α2β2), HbA2 (α2δ2) e HbF (α2γ2), HbA é a principal hemoglobina nos glóbulos vermelhos adultos, representando 95% da Hb, e HbA2 representa cerca de 2% da Hb adulta. A HbF é a principal hemoglobina no período neonatal e fetal, sendo responsável por 70% da Hb do recém-nascido ao nascer, 50% após 2 meses e não mais do que 5% com 1 ano de idade. Nível adulto normal (0 a 2%), anemia produtora de globina, devido a defeitos genéticos, mutação do gene da globina, distúrbio da síntese da cadeia peptídica da globina, de acordo com a síntese da cadeia peptídica da globina inibida, pode ser dividido Para vários tipos, o mais comum é o distúrbio de síntese da cadeia beta, chamado anemia que produz β-globina, seguido por redução da síntese de cadeia δ e redução da síntese de cadeia δ ou δ δ ou δβ com barreira de produção reduzida da cadeia β e da globina γβ Globina anemia gerado é classificada de duas formas:
1 De acordo com o defeito do gene da cadeia peptídica da globina, ele é dividido em α, β, γ e δ, etc. Clinicamente, α e β são os mais comuns.
2 De acordo com a gravidade do quadro clínico, divide-se em tipo estático, tipo leve, tipo intermediário e tipo pesado, sendo atualmente utilizados dois métodos de classificação combinados.
1. anemia produtora de globina
O gene que codifica a α-globina está localizado na extremidade do braço curto do cromossomo 16 (16p13.3), e há dois genes α1 e α2 em cada cromossomo, então existem quatro genes α em células diplóides, que são deletados de acordo com o gene α. O número e disfunções podem ser divididos em cinco tipos:
(1) anemia produtora de globina em repouso: também conhecida como anemia produtora de α2-globina ou anemia produtora de α-globina, que não possui um gene α (-, α / α, α) em um cromossomo; Suas características clínicas são assintomáticos, morfologia normal de glóbulos vermelhos, Hb Bart (γ4) 1% a 2% no sangue ao nascer, desapareceu após 3 meses, este tipo de diagnóstico é difícil.
(2) anemia produtora de α1-globina ou anemia α0-globina: esta doença também é chamada anemia padrão de α-globina, que é deletada por dois α-genes em um cromossomo (-, - / α, α) ou dois genes de anemia que produzem α-globina (-, α / -, α) levam ao distúrbio de síntese da cadeia α, suas características clínicas são assintomáticas em pacientes, leves alterações na morfologia das hemácias; HbF normal, nascido Na época, HbBart representa 5% a 6% e desaparece após 3 meses, este tipo é mais comum nos pais de pacientes com síndrome do edema fetal HbBart e doença HbH, a doença não requer tratamento.
(3) Doença da hemoglobina H: um tipo intermediário de anemia produtora de α-globina, consistindo de um par de genes α no cromossomo 16 e um gene α em outro cromossomo 16 com um genótipo de (-, // -, -), características clínicas de anemia hipocrômica de células pequenas moderada ou grave, teste de inclusão positiva, HbBart 20% a 30% no sangue neonatal, sintomas aparecem após a infância, variando graus Anemia, icterícia, hepatoesplenomegalia, agravamento (especialmente infecção e medicamento como causa), alterações morfológicas dos eritrócitos maduros, crianças mais velhas podem apresentar Hb H (β4) 4% a 20% e conteúdo de HbA2 e HbF Normal,
(4) Síndrome do edema fetal de HbBart: é uma anemia grave produtora de α-globina, que é um estado homozigótico de α1, e todos os genes α no cromossoma 16 são defeituosos e o seu genótipo é (-, - / - , -), porque os quatro genes que controlam a síntese de cadeias α são deletados, não há síntese de cadeias α, então é impossível sintetizar HbA, HbA2 e HbF contendo cadeias α No período fetal tardio, as cadeias γ e β formam uma grande quantidade de γ4 (HbBart). E β4 (HbH), ao mesmo tempo, o aumento compensatório da síntese da cadeia embrionária precoce e dura até o período fetal inteiro, e com composição alfa HbPortland, HbBart com alta afinidade ao oxigênio e muito instável, levando a hemólise crônica grave e tecido grave no feto intrauterino Hipóxia, insuficiência cardíaca, edema, aborto espontâneo, a maioria dos fetos morrem no útero durante as 30-40 semanas de gestação ou morrem logo após o parto.Quando o feto tem sorte, todo o corpo está gravemente edemaciado, ascite, anemia severa, Icterícia leve, fígado, HbBart conteúdo 70% ~ 100%, pode ser uma pequena quantidade de HbH (β4), os pais desta doença é α1 globina anemia heterozigota, a taxa de incidência em irmãos é de cerca de 1/4.
(5) Anemia por não-deleção de produção de α-globina: a estrutura do gene α não é deletada, mas sua disfunção, o nível de expressão é reduzido e manifestações clínicas similares à anemia produtora de α-globina, o genótipo é (a, ahal / a, aA) ou heterozigoto duplo de não deleção (a, ahal / a, ahal).
2. Anemia beta produtora de globina
O gene da β-globina está localizado na região 2 do braço curto 2 (11p1.2) do cromossomo 11 e a maior parte da doença é causada por mutações pontuais, exceto por algumas deleções de nucleotídeos. Existem dezenas de mutações. A síntese da cadeia β é parcialmente inibida como anemia produtora de β-globina. A síntese da cadeia β é completamente bloqueada. É chamada anemia produtora de globina. A inibição da síntese da cadeia peptídica envolve a cadeia δ. A anemia δβ ou ββ0 produtora de globina, as duas mutações do alelo no cromossomo são as mesmas que homozigotas, o cromossomo homólogo tem apenas um ponto de mutação chamado heterozigoto, o alelo tem diferentes pontos de mutação. Conhecido como duplo heterozigoto, a incidência de anemia na produção de β-globina na China é de 0,67%, alta em Guangdong, Guangxi, Yunnan, Guizhou e outras províncias.
(dois) patogênese
Talassemia
A síndrome do edema fetal de HbBart carece de 4 genes da cadeia α-peptídica e nenhuma cadeia α-peptídica é formada.A cadeia γ sintetizada na fase fetal pode ser polimerizada em Hb Bart (γ4) e HbBart tem alta afinidade ao oxigénio, resultando em hipoxia e edema grave dos tecidos. Existem três deleções do gene da cadeia α peptídica ou defeitos na doença HbH, e apenas uma pequena quantidade de cadeia α-peptídica é formada no período fetal, a cadeia peptídica e a cadeia peptídica γ são combinadas numa pequena quantidade de Hb F (α2γ2), para que possam sobreviver até ao nascimento. Crescimento, a síntese da cadeia β-peptídica é convertida em síntese da cadeia peptídica β, a cadeia β-peptídica que não se liga à cadeia α-peptídica é polimerizada em HbH (β4), HbH tem alta afinidade ao oxigénio, perde função de transporte de oxigénio e cadeia β-péptida livre A variabilidade dos eritrócitos forma corpos de inclusão de Hb H, que danificam a membrana eritrocitária.A talassemia alfa padrão e a talassemia alfa estática, respectivamente, não possuem dois genes de cadeia alfa e um peptídeo alfa, e a formação da cadeia peptídica é levemente reduzida.
2. Beta talassemia
A beta-talassemia é um distúrbio da síntese de péptido, mas a síntese do péptido-α é normal, de modo que a produção de HbA (a2p2) é reduzida, embora a cadeia de péptido α relativamente aumentada possa ser combinada com a produção de mais péptidos delta e cadeias y-péptido. Hb A2 (α2δ2) e HbF (α2γ2) podem ser aumentados, mas uma grande quantidade de excesso de cadeias α-peptídicas é precipitada nos glóbulos vermelhos para formar corpos de inclusão, que danificam a membrana eritrocitária e causam destruição prematura dos glóbulos vermelhos jovens na medula óssea. "Produção de glóbulos vermelhos inválida"; glóbulos vermelhos jovens fluindo para a circulação sanguínea são destruídos prematuramente no baço e fígado, causando anemia hemolítica, seguida por hiperfunção da medula óssea e hematopoiese extramedular, hiperplasia ativa da medula óssea, hepatoesplenomegalia, hiperplasia da medula óssea a longo prazo, causando medula óssea A cavidade é aumentada, causando malformação do crescimento ósseo e distúrbios do desenvolvimento.Além disso, anemia hemolítica grave requer transfusões sangüíneas repetidas, e pode haver acúmulo excessivo de hemoglobina e ferro e hemossiderinose.
Prevenção
Prevenção da anemia em produção de globina pediátrica
A doença é uma doença hereditária, conduzindo um levantamento populacional, aconselhamento genético e realizando um trabalho de orientação pré-matrimonial, evitando o casamento entre pacientes é importante para prevenir esta doença.Nos últimos anos, o sangue do cordão umbilical foi usado como membrana de fibra de vinagre descontínua pH 8,34. A eletroforese pode ser usada como um método de triagem precoce para a anemia produtora de α-globina, em particular, pode detectar anemia não-clínica estática e padrão de produção de α-globina, realizar diagnóstico pré-natal e medir com sangue fetal. A relação entre a cadeia α / β ou o DNA extraído de células brancas do sangue fetal ou células vilosas pode ser usada para diagnosticar a doença precocemente e interromper a gravidez a tempo, o que pode reduzir a carga sobre as famílias e a sociedade e melhorar a qualidade nacional.
Complicação
Complicações da anemia em produção de globina pediátrica Complicações, icterícia, hepatoesplenomegalia neonatal, colelitíase, ascite, pneumonia, fibrose hepática
Pode ser complicada por icterícia, hepatoesplenomegalia, cálculos biliares, pode ser complicada por crise hemolítica, edema, ascite, anemia, alterações ósseas, estagnação do crescimento e desenvolvimento, muitas vezes complicada por bronquial ou pneumonia, complicada com hemossiderose, causando lesão orgânica Insuficiência cardíaca, fibrose hepática, insuficiência hepática e assim por diante.
Sintoma
Sintomas de anemia em produção de globina pediátrica Sintomas comuns Anemia hemolítica pálida Anemia hemolítica Hemorragia da pele Nariz nasal ascite baixa Edema Esplenomegalia Hepatomegalia Barriga grande em forma de sapo
1. anemia produtora de globina
Infecção e / ou drogas oxidativas podem induzir ou agravar icterícia hemolítica, mesmo "crise hemolítica", semelhante às manifestações clínicas da deficiência de G6PD nos eritrócitos, atenção deve ser dada à identificação precoce, anemia produtora de α-globina e suas características clínicas.
2. Beta talassemia
A grande maioria do período de gestação de 30 a 40 semanas (média 34 semanas), o feto morreu no útero ou morreu logo após o parto, edema grave sistêmico, ascite, barriga de rã, alguns casos de edema e ascite, anemia grave, pálida Pode haver icterícia leve, a hepatomegalia é mais óbvia do que a esplenomegalia, mas não há esplenomegalia, sangramento visível da pele, a placenta é enorme e espessa, pálida, crocante.
HbCS estado homozigoto: pode ter anemia hipocrômica leve, às vezes icterícia, inchaço leve do fígado e baço, tamanho dos glóbulos vermelhos, células-alvo, baixo MCH, aumento da contagem de células vermelhas do sangue reticular, HbCS 0,05 ~ 0,06 Os traços de HbBart, HbA2 e F são normais, e os demais são HbA. Este caso é raro.
HbCS estado heterozigótico (ou seja, características HbCS): sem anormalidades hematológicas, ou anemia leve, anormalidades de células vermelhas do sangue, doença de pequenas células vermelhas do sangue, etc., HbCS cerca de 0,01, HbA e A2 são normais.
Se a HbCS for combinada com a alfa talassemia 1 (o genótipo é αCSα / -), suas manifestações clínicas e quadro sanguíneo são semelhantes à doença HbH, chamada de doença HbH tipo CS, é fácil de usar HbA, HbA2 com eletroforese em gel de amido a pH 8.6. HbF e outras distinções podem vir, e por causa da pequena quantidade, é fácil ignorar.
De acordo com o grau de deleção do gene da cadeia β-peptídica e o grau de inibição (inibição parcial ou completa) da síntese da cadeia β, ela pode ser classificada nos seguintes tipos:
De acordo com a idade de início da talassemia, a gravidade da doença pode ser dividida nos três tipos seguintes:
(1) tipo de luz: É um estado heterozigótico do gene normal e anemia βo, β, δβ produtor de globina, que é comum neste tipo, infância ou adolescente, leve ou nenhuma anemia (Hb 100 ～ 120g / L), Leve ou nenhum fígado, esplenomegalia, icterícia leve e esplenomegalia na infância, bom prognóstico, mais comumente encontrado em levantamentos de famílias pesadas.
(2) Pesado: também conhecida como anemia de Cooley, que é um estado homozigoto ou duplo heterozigótico do gene βo β, cujas características clínicas são predominantemente infantis e 50% ocorrem até 6 meses após o nascimento. No período neonatal, quanto mais cedo a idade de início, mais pesada a doença, a anemia hemolítica crônica grave, a necessidade de contar com transfusão sanguínea para manter a vida, sem anemia no período neonatal, 25% de HbBart, uma pequena quantidade de HbH, uma grave anemia progressiva crônica Hemoglobina freqüentemente <30g / L; face especial, o desempenho da cabeça é grande, a tíbia é ligeiramente mais alta, a ponte do nariz é deprimida, a distância do olho é alargada, a expressão é opaca, o fígado e o baço aumentam gradualmente, principalmente esplenomegalia, até a pelve , muitas vezes complicada por infecção, mau prognóstico, morreu de insuficiência cardíaca e infecção antes dos 5 anos de idade, o tratamento muitas vezes morreu antes da idade de 20 arritmias ou insuficiência cardíaca.
(3) tipo intermediário: tipo de icterícia hemolítica crônica, que é um estado homozigoto do gene β (alto F) ou anemia produtora de globina δβ. Sua manifestação clínica é entre grave e leve, este tipo é raro, e as características clínicas são o início. Idade tardia (geralmente de 4 a 5 anos) anemia moderada, baço hepático leve, baço leve a moderado, freqüentemente persistente icterícia leve a moderada, morfologia de hemácias semelhante à pesada, conteúdo de HbF 40 % ~ 70%, o teor de HbA2 é normal ou reduzido, nenhum tratamento, pode viver até a idade adulta, infecção e / ou hemólise agravamento da droga, pode ser combinado com cálculos biliares, alta bilirrubinemia indireta, após o baço e icterícia não diminuiu.
Examinar
Exame da anemia pediátrica produtora de globina
Imagens de sangue
Devido à diminuição da síntese de Hb, é uma anemia hipocromica de pequenas células.As amostras de sangue periférico mostram diferentes tamanhos de glóbulos vermelhos, a área central manchada de luz é aumentada, a morfologia dos glóbulos vermelhos é obviamente alterada e a forma é anormal (forma de pêra, forma de lágrima, forma esférica pequena, forma de triângulo ou forma de alvo). ), glóbulos vermelhos de detritos e glóbulos vermelhos nucleados, pontilhado basófilo, etc., glóbulos vermelhos policromáticos, corpo de Hao-Chou, etc., os reticulócitos são normais ou aumentados, normalmente ≤ 10%.
2. Teste de fragilidade osmótica dos glóbulos vermelhos
Diminuição, 0,40% ~ 0,38% NaCl solução começou a hemolisar, completamente hemolisado em 0,20% ou inferior solução salina hipotônica, casos leves podem ser normais.
Determinação 3.HbF
Esta é uma base importante para o diagnóstico de anemia grave β-globina.HbF é ligeiramente elevado (<5%) ou significativamente aumentado (20% para 99,6%), HbA2 é muitas vezes diminuída, normal ou moderadamente elevada, HbA2 3,5% ~ 8,0%.
4. eletroforese de hemoglobina
Isolamento de HbH ou Hb Bart é uma base importante para o diagnóstico de anemia de origem alfa.
5. Análise da cadeia peptídica
O conteúdo das cadeias peptídicas α, β, γ, δ pode ser determinado por cromatografia líquida de alta eficiência, e a relação β / α é <0,1 (valor normal é de 1,0 a 1,1) na anemia de Cooley.
6. Teste de isopropanol
Positivo, como o teste de instabilidade térmica, pode identificar Hb instável e anemia alfa-marinha.
7. Teste de formação do corpo de inclusão
Inclusões de glóbulos vermelhos e corpos de Heinz podem ser positivos.
8. medula óssea
A hiperplasia eritroide é obviamente ativa.No meio, os glóbulos vermelhos jovens são a maioria, e a morfologia das células vermelhas do sangue maduro é a mesma que a do sangue periférico, mas a medula óssea do tipo estática que produz anemia globulina α pode ser normal.
9. Análise de ácido nucleico
Determinação do conteúdo de mRNA da ligação peptídica de Hb ou a identificação do gene da globina do paciente por hibridização de DNA e tecnologia de endonuclease de restrição Nos últimos anos, análise de polimorfismo de comprimento de fragmento contínuo (RFLP), oligonucleósidos sintéticos A hibridização com sonda ácida e a tecnologia de amplificação in vitro (PCR) indireta ou diretamente para o diagnóstico genético podem detectar e identificar genes mutantes, raio X de rotina, ultrassom B, eletrocardiograma, exame radiológico ósseo, alargamento da cavidade da medula óssea, córtex Emagrecimento e osteoporose, as placas internas e externas do crânio são diluídas, a cavidade da medula óssea do crânio é alargada, a barreira é alargada, o córtex intracelular tem listras verticais e o pêlo é curto e o osso curto é afinado pelo osso trabecular. Ou o espaçamento entre os padrões, a falange e o metacarpiano aparecem mais cedo, o osso longo é mais fino e a cavidade medular é mais larga, e o fêmur é mais interminável.
Diagnóstico
Diagnóstico e diagnóstico da anemia pediátrica produtora de globina
Diagnóstico
De acordo com o início da infância, anemia progressiva crônica, esplenomegalia e face especial, morfologia de hemácias do sangue periférico, fragilidade osmótica de glóbulos vermelhos e / ou história familiar positiva, devem ser altamente suspeitas, eletroforese de hemoglobina adicional, análise genética, etc. Pode ser diagnosticado.
Diagnóstico diferencial
Deve estar associado à anemia por deficiência de ferro, esferocitose hereditária, hepatite viral ou cirrose, deficiência de G-6-PD, doença hemolítica homóloga neonatal.
