paroxysmal nattlig hemoglobinuri
Introduktion
Introduktion till paroxysmal nattlig hemoglobinuri Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), en kronisk intravaskulär hemolys orsakad av förvärvad erytrocytmembranfel, ofta förvärrad under sömn, kan vara förknippad med paroxysmal hemoglobinuri och pancytopeni, även om denna sjukdom är sällsynt, men Under de senaste åren har det varit en ökande trend. Mer än hälften av norra Kina ligger i söder, och mer än hälften av dem är unga vuxna i åldrarna 20-40 år, och vissa är under 10 år och över 70 år gamla. Fler män än kvinnor har PNH alltid klassificerats som hemolytisk sjukdom, men förutom anemi åtföljs ofta en minskning av neutrofiler och (eller) blodplättar, och molekylära lesioner av PNH involverar olika blodceller, så under de senaste åren betraktar vissa författare PNH som Hematopoietisk stamcellsjukdom. Den främsta dödsorsaken är infektion i landet och vaskulär emboli i främmande länder. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,003% Känsliga personer: ingen specifik befolkning Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: trombos, kolelitiasis, leukemi
patogen
Paroxysmal nattlig hemoglobinuri
Cellulär genmutation (30%):
PNH är en förvärvad sjukdom, det har aldrig förekommit en rapport om medfödd början (med undantag av medfödd CD59-brist), och det finns ingen tendens för familjär aggregering. Den exakta orsaken till hematopoietiska stamcellskador är oklar. Denna sjukdom är en förvärvad pluripotent hematopoies. Stamcellsjukdomar, patogena faktorer kan vara kemiska, strålnings- eller virusinfektioner, patogena kromosommutationer, onormala stamcellslinjer, spridning, differentiering av röda blodkroppar, granulocyter och blodplättar har vanliga defekter.
Onormala kloner (20%):
Därför spekuleras det att vissa PNH kan ha mer än en onormal klon. PNH-patienters röda blodkroppar, neutrofiler, monocyter, lymfocyter och blodplättar har alla membranprotein-borttagningar. Det kan tänkas att genmutationer måste inträffa i mycket tidiga hematopoietiska stamceller. Det är emellertid oklart varför det finns genetiska mutationer hos PNH-patienter och vad som är de främmande mutagenerna. Dessutom, med tanke på det faktum att PNH-patienter ofta har mer än en onormal klon, finns det mer än en PIG-A-genmutation; Under 2002 rapporterade Horikawa K et al också att en Hypoxanthine-Guanine fosforibosyltransferasgen (HPRT), som inte är förknippad med patogenesen av PNH, också är mottaglig för mutationer hos PNH-patienter, med andra ord PNH-patienter. Det fanns fler PIG-A-mutationer och HPRT-mutationer än de utan normala PIG-A-mutationer, vilket tyder på att det också finns intrinsisk geninstabilitet i det exogena mutagen, men Purow DB et al. Observerade också två icke-relaterade gener hos PNH-patienter, HPRT- och TcR-gener, 1999. Resultaten visade att enskilda PNH-patienter också hade ovanstående två gener. En mutation, och majoriteten av dessa två gener förändrades inte, så huruvida PNH-patienter har utbredd genetisk instabilitet återstår att bekräfta.
Hematopoietiska celler hämmas (25%):
Abnormal kloning av PNH-patienter har inte karaktären av autonom oändlig amplifiering, men det måste trots allt finnas en viss utvidgningsförmåga att öka antalet onormala celler tillräckligt för att producera sjukdoms manifestationer, med tanke på det faktum att PNH ofta interagerar med aplastisk anemi (AA) eller Samtidigt tänks att om de två är relaterade till etiologin, det vill säga PNH-klonen endast kan expanderas när de normala hematopoietiska cellerna hämmas. Därför, förutom mutagen, är det nödvändigt att tänka på många orsaker till AA. Till exempel på grund av vissa faktorer såsom virus, läkemedel etc. som kan hämma autoimmuna sjukdomar i hematopoietiska celler är detta den dubbla orsaken till PNH eller patogenesen i två steg.
patogenes
Patogenesen av PNH involverar mer än en faktor.
1. Genmutation orsakar uppkomsten av onormala cellkloner. PNH-onormala blodceller har det gemensamma inslaget att cellmembranets yta saknar en grupp membranproteiner. Dessa membranproteiner är kopplade till membranet av glycositol-fosfolipider (GPI), gemensamt kallade glycositol-fosfolipidkonnexin (GPI-connexin), det involverade proteinet och GPI bildas i endoplasmatisk retikulum. När ett protein bildas, kopplas det omedelbart till GPI, och sedan överförs det yttre skiktet i cellmembranet. Eftersom PNH-celler kan upptäcka det fria proteinet och motsvarande mRNA, Man kan dra slutsatsen att PNH-abnorma celler saknar GPI-konnexin, inte för att de inte kan producera protein, utan för att de inte kan producera GPI, så att detta protein inte kan existera på membranet. GPI består av lipiddel och kärnstruktur, och lipiddel av olika typer av GPI. Skillnaden är mycket stor, men kärnstrukturen är mycket konservativ och består av 1 inositolfosfolipid, 1 glukosamin, 3 mannos och 1 etanolamin i följd, en fettsyra på inositolfosfolipiden (vissa är Tre) införs i det yttre skiktet av cellmembranets lipidmembran, och den andra änden är ansluten till proteinet med etanolamin. Ett nyckelenzym krävs för varje steg i GPI-produktion.
Under senare år har onormala lymfocyter infekterade med PNH (såsom B-lymfocyter infekterade med Epstein-Barr-virus) använts för att upprätta cellinjer, och olika tymomcellinjer som är kända för att sakna GPI hos möss och har en tydlig GPI-produktionsstörelse inträffade i det steget [Thy] -1 (-) cellinje är smält, och om den uttrycks kan GPI-connexin uttryckas, vilket indikerar att defekterna hos de två är olika och kan vara komplementära; om GPI-connexin inte uttrycks efter fusion, är defekterna desamma, så att de inte är komplementära. Med denna metod för cellfusion har det visats hos 40 patienter att defekterna av PNH-onormala celler är desamma som de av typ A Thy-1 (-) celler. Bristen på GPI beror på det första steget i produktionen av GPI, nämligen N- Acetylglukosamin kan inte sättas till fosfoinositid (PI), så det är inte längre möjligt att tillsätta 3 mannos och 1 etanolamin för att bilda ett komplett GPI-dekatenin. Märk de olika komponenterna i GPI med radionuklid och observera GPI. I produktionsprocessen kan det också konstateras att PNH-abnorma celler inte kan producera GPI på grund av ovan nämnda hinder. Det är känt att PNH-abnorma celler saknar ett protein och har stor homologi med musacetylglukosamintransferas. CDNA- och gennukleotidsekvenserna för detta protein har klargjorts, och PIG-A-genen uttrycktes genom fluorescens in situ-hybridisering på p22.1-stället för X-kromosomen. Studier har visat att den finns i blodcellerna från alla testade PNH-patienter. Mutation av PIG-A-genen resulterar i partiell eller total deletion av GPI-konnexinet, vilket indikerar att PIG-A-genmutationen spelar en viktig roll i patogenesen av PNH.
CDNA för PIG-A är 1452 bp och kodar för 484 aminosyror. Nukleotidsekvensen för PIG-A-genen är längre än 17 kbp och det finns 6 exoner: det första exonet är endast 23 bp och kodar det 5 'otranslaterade området; Det andra exonet har 777 bp och kodar den andra delen av det 5 'otranslaterade området och ungefär hälften av proteinet; det tredje exonet har 133 bp, som kodar en del av proteinet; det fjärde exonet är 133 bp, som kodar en del av proteinet; Det femte exonet är 207 bp, vilket kodar en del av proteinet; det sjätte exonet är 2316 bp långt, kodar resten av proteinet och 3'-otranslaterad region, och 5'-flankeringen 583 bp-regionen i PIG-A-genen har promotoraktivitet. Det finns ingen TATA-liknande sekvens i detta område, det finns 4 CAAT-lådor, 2 AP-2-sekvenser, 1 CRE-sekvens, och PIG.A-genen har 2 alternativa skarvningsprodukter, vilka är 347 respektive 658 nukleotider, så det är normalt. RT-PCR-produkten från PIG-A mRNA har också tre band, 1500 bp, 1250 bp respektive 850 bp, och de senare produkterna har ingen funktion.
PNH-A-genmutation av PNH är heterogen. Mer än 100 genmutationer har hittills rapporterats, vitt distribuerat i flera kodande regioner och skarvningsställen, inga mutationskluster eller hot spots, och huvudsakligen små mutationer, stora Mutationen är sällsynt och PNH-A-mutationen har ingen signifikant skillnad i den genetiska kartan över PNH jämfört med AA-PNH-syndromet. Enligt Rosse et al. (1995) har resultaten av 72 patienter i 11 laboratorier rapporterats. Av mutationerna var 53 nukleotiddeletioner eller insertioner, varav 42 deletioner; cirka 1/3 (24 av 84 mutationer) hade endast 1 nukleotiddeletion, och endast 2 mutationer hade stora segment ( Radering av mer än 100 nukleotider; relativt få nukleotidinsättningar, 5 fall av borttagningar och insättningar samtidigt, den huvudsakliga konsekvensen av borttagning eller infogning är ramförskjutning, 45 av 51 små borttagningar eller (och) insättningsmutationer För tidig termineringskod får protein att minska, 1 korsar termineringskoden för att öka proteinet med 32 aminosyror, och 4 deletionsmutationer förändrar exon / intron-splitsningsstället, vilket påverkar storleken och stabiliteten av PIG-A-mRNA. Sex, det finns en annan radering i lådan, bristen på 3 nukleotider gör att proteinet saknar den 151: e ammoniak Bassyra (fenylalanin), 1/3 av alla mutationer (31 av 84 mutationer) är punktmutationer, och 1 nukleotid ersätts av en annan nukleotid i dessa 31 punktsmutationer: 18 är missense-mutationer, så att en aminosyra i aminosyrasekvensen för proteinet ersätts av en annan aminosyra; 6 är nonsensmutationer, vilket resulterar i en omedelbar termineringskod; 7 är skarvpunktsmutationer, vilket påverkar storleken på PIG-A-mRNA Och stabilitet.
Inga punktsmutationer i 5'-promotorregionen eller den 3 'otranslaterade regionen av PIG-A-genen har hittills hittats, och en stor deletion involverar promotorregionen, den första exonen och delen av den första intron, Kinoshita Et al. (1995) erhöll samma förståelse från 62 fall.Alla PNH-patienter hade PIG-A-genmutationer, och mutationsställena fördelades slumpmässigt. Av de 62 fallen involverade 56 mutationer endast 1 eller 2 basförändringar, och konsekvenserna av mutationen skiftades. Den vanligaste koden (63%), olika typer av PIG-A-genmutationer hos olika patienter, endast 5 av de 62 fallen hittades hos 2, 3 patienter, om samma patient har 2 onormala celler (GPI-connexin nr Eller saknas, det kan orsakas av två onormala kloner producerade av två mutationer, men i själva verket kan vissa patienter bara upptäcka en mutation även om det finns två onormala celler, och vissa patienter har bara en GPI-connexin helt saknas. Onormala celler, men kan upptäcka två mutationer, dessa fall måste granskas noggrant, Luzzatto 2000 analyserade 28 av de 146 PNH-patienter som rapporterats i världen 174 PIG-A-mutationer, varav 135 (inklusive stora avsnitt kommer att Det är den fullständiga inaktiveringen av PIG-A-genprodukten.
I den andra gruppen var 35 missense-mutationer och 4 var små rader i ramen. Som ett resultat delades en del av PIG-A-genprodukten. Cellerna som bildades i den tidigare gruppen saknade helt GPI-connexin (motsvarande celler från PNH III-typ). Den senare gruppen av celler delvis delade GPI-konnexin (motsvarande celler av PNHII-typ), och Norris et al. studerade initialt effekterna av olika PIG-A-genmutationsställen på strukturen och funktionen av PIG-A-protein. Författarna analyserade 18 Exempelvis visade sig missense-mutationen av PIG-A-genen vara lokaliserad i de kodande sekvenserna 128-129 och 15l-156. Dessa kodande sekvenser är belägna i starkt konserverade regioner av mus- och jäst-PIG-A-homologa gener. Dessa kodande sekvenser kan koda en nyckeldel av PIG-A-proteinet. Författarna erhöll PIG-A-cDNA med dessa kodande mutationer genom punktmutagenes och överförde dem till prokaryota och eukaryota uttryckssystem för att mäta deras PIG-A-protein. Genens struktur och funktion indikerar att en missense-mutation i kodningen för histidin 128 (H128), serin 129 (S129) och serin 155 (S155) resulterar i partiell förlust av PIG-A-proteinfunktion och förekommer vid kodning. Kodning av aminosyrarester i sidokedjan Sense mutationer i PIG-A hade ingen effekt på proteinfunktion, cue kodande H128, S129 och S155 är den viktig del av den kodade under PIG-A påverkar proteinfunktion.
Sammanfattningsvis är PIG-A-mutationsstället för PNH-patienter spridda över flera ställen i hela den kodande regionen i exon 2-6, och bland vissa introner finns det ingen mutationshotspot, det andra exonet är längre, och mutationsstället är också Det finns många typer av mutationer, och PIG-A-mutationerna hos olika patienter är ofta olika. För närvarande finns det bara ett fåtal av samma mutationer i olika patienter, men det är inte känt om patienter i olika länder kan ha skillnader. Bland mutationerna var 9 bassubstitutioner, och endast 1 var en polybasborttagning, medan i Thailand var bara 2 av dem bassubstitutioner, men 4 var multibasdeletioner, stora fragment saknades i europeiska och amerikanska länder. Mer vanlig än i Japan undrar jag om mutagenerna på olika platser kommer att vara annorlunda.
Överföring av normalt PIG-A-cDNA till PNH-onormala celler kan korrigera defekten att det senare inte uttrycker GPI-konnexin. PNH kan bekräftas genom mutation av PIG-A-genen. Men minst 12 gener involverade i hela processen för GPI-produktion. Förutom PIG-A finns det PIG-C, PIG-H, etc., men med undantag av PIG-A finns andra gener på autosomen, och två alleler inaktiveras samtidigt. Sannolikheten är mycket liten och PIG-A-genen finns på X-kromosomen. Även hos kvinnor är X-kromosomen som är muterad inte slumpmässigt inaktiverad, så inga mutationer än PIG-A-mutationen har hittats. PNH.
2. Underhåll och förstärkning av onormala cellkloner Hur man underhåller och fortsätter att expandera efter cellklonbildning, särskilt i närvaro av normala hematopoietiska celler, hur de onormala cellerna konkurrerar och antalet ökar tillräckligt för att orsaka sjukdomens manifestation, Det är för närvarande inte klart, det finns två aspekter som man kan tänka på:
(1) Onormala celler är inte lätta att vara apoptotiska och har stark vitalitet: 1997 rapporterade Brodsky RA et al. Och Horikawa K att onormala blodceller hos PNH-patienter har förmågan att motstå apoptos, för att förklara ökningen i andelen onormala celler, men Ware RE et al. (1998) rapporterade att neutrofiler med GPI-connexin inte skiljer sig från neutrofila apoptotiska celler som saknar GPI-connexin; PIG-A-cDNA införs i PNH-fenotyp B-lymfocytstam Det fanns ingen skillnad i Fas-ligand eller röntgeninducerad apoptos mellan celler före och efter introduktion, vilket indikerar att PIG-A-deletion inte påverkar apoptos. Med tanke på denna annorlunda observation är PNH-onormala celler inte lätta att apoptos. Ytterligare forskning behövs. I framtiden bör vi fokusera på de tidiga hematopoietiska cellerna och jämföra abnormiteterna hos PNH-patienter med normala och normala humana celler, och under normala förhållanden eller under villkoren för in vivo.
(2) Onormala celler har starkare proliferativ förmåga: möss med allvarlig kombinerad immunbristsjukdom som är sublett bestrålade infunderas med benmärg hos PNH-patienter eller normala människor. Efter 7 månader försvinner den normala benmärgen och benmärgen för PNH-patienter kvar. Existence, Han Bing et al., 2000, använde flödescytometri för att sortera CD34 CD59-celler från PNH-patienter jämfört med sina egna CD34 + CD59-celler och normala humana CD34 + CD59-celler. Resultaten var antingen encellsodling eller populationscellodling. I flytande medium visades det att CD34 CD59-celler hos PNH-patienter hade mer uppdelning, kolonibildning och totalt antal amplifieringar än CD34 + CD59-celler, och båda var sämre än normala humana CD34 + -celler. Det föreslås att den onormala fenotypen för tidiga hematopoietiska celler hos PNH-patienter är starkare än för normala fenotyper, men inte heller motsvarande celler hos normala människor. Med andra ord har onormala celler av PNH vissa effekter på deras normala celler. Proliferativ fördel, och patientens så kallade normala celler är faktiskt onormala när det gäller proliferativ kapacitet.
Xiao Juan et al. Använde emellertid den immunomagnetiska stammetoden för att sortera celler under samma period och misslyckades med att visa spridningsfördelen av PNH-abnorma fenotypceller i både flytande kultur och halvfast kultur, men patientens normala fenotyp och onormal fenotyp Proliferativ kapacitet hos tidiga hematopoietiska celler är mycket sämre än hos normala mänskliga celler, och det har bekräftats igen. Det rapporteras också att samma genbenmärgstransplantation utförs för PNH-patienter. Om rätt förbehandling inte utförs kommer sjukdomen att återfalla efter det har lindrats. Det visas också att PNH-kloner har en proliferationsfördel, men forskare som tror att PIG-A-geninaktiverade hematopoietiska celler inte har en egen proliferationsfördel kan också citera några exempel: embryonala stamceller som inaktiveras av PIG-A-genen kan inte överleva och växa. Om PIG-A-genen inaktiveras under tidig embryonal utveckling och chimerna framgångsrikt produceras, saknar endast 5% av de röda blodkropparna och neutrofilerna GPI-länkat protein när han börjar hematopoies, och sedan reduceras andelen gradvis och stabiliseras slutligen, vilket indikerar att cellerna Det finns ingen tendens att fortsätta att sprida sig, som ett annat exempel fann Araten DJ et al. (1999) att de flesta normala människor har röda blodkroppar och neutrofiler som saknar CD55 och CD59. De är 22/1 miljoner respektive 8/1 miljoner och kan också upptäcka PIG-A-genmutationer, men utvecklas inte till sjukdomar. Kort sagt, om PNH-abnorma kloner har iboende tillväxtfördelar är inte entydigt, men totalt sett PNH-patienter Förmågan hos hematopoietiska celler att sprida sig (vare sig de är normala eller onormala) är under normal och kan bestämmas.
(3) PNH-abnorm kloning baseras på dämpningen av normal hematopoietisk funktion hos benmärgen för att erhålla relativa tillväxtfördelar: Li Qiang et al (1997), Xiao Juan et al (2000), Han Bing et al (2000) i sitt eget arbete. Samma fenomen konstaterades att CD34 + hematopoietic stam / progenitorceller i benmärgen hos PNH-patienter var mindre än normalt, och CD59-celler var signifikant mer än CD59 +, vilket antyder att antalet normala hematopoietic stam / progenitorceller i PNH-patienter är små, onormala hematopoietic stam / Progenitorceller har en jämförande fördel i kvantitet. Det kan spekuleras i att PNH-abnorma kloner utvidgas på basis av normalt hematopoietiskt fel. År 2001 hade Pakdeesuwan K i Thailand också liknande observationer. Redan 1961 föreslog Dacie och Lewis Kliniskt är PNH nära relaterat till aplastisk anemi. Senare bekräftade många forskare och trodde att de två också är relaterade till patogenesen. På senare år är en uppfattning att PIG-A-genmutation kan förekomma hos normala människor och i många fall. Men först när den normala hematopoietiska funktionen är utarmad är det möjligt att utvecklas till en sjukdom. Även PNH anses vara nödvändigt för aplastisk anemi och uppmärksamheten kommer att fokuseras på autoimmun re Å andra sidan föreslås det att det finns några GPI-konnexiner på ytan av normala hematopoietiska celler, som kan dödas av antigener eller costimulatoriska faktorer som kan stimulera celldödande celler (såsom T-lymfocyter), och celler med PIG-A-genmutationer saknas GPI. Connexins kan således undvika dödande. Karadimitris A et al. (2000, 2001) föreslog att alla komponenter i T-celler kan konstateras vara onormala och GPI-konnexiner är närvarande vid inriktningen av autoreaktiva T-celler.
(4) Andra: Effekten av serum från PNH-patienter på normala hematopoietiska stam- / stamfaderceller, observationsresultaten är olika. Enligt Wang Yuzhous observation 2001 har patienternas CD59 + eller lymfocyter och deras odlingssupernatanter ingen effekt på spridningen av CD34 + -celler. Enligt Han Bing 2000 var den kolonibildande förmågan hos benmärgsfibroblaster hos PNH-patienter normalt, och mRNA-uttrycket av TNFa och IL-6 i fibroblaster var också normalt; andra observerade att EPO och G-CSF i serum ökade. IFNy är normalt och Nishimura et al. Föreslog att FGFp-receptorn också är en GPI-konnexin. De hematopoietiska cellerna i PNH hämmas inte av spridningen av TGF på grund av bristen på TGF-receptor.
Sammanfattningsvis, även om patogenesen för PNH har studerats under de senaste åren, är PIG-A-genmutation och dämpning av normal hematopoietisk cellproliferation i benmärg två viktiga faktorer, men hur man bildar en obalans mellan onormal hematopoietiska celler och normal hematopoietisk cellbildning och proliferation. Hur man bestämmer antalet onormala celler, de faktorer som påverkar antalet onormala celler och utvecklingen och förändringarna av PNH-sjukdom, hur man får naturlig lindring av PNH, och om det hematopoietiska mikromiljön har förändrats etc., ytterligare forskning behövs.
Förebyggande
Paroxysmal nattlig hemoglobinuri förebyggande
Patogenesen för paroxysmal nattlig hemoglobinuri är inte helt klar, så det är inte känt hur man kan förhindra förekomsten av denna sjukdom, men det är tydligt att vissa faktorer kan inducera eller förvärra hemoglobinuri, så patienter bör uppmärksamma för att undvika infektion, särskilt infektioner i övre luftvägarna; Överdriven trötthet eller mental stress; undvik missbruk av droger etc., eftersom sjukdomen är imaginär, är det nödvändigt att förena andan och sköta kroppen, "bara i luften, det onda kan inte göras", kan ordentligt öva qigong, Taijiquan, för att förbättra motståndet.
Komplikation
Paroxysmala nattliga hemoglobinuri komplikationer Komplikationer trombos kolelithiasis leukemi
Vanliga komplikationer:
1. infektion
PNH-patienter är mottagliga för olika infektioner, speciellt luftvägs- och urinvägsinfektioner, som kan orsaka hemoglobinuri. I Kina är svåra infektioner ofta den främsta dödsorsaken hos PNH-patienter.
2. Trombos
Trombos i olika delar står för 23% till 50% av PNH-fallen i Europa och Amerika, vilket är den främsta dödsorsaken hos PNH-patienter i dessa områden. I Kina är trombos mycket mindre än i Europa och Amerika. Kina, Thailand och Japan rapporterar inte. Mer än 10%, inhemska fall kännetecknas av mer trombos på ett enda ställe, oftare, mer grunda blodkärl, mindre involverar viktiga organ, venöst trombos i nedre extremiteter, följt av cerebral trombos, mycket få portalvener eller mesenteri Trombos, och enligt Hillmen (1995), hade 39% av 80 patienter venös tromboembolism; i 41 venetrombos var leverven, mesenterisk ven, cerebral ven den vanligaste, lungemboli var också ganska vanligt, och det fanns också Vena cava, mjälte, embalisering av renal ven, 1/4 i djupa vener eller ytliga vener i lemmarna, förutom 6 fall av hjärtinfarkt, 2 fall av hjärninfarkt, det totala utseendet är mer venös trombos än artärer, som involverar mer allvarlig embolism av organ .
3. Kolelitiasis
PNH som en långvarig hemolytisk sjukdom med kolelitiasis är inte så mycket som föreställt, enligt inhemska rapporter, men 4%, kan bero på asymptomatisk, kommer det faktiska fallet att vara mer.
4. Njursvikt
PNH-patienter har hemosiderin i njurarna, men kliniskt sett är skador på njurfunktionen sällsynta. Ett litet antal fall har mild proteinuria och / eller ökat ureakväve i blod. Vissa tror att om du observerar det under lång tid kan du hitta det. Njurfunktionen hos patienter med denna sjukdom är gradvis minskad. Infektion eller svår hemolys kan orsaka akut njursvikt, men det kan återhämtas efter behandling. På senare år har analys av magnetisk resonansavbildning upptäckt att renal kortikal signalintensitet hos de flesta patienter med PNH försvagas, vilket antyder att det finns Hemosiderin är ett resultat av långvarig intravaskulär hemolys, men inte hos patienter med autoimmun hemolytisk anemi.
5. Övrigt
Långtidsanemi kan orsaka anemi av hjärtsjukdomar, allvarliga fall kan orsaka hjärtsvikt, enskilda patienter har svår blödning såsom hjärnblödning, gastrointestinal blödning, dessutom är långvarig användning av binjurebarkhormon sekundär diabetes inte ovanligt.
Transformation: Cirka 20% av PNH-patienterna transformeras med aplastisk anemi (Aplastisk anemi), varav de flesta omvandlas till PNH efter en period med aplastisk anemi eller efter återhämtning. På senare år har många patienter med aplastisk anemi rapporterats ha anti-lymfatisk Efter behandling med cell (eller tymocyt) globulin (ALG, ATG) eller annan immunterapi konverterade 10% till 31% till PNH. Nyligen hittades cirka 30% av patienterna med aplastisk anemi genom att detektera GPI-kopplat protein på ytan av blodceller. Celler med PNH-egenskaper kan hittas i perifert blod eller benmärgsceller, vilket antyder att patienter med aplastisk anemi kan ha möjlighet att byta till PNH. Huruvida transformationen kan bero på antalet återstående normala hematopoietiska celler och om PNH-kloner kan växa eller överleva. Fördelar, ett litet antal (cirka 5%) av PNH-patienter ändras till aplastisk anemi efter en tid, och vissa patienter har både PNH och aplastisk anemi. Dessa tillstånd kallas kollektivt PNH aplastisk anemi-syndrom, vilket är 479 i olika regioner i Kina. När det gäller PNH hör 79 fall (16,5%) till detta. I allmänhet är omvandlingen av aplastisk anemi till PNH mer, PNH är mindre troligt att vara aplastisk anemi och det finns inte många egenskaper hos båda. Dessutom är enskilda PNH-patienter Kan omvandlas till leukemi, som är akut Myeloid leukemi är dominerande.
Symptom
Paroxysmal nattlig hemoglobinuri symtom vanliga symtom trötthet hjärtklappning, aptitminskning, hemoglobinuri, illamående, blekt protein, urin gulsot, lågmolekylärt proteinuria
Först symptomen:
Uppkomsten är långsam, det första symptomet är anemi för tidig prestation stod för 60,3%, och ett litet antal patienter är mer akut, på grund av akut hemolys, och plötsligt dök upp i urinen, de vanligaste symtomen på kronisk anemi, trötthet, yrsel, blek, hjärtklappning, andnöd , tinnitus, ögonhår, etc., paroxysmal förvärring eller paroxysmal hemoglobinuri är ett typiskt symptom på denna sjukdom, 35% av patienter med hemoglobinuri och sömn, hemorragiska avsnitt kan ses efter sömn brun urin och sojasås, några få patienter kan ha en allvarlig attack Ryggvärk, ömma extremiteter, aptitlöshet, feber, illamående och kräkningar, urininsufficiens, urinrörssmärta.
För det andra, egenskaperna:
1. De allra flesta patienter med anemi har varierande grader av anemi, ofta måttlig, svår, på grund av anemi kan vara bleka, bleka läppar och ljusblek och nagelsängsljus, eftersom anemi är mestadels långsam, patienter har ofta Bra anpassningsförmåga, så att hemoglobin fortfarande är lågt men fortfarande aktivt och till och med arbete.Tillsammans på grund av långvarig intravaskulär hemolys har huden hemosiderinavlagring, så ansiktet och huden har ofta mörkbrun.
2. Hemoglobinuri Den typiska hemoglobinuri är sojasås eller rik brunfärg, som varar i 2 till 3 dagar. Det behöver inte behandlas för att lösa sig själv. Det är svårt i 1 till 2 veckor, och till och med längre. Vissa patienter har ofta hemoglobinuri, och vissa har ofta attacker. Patienten har en episod eller ett anfall en gång på några månader. Hos vissa patienter, även om urinfärgen inte är djup, fortsätter det ockultiva urinblodet att vara positivt, och cirka 25% av patienterna har inga anfall under en lång kurs eller observationsperiod, vilket kan orsaka hemoglobinuri. Faktorerna vid attacken inkluderar förkylningar eller andra infektioner, blodtransfusioner, tar järn, trötthet etc. Hemoglobinuri kan ha kall feber, smärta i ryggen, buksmärta och andra symtom. Vad gäller varför vissa patienter har hemoglobinuri under sömnen, det är inte bra Förklara att det föreslogs att på grund av absorptionen av bakteriell lipopolysackarid i tarmen under sömn orsakades aktiveringen av komplementet; Wang Weizhos observation 2000 visade att det inte fanns någon signifikant förändring i blodets pH-värde under sömnen, och C3d för komplement 3-aktiveringsprodukt ökade något. Samma som vanliga människor.
3. Cirka en tredjedel av patienterna med PNH har lindra hemorragiska manifestationer, såsom tandköttsblödning, näsavströmning och hudblödning, etc., och kvinnliga patienter kan också visa mer menorragi. Enskilda patienter kan ha ett stort antal Tarm, icke-lokala orsaker kan förklara postoperativ blödning, blödning efter abort, tjärliknande blod i avföringen och fundusblödning.
4. På grund av hemolys har 47% av patienterna gulsot under sjukdomsförloppet, medan de med gulsot som första utövar svarar för 4%, och gulsot är mestadels mild eller måttlig.
5. De flesta patienter med hepatosplenomegaly har ingen hepatosplenomegaly. Cirka 1/4 av PNH-patienterna har endast mild hepatomegali och mindre än 15% har mild splenomegali.
6. Andra långvariga anemihjärtor kan ses som kompensationsutvidgning.
Undersöka
Paroxysmal nattlig hemoglobinuri
1. Perifera blodkompletta blodceller reduceras, de flesta patienter har olika grader av anemi, endast ett litet antal hemoglobin är normalt, retikulocyterna ökar ofta, men ofta inte så uppenbara som andra hemolytiska sjukdomar, benmärg är mestadels aktivt eller signifikant aktiv, röd Systemet är välmående och mycket få patienter har viss grad av patologisk hematopoies.
Benmärg: från hyperplasi till hyperplasi, med uppenbar spridning av unga röda blodkroppar, normal granulocyt, megakaryocytcellinje, intracellulärt, extracellulärt järn reduceras eller frånvarande.
Indirekt erytropoietin i blod ökade, serum haptoglobin minskade eller försvann, plasmafritt hemoglobin ökade och urinhemosiderin var positivt.
2. Syrat hemolystest i serum (skinktest) PNH-patologiska röda blodkroppar lyseras lätt med alternativ väg aktiverad vid pH 6,4 och normala röda blodkroppar är inte. Detta test har stark specificitet och betraktas som en diagnos av PNH hemma och utomlands. Huvudbasen är att använda den fotoelektriska kolorimetriska metoden för att se graden av hemolys. PNH är mestadels över 10% och cirka 79% av patienterna med denna sjukdom är positiva.
3. Hemolystest med sockervatten (sackaroshemolystest) Detta test är mycket känsligt och PNH-patienter är ungefär 88% positiva. Japanska forskare tror att det är det bästa screeningtestet för diagnos av denna sjukdom. Bristen på sockervattentestet är att det är benäget för falsk positiv reaktion.
4. Snuffgiftfaktor (CoF) hemolystest Detta test har också stark specificitet, känsligheten är starkare än skinktest, något sämre än sirapstest, och PNH-patienter är cirka 81% positiva.
5. Komplement hemolyskänslighetstest Detta test kan dela upp röda blodkroppar av PNH i tre typer I, II och III.Den kliniska hemolysvikten beror på antalet celler av typ III.
6. Detektering och kvantifiering av onormala blodceller hos PNH kan upptäcka onormala retikulocyter, som är den mest specifika, känsliga och kvantifierbara metoden för att fastställa diagnos. Detekteringen av benmärgsceller är mer meningsfull än perifera blodceller.
7. Direkt anti-humant globulintest, indirekt anti-humant globulintest var negativt.
1. Benmärgscellekultur finner ofta att CFU-E, CFU-GM och andra kolonier är mindre än normalt benmärg.
2. Brodsky et al rapporterade om en ny diagnostisk metod med användning av en bakterie (Aerolysin) producerad av Aeromonas släktbakterier, som kan bilda en kanal på cellmembranet genom att koppla till GPI-protein och därigenom sprida normala celler. Döda det, och PNH-celler påverkas inte av detta toxin på grund av bristen på GPI-protein. PNH-celler förblir intakt. Denna metod är enkel, enkel, billig och specifik och kan upptäcka flödescytometri. PNH-celler som inte kan detekteras har breda applikationsmöjligheter i klinisk praxis.
3. Skanningselektronmikroskopi visade att röda blodkroppar mestadels förlorade dubbel konkav skivform, som visade olika storlekar, ojämna kanter och ojämna bulor.
4. Enligt kliniska manifestationer väljs symtom och tecken för röntgen, B-ultraljud, elektrokardiogram, biokemi, lever- och njurfunktionstester.
Diagnos
Diagnos och diagnos av paroxysmal nattlig hemoglobinuri
Diagnostiska kriterier
Först diagnostiska tillstånd för PNH
1. Kliniska manifestationer överensstämmer med PNH.
2, laboratorietester: surgjort hemolystest i serum (skinktest), sockervattentest, ormfaktor för ormfaktor, ockult blod i urin (eller hemosiderin urin) och andra experiment, där följande villkor:
a, mer än två positiva;
b, ett positivt men med följande villkor:
(1) Mer än två positiva eller en positiv, men operationen är normal, det finns en negativ kontroll, resultaten är tillförlitliga och den omedelbara upprepningen är fortfarande positiv.
(2) Andra indirekta bevis på hemolys eller positiv hemoglobinuri.
(3) Kan utesluta annan hemolys, särskilt ärftlig sfärocytos, autoimmun anemi.
För det andra diagnosen aplastisk anemi-PNH-syndrom
När aplastisk anemi omvandlas till PNH eller PNH till aplastisk anemi, eller båda, är aplastisk anemi-PNH-syndrom.
För det tredje, även om denna sjukdom kallas paroxysmal nattlig hemoglobinuri, men inte all hemoglobinuri, även om det inte nödvändigtvis är avsnitt, är det inte nödvändigtvis i sömnen, och bara ett fåtal patienter med hemoglobinuri som första föreställning, Enligt de omfattande uppgifterna från 651 fall i Kina är 54,9% anemi, 18,3% är anemi och blödning som den första utvecklingen. Efter en avsevärd tid framträder hemoglobinuri, även från hemoglobinuri utan synliga ögon, endast 22,5% med hemoglobinuri som första prestanda. Dessutom kan de kliniska manifestationerna av komorbiditeter och sjukdomstransformation, vilket resulterar i PNH-patienter ofta inte få en korrekt diagnos, och till och med missad diagnos, feldiagnos, hos patienter med hemoglobinuri eller långvarig kronisk anemi, särskilt åtföljd av Leukocyter och (eller) trombocytopeni och benmärgshyperplasi, bör övervägas vid den differentiella diagnosen av sjukdomen, diagnosen av denna sjukdom kräver några laboratoriediagnosmetoder.
Diagnostisk utvärdering
(1) Hamstestet betraktas fortfarande som huvudbasen för diagnosen paroxysmal nattlig hemoglobinuria hemma och utomlands: den positiva frekvensen för skinktestet är högre när hemolysen börjar och det negativa resultatet i hemolysintervallet är ofta negativt. För närvarande är svavelvattens hemolystest benägna att falska positiva resultat. Ormtestet för ormgift är mer känsligt än Ham-testet. Om det villkorade laboratoriet ska göra tre test samtidigt, är det användbart för klinisk diagnos.
(2) Eftersom PNH är periodvis avsnitt: man måste uppfylla ett av följande kriterier för diagnostik vid analys av laboratorieresultat:
Mer än 12 positiva,
21 positiva, men mer än 2 positiva, eller endast 1 positiva, testoperationen och resultaten är mycket pålitliga, men resultaten måste kombineras med kliniska manifestationer, uppmärksamma tiden för att skicka prov och ha en positiv hemoglobinuri Eller direkt eller indirekt bas för intravaskulär hemolys, och kan utesluta andra hemolytiska sjukdomar.
(3) Användning av flödescytometri för att detektera blodcellspecifika antikroppar CD55, CD59, som används för att bestämma onormala celler som saknar membranproteiner, och kan beräkna procentandelen av onormala celler. Denna metod kan detektera röda blodkroppar, neutrofiler, enstaka Kärnceller, lymfocyter och andra celler, onormala neutrofiler är de tidigaste upptäckta, kan dyka upp före Ham-testet är positivt, så antyda att även om det finns onormala celler är det lätt att diagnostisera i kombination med kliniska och andra laboratorietester.
(4) För att hitta den hemoglobinuri som inte lätt märks med blotta ögat: ockult blod bör undersökas varje dag i flera dagar, till exempel efter att hemolys just har inträffat eller efter en stor mängd blodtransfusion är laboratorietester benägna att negativa resultat.
(5) 20% av patienterna med PNH kan transformeras med aplastisk anemi: kallat aplastisk anemi-PNH-syndrom. Båda sjukdomarna kan uppstå samtidigt eller samtidigt. Båda sjukdomarna är ofta felaktiga som aplastisk anemi på grund av fullständig hematocytopeni. För sådana patienter bör flera undersökningar av PNH-laboratorietester och benmärgsstickning genomföras.
(6) Hemosiderinet i urinen Rous-testet kommer från tubulära celler i njurarna: så det kan vara negativt i akut hemolys, vanligtvis positivt efter några dagar av hemolys, och varar en stund, så det är bra att bedöma om det finns något inom en snar framtid. Pålitliga bevis på hemoglobinemi.
PNH-Aplastic Barrier Syndrome innehåller följande fyra tillstånd:
1 Aplastisk anemi - PNH: hänvisar till den ursprungliga bekräftande aplastiska anemin (inte den tidiga manifestationen av PNH som inte diagnostiserades) och omvandlades sedan till PNH, och effekten av aplastisk anemi är inte längre närvarande;
2PNH-re-barriär: hänvisar till den ursprungliga positiva PNH (istället för den fjärde kategorin nedan) och omvandlas sedan till aplastisk anemi, och prestanda för PNH (inklusive laboratorietester) existerar inte längre;
3PNH med aplastisk anemiegenskaper: avser kliniska och laboratorieundersökningar som indikerar att tillståndet fortfarande är PNH-baserat men åtföljs av en eller flera hyperplasi av benmärg, minskade megakaryocyter, och antalet retikulocyter är inte stort, såsom aplastisk anemi;
4 Aplastisk anemi med PNH-egenskaper: Både kliniska och laboratorieundersökningar indikerar att tillståndet fortfarande domineras av aplastisk anemi, men PNH-onormala blodceller visas (positiva test för att upptäcka komplementkänslighet, eller PNH-abnorma celler kan upptäckas med andra metoder).
Enligt ny forskning kan klassificeringen av PNH förenklas till:
1 hemolytisk PNH: huvudsakligen kännetecknad av ofta eller varaktig hemolys, och antalet celler som saknar GPI-connexin ökar;
2 hypoplastisk PNH: manifesteras huvudsakligen genom signifikant reduktion av helblodceller eller hypoplasi, normal hematopoietisk cellhyperplasi, med hjälp av flödescytometri i kombination med klinisk undersökning av benmärg kan skrivas, denna enkla typmetod Det har viss vägledande betydelse för diagnos och behandling.
Den tidigt missade diagnosen av denna sjukdom, graden av feldiagnos är hög, ungefär hälften av hela blodcellsreduktionen är felaktigt diagnostiserad som aplastisk anemi, och för det andra feldiagnostiserad som annan proliferativ anemi, eller feldiagnostiserad som hepatit, nefrit på grund av gulsot, onormal urin, etc., nyckeln till snabb diagnos är:
Jag tänker på sjukdomen och erkänner mångfalden av kliniska manifestationer av sjukdomen;
2 uppmärksamma utseendet på hemoglobinuri, kontrollera ockult blod i urinen varje dag i flera dagar, ibland hjälpa till att hitta hemoglobinuri som inte är lätt märkt med det blotta ögat;
3 Riktigheten av testresultaten för att bestämma PNH bör bedömas korrekt. Det positiva testet beror på antalet onormala blodceller. Omedelbart efter hemolys kan testet vara negativt eftersom de onormala röda blodkropparna har förstörts och de normala cellerna efter ett stort antal blodtransfusioner. Ökade, onormala celler är relativt reducerade, det kommer också att påverka resultaten, så det kan inte vara negativt på grund av ett negativt resultat, bör upprepas och flera test samtidigt, under senare år med specifika antikroppar och flödescytometri teknik kan hitta några Tidigare eller avancerade fall av PNH, och kan upptäcka onormala neutrofiler, etc. och därmed minska påverkan av blodtransfusion, men alla dessa test indikerar endast förekomsten av onormala celler, oavsett om huvudsymptomet är PNH fortfarande behöver omfattande analys och nära Uppföljningsobservation kan dra slutsatser, eftersom det i vissa andra sjukdomar, såsom myelodysplastiskt syndrom, också kan uppstå en liten mängd onormala röda blodkroppar som liknar PNH. Ett litet antal onormala celler i abnormitetsprocessen kan också vara övergående och inte nödvändigtvis utvecklas till PNH.
Differensdiagnos
1. Aplastisk anemi kan lätt förväxlas med PNH. 47,3% av fallen har också fullständig cytopeni. Den största skillnaden mellan de två är att aplastisk anemi bör reduceras genom myeloproliferation, medan PNH är aktivt i myeloproliferation (särskilt erytroid). Minskad och kan upptäcka PNH-liknande onormala röda blodkroppar, eller kliniska och laboratorieresultat av PNH, men låg myeloproliferativ, bör misstänkas för sjukdomskonvertering eller båda sjukdomar (aplastisk anemi-PNH-syndrom) ).
2. Järnbristanemi PNH tappar järn på grund av långvarig upprepad hemoglobinuri, vilket kan vara förknippat med järnbrist, men till skillnad från järnbristanemi är det omöjligt att korrigera fullständig anemi efter järntillskott.
3.营养性巨幼细胞贫血因溶血促使骨髓代偿性过度增生，叶酸可能相对不足，造成巨幼细胞贫血，但补充叶酸后并不能彻底纠正本病所致贫血。
4.骨髓增生异常综合征(MDS) 个别PNH患者骨髓象可看到病态造血现象，甚至原始粒细胞轻度增高或在外周血中看到少量原始粒细胞，有些学者甚至将PNH也视为MDS的一种，但据我们观察，PNH的病态造血或原始细胞增多现象系一过性，可以消失，极个别患者可完全变为MDS，另一方面，一些MDS患者也可具有类似PNH的异常血细胞，但其基本特点和疾病的发展仍以MDS为主，很少发生典型的血红蛋白尿或PNH的表现。
5.自身免疫溶血性贫血个别PNH患者直接抗人球蛋白试验可阳性，另一方面，个别自身免疫溶血性贫血患者的糖水溶血试验可阳性，但经过追查这些试验都可转为阴性，更重要的是这两种病各有自己的临床和实验检查特点，鉴别不困难，此外，在大多数情况下肾上腺皮质激素对自身免疫溶血性贫血的治疗效果远比PNH为好。
6. 遗传性球形红细胞增多症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。
7. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。
8.阵发性冷性血红蛋白尿：遇冷后出现手足发绀，保暖后好转;冷热溶血试验阳性。
