mukolipidos typ 1
Introduktion
Introduktion till viskös lagringssjukdom typ I Viskös lagringssjukdom typ I, tidigare känd som lipidmukopolysackaridos, är sällsynt, ungefär som mukopolysackaridos typ I, men benen och de kliniska symtomen är mild och mängden mukopolysackarid i urinen ökar inte. Lesionerna utvecklas långsamt. Det finns dubbelbrytande inklusionskroppar i de odlade fibroblasterna, och denna inklusionskropp har de histokemiska egenskaperna hos glykolipider och sura mukopolysackarider. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,001% Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: hörselnedsättning
patogen
Mucinlagringssjukdom typ I orsakar
Orsak:
Orsaken till viskös lagringssjukdom är autosomal recessiv arv.
patogenes:
Den grundläggande biokemiska defekten av patogenesen för denna typ av viskös lagringssjukdom är den minskade aktiviteten av α-N-acetylneuraminidas, som sönderdelar sialoglycoprotein och gangliosid vid normala tider på grund av enzymet hos patienter Otillräcklig aktivitet får de två typerna av lipider att avsättas i nervvävnad och andra vävnader.
Patologi: Perifera lymfocyter och benmärgsceller har cytoplasmiska granuler och grova vakuoler Vakuolerna är fyllda med sediment, histokemisk färgning, inkludering av neutrala mukopolysackarider och glykolipider i kroppen, leverbiopsi som finns i hepatocyter och Kupfer Det finns ett stort antal vakuoler i cellerna, och den sakrala nervbiopsin visar myelin-degeneration, elektronmikroskopi och det yttre membranet i inklusionskroppsvakuolerna, som innehåller hydrofila små partiklar och en liten mängd strukturellt grova myeloida liknande funktioner.
Förebyggande
Viskös lagringssjukdom typ I förebyggande
Primär förebyggande
Förhindrande av genetiska sjukdomar, utöver den epidemiologiska undersökningen ur hela befolkningens perspektiv, bärare upptäcks, genetisk övervakning och miljöövervakning av befolkningen, äktenskap och födelse vägledning, ansträngningar för att minska förekomsten av genetiska sjukdomar i befolkningen, förbättra befolkningens kvalitet Dessutom måste effektiva förebyggande åtgärder vidtas för individer för att undvika födelse av genetiskt sjuka avkommor (dvs eugenik) och genetisk variation.Den vanliga åtgärderna inkluderar: före äktenskaplig undersökning, genetisk rådgivning, prenatal vård och tidig behandling av genetiska sjukdomar. .
(1) Före äktenskaplig undersökning: före äktenskaplig undersökning (dvs. äktenskapshälsovård), det är en viktig länk för att säkerställa lycka för både män och kvinnor efter äktenskapet, hälsan för kommande generationer, fokus för äktenskaplig undersökning är:
1 Undersökning av genetiska sjukdomar, inklusive detaljerad utredning om hälsotillståndet för män och kvinnor och deras familjemedlemmar, tidigare medicinsk historia och behandling, särskilt närvaron eller frånvaron av medfödda missbildningar, genetisk historia och nära släktingar, om nödvändigt, familjeundersökningar, blodgruppsundersökningar, Kromosomundersökning eller genetisk diagnos för att upptäcka bärare;
2 omfattande fysisk undersökning, främst för akuta infektionssjukdomar, tuberkulos eller svår hjärta, lever, njursjukdom, kronisk inflammation i urinvägarna och andra sjukdomar som allvarligt kan hota individer eller makars hälsa, samt svår anemi hos kvinnan, diabetes, etc. Detekteringen av sjukdomen orsakad av fostret och mobilisering efter botningen kan gifta sig;
3 Kontrollera reproduktionsorganen för män och kvinnor, upptäcka missbildningar av sexuella organ, könsdeformitet och andra sjukdomar för att vidta åtgärder mycket tidigt.
(2) Genetisk rådgivning: Genetisk rådgivning är ett fall där klinikern och genetik besvarar frågorna om etiologi, ärftligt läge, diagnos, behandling och prognos för ärftliga sjukdomar. Uppskatta sannolikheten för att ett barns barn kommer att drabbas av en sjukdom och ge råd och vägledning för patienten och hans anhöriga att hänvisa till. Betydelsen av genetisk rådgivning är:
1 för att lindra patientens fysiska och mentala smärta, minska det psykologiska trycket hos patienter och deras anhöriga, hjälpa dem att behandla genetiska sjukdomar på rätt sätt, förstå sannolikheten för sjukdom, vidta korrekta förebyggande och behandlingsåtgärder; 2 minska förekomsten av genetiska sjukdomar i populationer, minska skadliga gener Frekvens och minska leveransmöjligheterna.
2. Den allmänna principen för behandling av genetiska sjukdomar är att förbjuda att undvika dem, ta bort resten, justera deras metaboliska balans, för att förhindra uppkomsten av symtom.
(1) Korrigering av metaboliska störningar: Detta är den viktigaste metoden för behandling av ärftliga metaboliska sjukdomar. Med fördjupandet av förståelsen för patogenesen och mellanprocesserna för ärftliga metabola sjukdomar utvidgas tillämpningsområdet för denna metod.
1 kostkontroll (förbjudet): När de metaboliska avvikelserna orsakar att vissa väsentliga ämnen i kroppen saknas kompletteras de med diet; när de metaboliska ämnena lagras begränsas intaget av metaboliterna eller deras föregångare. Att upprätthålla en balans, en låg fenylalanindiet hos patienter med fenylketonuri är ett bra exempel, dessutom kan det också minska intaget genom att begränsa absorptionen av specifika substanser, såsom fenylalaninaminhydrolas hos patienter med fenylketonuri. Kapslar, som omvandlar fenylalanin i livsmedel till fenylakrylsyra, elimineras.
2 minska underlaget (till resten): när sjukdomen orsakas av metabolism av skadliga ämnen, kan du kontrollera eller förbättra sjukdomen genom att minska skadliga ämnen och minska koncentrationen av dess föregångare och metaboliska derivat, ta bort eller minska dess toxiska effekter Symtom, de viktigaste metoderna är: A. kelering eller främja utsöndring, B. plasmaväxling och affinitetsbindning, C. förändra metabolisk väg, D. kirurgisk bypass-operation, E. metabolisk hämning.
3 produktersättning (för att kompensera det): När den viktiga enzymatiska reaktionsprodukten är otillräcklig och orsakar sjukdom, kan den direkt komplettera motsvarande viktiga slutprodukter, såsom att ge tillväxthormon till hypofysdvärgspatienter och motstå hemofili-patienter. Hemofili-protein (koagulationsfaktor), som är ett motsvarande immunglobulin för patienter med ärftlig immunbrist.
(2) Korrigering av onormal enzymaktivitet:
1 Koenzymtillskott: Vissa genetiska sjukdomar, onormal enzymaktivitet kan innebära:
A. Ett bindningsställe för ett specifikt koenzym eller vitamin.
B. Aktiv koenzymtransport eller biosyntesprocess, vilket leder till onormalitet, många koenzym är nödvändiga för den normala aktiviteten för hela enzymet, så att komplettera koenzymkomponenten är också en effektiv metod för att inducera ökningen av enzymaktivitet, vilket kan göra att hela enzymet försämras i celler. Att bromsa ner, öka halveringstiden för enzymet och minska Michaelis-konstanten (km) för den enzymatiska reaktionen, har använts för att behandla mer än 25 genetiska sjukdomar, såsom kobalamin (B12) för behandling av olika anemier. Och metylmalonic aciduria och liknande.
2-enzyminduktion eller återkopplingshämning: en annan behandling för nivån på enzymbrist är att använda läkemedel för att öka kvarvarande enzymaktivitet för att förbättra metaboliska nivåer, såsom fenobarbital och relaterade läkemedel kan väsentligt stimulera bildandet av en slät endoplasmatisk retikulum, och kan Acceleration av specifik enzymsyntes i endoplasmatisk retikulum, inklusive lever UDP-glukuronyltransferas, ger en teoretisk grund för behandling av Gibert-syndrom och Crigler-Najjar-syndrom med fenobarbital.
Återkopplingshämning är en viktig form av många metaboliska regler. För ackumulering av substrat eller deras föregångare orsakade av vissa enzymdefekter, kan återkopplingshämning genom annan bypassmetabolism förbättra enzymaktiviteten och minska ackumulerat substrat. Hämning har använts som ett sätt att behandla akut porfyri.
3 Allogen transplantation: genom att implantera samma typ av celler, vävnader eller organ som innehåller normala gener i genetiskt sjuka individer, för att producera motsvarande aktiva enzymer och andra genprodukter i receptorn för terapeutiska ändamål, är transplantaten vid receptorn. Det finns två mekanismer som fungerar:
A. Produktion av ett aktivt enzym som metaboliseras in situ för att ta bort det ursprungliga lagringssubstratet.
B. frisättning av aktiva enzymer, koenzymer eller immunologiskt aktiva faktorer i blodet, fördelat till andra vävnader i kroppen för att spela en roll, hittills har genomfört sådana allografter av organ och organ är: njure, lever, binjurar, benmärg, tymus, mjälte, bukspottkörtel Etc. Vissa har uppnått betydande resultat.
4 enzymersättningsbehandling: direkt ge motsvarande normala enzymer till patienter med enzymbrist Med utvecklingen av enzymatisk teknik och cellteknik, genteknik är det möjligt att tillhandahålla tillräckliga enzympreparat med hög renhet. Den har lång halveringstid, låg antigenicitet, god orientering etc. De metoder som vanligtvis används för detta är:
A. Enzympreparatet förpackas med användning av en bärare såsom en mikrokapsel, en liposom eller en röd blodkroppsskugga för att minska immunogeniciteten och förlänga halveringstiden.
B. Användning av receptormedierat molekylärt igenkänning för att förbättra direktiviteten.
C. För vissa lysosomala lagringssjukdomar, eftersom sedimentet kan spridas till blodet och upprätthålla en dynamisk balans, kan det behandlas med metoden "balansavlägsnande".
(3) Genterapi: Genterapi avser en ny behandlingsmetod som använder genetisk överföringsteknologi för att direkt införa genetiskt material i groddceller eller somatiska celler för att behandla genetiska sjukdomar och andra sjukdomar. Genterapi för genetiska sjukdomar förväntas vara Grundläggande korrigera fenotypiska avvikelser av genetiska sjukdomar.
1 Grundläggande strategi för genterapi: Under de senaste tio åren har genterapiforskningen blivit blomstrande och många nya idéer och nya idéer har föreslagits. För närvarande är huvudstrategierna:
A. Korrigering in situ och ersättning in situ av genen: Syftet med denna strategi är att reparera den muterade genen in situ utan att påverka strukturen och funktionen hos andra gener som omger den, med korrigering in situ För punktmutationer eller småskaliga mutationer av gener föreslås det att fixa dem med specifika metoder. In situ-ersättning är det idealiskt att ta bort gener med ett stort antal mutationer och ersätta dem med normala gener. Den mest direkta metoden för att bota genetisk variation, den nuvarande forskningen på ett antal däggdjurs intracellulär platsriktad integration (homolog rekombination), ger teoretiska och experimentella bevis för denna strategi, men har inte använts i mänskliga försök.
B. Genförstärkning eller genkomplementering: överför den exogena funktionella genen till den sjuka cellen eller individuella genom utan att ändra den defekta genen själv och uttrycka den för att kompensera förlusten av den sjuka genen. Denna strategi är för närvarande den mest studerade och den mest mogna metoden.
C. Introduktion av en antisense-gen eller annan gen som är riktad mot en onormal genuttrycksprodukt i en cell och undertryckande av den, eller geninhiberingsterapi eller intercellulär immunitet.
2 De tekniska punkterna för genterapi är de mest studerade bland de många strategierna för genterapi. De mest mogna och tillämpade på kliniska prövningar är genförbättrande strategier. Hela forskningen innehåller vanligtvis prekliniska studier och kliniska studier (tabell 2).
A. Val av sjukdom: För närvarande är det första valet för genterapi en enda genbristsjukdom. De grundläggande villkoren för selektion inkluderar ofta:
a. Den genetiska basen är relativt klar och målgenen kan klonas in vitro.
b. Genuttryck behöver inte regleras fint och är ofta öppet och produktens fysiologiska nivå är inte hög.
c. Den har en viss incidensgrad, som är skadligt, och det finns fortfarande andra effektiva behandlingsåtgärder.
Kina är ett av länderna som har forskat i genterapi tidigare. Xue Jinglun från Fudan University och andra länder valde hemofili som forskningsobjekt enligt dessa villkor. Det har uppnått goda resultat och nått världsavancerad nivå. Naturligtvis är dessa villkor begränsade. Den nuvarande forskningsnivån presenteras.
B. Val av målceller: Målceller för genterapi kan delas in i två huvudkategorier: könsceller och somatiska celler, vilket leder till klassificering av kimcellgenterapi och somatisk genterapi, om det kan vara på groddceller eller tidiga embryonala celler. Genreparation eller ersättning, genetiska defekter kan korrigeras, genetiska sjukdomar kan inte bara behandlas i modern tid, utan kan också överföra nya gener till nästa generation och även minska en skadlig gen för befolkningen. Det är ett idealiskt botemedel mot genetiska sjukdomar, På grund av modern bioteknik, teoretiska begränsningar och genetisk manipulation av groddceller som involverar många faktorer som etik, moral och lag i det mänskliga samhället, kan djurförsök endast genomföras under en lång tid. 1985 hade den amerikanska regeringen föreskrivit att Mänskliga studier av genterapi är begränsade till somatiska celler och har använts som målceller: hematopoietiska stamceller, hepatocyter, fibroblaster, endotelceller, lymfocyter och liknande.
C. Vektoröverförings- och överföringsmetoder: konstruktion av lämpliga överförings- och expressionsvektorer och val av effektiva genöverföringsmetoder är nyckeln till genterapi. Vanligt använda vektorer är: retroviral vektor, plasmidvektor och adenoviral vektor, adeno-associerat virus Vektorer, förutom liposomvektorer, finns det fyra huvudtyper av genöverföringsmetoder:
a. Kemisk metod: främst kalciumfosfatutfällningsmetod.
b. Fysisk metod: vanligt förekommande konduktans och mikroinjektion.
c. Membranfusionsmetod: bättre med liposominkapslingsmetod.
d. Viral metod: avser huvudsakligen retrovirus och adenovirusmedierad genöverföring.
3 Utsikterna för genterapi: Begreppet genterapi har publicerats i årtionden och det har bara gått nästan 10 år. Med utvecklingen av moderna molekylärbiologitekniker (särskilt DNA-rekombinationsteknologi) har detta koncept fått en kraftfull teori. Med stöd av grundläggande och tekniska metoder och implementerades 1990 behandlades två patienter med svår immunbrist orsakad av adenosindeaminasbrist (ADA) med framgång med genterapi, vilket markerade början på en ny forskning inom genterapi. I detta skede har biomedicinska forskare från hela världen, med stöd av olika myndigheter och olika sociala krafter, startat en omfattande forskning om genterapi, från en enda genetisk sjukdom till en tumör, infektionssjukdom och andra sjukdomar. Nya koncept som genreguleringsterapi och gensuppressionsterapi har föreslagits. I första halvåret 1994 har mer än 100 kliniska prövningsprogram godkänts och vissa har uppnått goda resultat. Inte länge, det krävs mycket forskning och utforskning för att kunna användas i klinisk praxis, särskilt följande aspekter:
A. En djupare förståelse av molekylbasen för fler genetiska sjukdomar och regleringsmekanismerna för genuttryck, som är grunden för genterapi.
B. Konstruera vektorer som uttrycks och överförs mer effektivt och säkert.
C. Upprättande av en enklare och effektivare genöverföringsmetod.
D. Integrering av fast punkt, reparationssystem på plats och annan teknik.
E. Mer nära den faktiska djurmodellen (särskilt den transgena djurmodellen), som är det enda sättet att prekliniska tester av genterapi.
F. Diskussion om etik för somatisk cellterapeterapi, gencellterapi och relaterad vetenskaplig och teknisk hanteringslagstiftning.
G. Det är också nödvändigt att helt överväga de möjliga skadorna i genterapi, till exempel de allvarliga konsekvenserna som orsakats av infogning av mutationer, återhämtningen av den defekta virusvektorn efter rekonstitution och den potentiella skadan av främmande gener i kroppen. Kort sagt tror vi att Genterapi, som den enda som börjar från själva den genetiska defekten, förväntas helt bota den nya terapeutiska strategin för genetiska sjukdomar.Den har en mycket attraktiv framtid, men den behöver fortfarande omfattande och omfattande forskning och utforskning från grundteori, tekniska metoder och etik. För att anpassa sig till den moderna medicinska modellen har den accepterats av människor och har blivit ett effektivt sätt att förebygga och behandla människors sjukdom.
Komplikation
Viskösa lagringssjukdomar typ I-komplikationer Komplikationer, hörselnedsättning
Denna typ av viskös lagringssjukdom kan kompliceras av mental retardering, hörselnedsättning och multipel osteogenes imperfecta.
Symptom
Viskös lagring sjukdom typ I symtom vanliga symtom mental retardering kort huvud missbildande språk utvecklingshämning synförsämring muskelspänning minskning öga bred näsbron kollaps ataxi ataxi hörselnedsättning hornhinnens opacitet
Barnet är fortfarande normalt i ett tidigt skede, men förmågan att sitta, stå och gå är sent. Från en ålder av 1 år finns det ett Hurler-syndromliknande ansikte, som kännetecknas av ett alltför brett ögonhål, ett lätt utsprång i gommen, en platt näsa och ett kort huvud. Malformation, mild bendeformitet liknar MPSIII-typ, mental retardering, vissa barn har hornhinnens opacitet och körsbärsröd fläckar, har ofta språkutvecklingsstörning och hörselskadadhet, skelettabnormaliteter, osteogenes ofullständighet, i mental retardering Samtidigt kan det förekomma hypotoni, ataxi och perifer neuropati. Äldre barn kan ha krampor och enskilda patienter kan ha ockult synskada.
Undersöka
Viskös lagringssjukdom typ I undersökning
Olika histokemiska undersökningar visade överdrivet neutralt mukopolysackarid och mucoidavlagring. Efter fibroblastkultur fanns det tjocka dubbelbrytande inklusionskroppar och a-N-acetylneuraminidasaktivitet, lymfocyter och Benmärgsceller har vakuoler, och leverbiopsier har förhöjd beta-galaktosidas och andra lysosomala enzymaktiviteter.
Röntgenundersökning.
Röntgenbilden visade en liknande typ av mild mukopolysackaridos.
Diagnos
Identifiering av diagnos av typ I av viskös lagringssjukdom
Enligt de kliniska symtomen, röntgenfynd, laboratoriefyndigheter och inget överskott av mukopolysackarid i urinen, kan diagnosen initialt diagnostiseras och bristen på α-N-acetylneuraminidas kan bekräftas av cellkultur. .
Denna typ av viskös lagringssjukdom måste differentieras från andra typer av viskös lagringssjukdomar.
