Pediatrisk Gauchers sjukdom
Introduktion
Introduktion till pediatrisk Goshe-sjukdom Gauchersdisease (GD) är den vanligaste typen av lysosomal lagringssjukdom (LSD). Den är autosomal recessiv. De kliniska egenskaperna är hepatosplenomegali, bensmärta, typ II och III. Barnet har en manifestation av centrala nervsystemets engagemang, och Gaucher-cellen är en funktion i denna sjukdom. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,00005% Känsliga människor: barn Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: miltbrott, sprick
patogen
Orsaken till pediatrisk Gauchersjukdom
(1) Orsaker till sjukdomen
GD är en autosomal recessiv ärftlig sjukdom på grund av ackumulering av glukocerebrosid i levern, mjälten, benet och mononukleära makrofager i centrala nervsystemet på grund av bristen på ß-glukosidas-glukocerebrosidas.
(två) patogenes
Lysosom är en organell, ultrastrukturen i celler. Det är en enskiktsbelagd vesikel med ett lager av lipoproteinmembran. Det är ett cellbearbetnings- och återvinningssystem. Den inre vätskan är sur. Innehåller mer än 60 slags surt hydrolas och kan bryta ned olika biologiska makromolekyler, såsom nukleinsyror, proteiner, lipider, mukopolysackarider och glykogen. De olika biomolekylerna som utgör cellerna är i dynamisk jämvikt och bryts kontinuerligt ned och kontinuerligt Biomakromolekyler som re-syntetiseras och intas genom endocytos måste också delas upp i olika komponenter innan de kan användas. Nedbrytningen av dessa makromolekyler utförs i lysosomer.
Var och en av enzymerna i lysosomen har sin egen kodande gen. Defekten hos varje enzym orsakar direkt att en specifik biomakromolekyl inte normalt bryts ned och lagras i lysosomen. Det vanliga resultatet är lysozym. Kroppen sväller sedan, cellerna blir uppblåsta, cellfunktionen påverkas allvarligt och så småningom kallas sjukdomen lysosomal lagringssjukdom (LSD).
Glucocerebrosidas är en löslig glykolipid och är en av komponenterna i cellerna. Den är allmänt närvarande i kroppen. Normala människor innehåller 60-280 μg GC per gram mjältevävnad (våtvikt), medan GD-patienter kan vara så höga som 3 ～ 40,5 mg, fysiologiskt, glukosinolater härledda från senescent döda vävnadsceller fagocytoseras av mononukleära makrofager, och hydrolyseras sedan med lysosom för att bilda glukos och ceramid genom ceramid. Dess reaktionsformel är följande:
GC H20, ceramidglukos
GC som ackumuleras i hjärnvävnad härrör huvudsakligen från gangliosid och kan också härledas från olika vävnader såsom lever, njurar och muskler i kroppen. GBA-genmutation orsakar GBA i frånvaro av GBA-produktion eller produktion in vivo. GC i mononukleära makrofager kan inte hydrolyseras effektivt, och en stor mängd GC ackumuleras i mononukleära makrofager av lever, mjälte, ben, benmärg, lunga och hjärnvävnad för att bilda typiska Gaucher-celler.
Den patogena genen för Gauchers sjukdom är belägen på kromosom 1. Det har visat sig att många olika GBA-punktmutationer är involverade i patogenesen. Genen som kodar GC är belägen på autosomen 1q21, genen är 7 kb lång, innehåller 8 exoner och 16 kb nedströms om denna gen. Det finns en mycket homolog pseudogen, och GD-patienter kan se missense-mutationer, skarvmutationer, metastasemutationer, gen-deletioner, gen- och pseudogenfusion, etc., varvid missense-mutationer är de vanligaste, vilket leder till en minskning av den katalytiska funktionen och stabiliteten hos GC. Olika mänskliga genotyper har olika variationer. Till exempel är N370S den vanligaste i den judiska befolkningen i Ashkenzi. Det finns endast hos patienter av typ I.Den homozygota tillståndet är milt, men i den asiatiska befolkningen finns det ingen sådan variant. L444P är i typ I, II och III-patienter. Det finns fall av homozygot sjukdom i mitten, och det finns ofta neurologiska symtom. Det finns mer än 100 genetiska mutationer identifierade hos GD-patienter. Genotypen av kinesisk GD har rapporterats i 10 fall, varav 5 fall är typ G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P och R48W / R120W; 2 fall av typ II är F213I / L444P; 3 fall av typ III är N409H / N409H, G202R / N409H och L444P / L444P, varav L444P genotyp är den vanligaste allelisk grupp Ockupationen av 40%, och förekommer i olika typer av GD i, F37V och Y205C för det kinesiska folkets unika de novo mutation.
Förebyggande
Pediatrisk Gauchersjukdom förebyggande
Antenatal diagnos av ärftlig metabolism är en av de effektiva åtgärderna för att förhindra förekomst av genetiska sjukdomar, det är den praktiska tillämpningen av kunskap om mänsklig genetik och en viktig åtgärd för eugenik. Mors andra graviditet kan användas för genetisk diagnos före födseln, men också för heterozygot undersökning.
Amniocentesis kan utföras genom bukväggen 17 till 20 veckor av graviditeten. Fostervattencellerna är epitelceller som kastas av fostret. Efter odling kan enzymaktivitet eller genetisk analys utföras. Fosterförlustnivån orsakad av denna metod är 0,5%. Det är fortfarande ett viktigt sätt för prenatal diagnos.
Villierna är från den embryonala trofoblasten. De kan tas från bukväggen med 10 till 12 veckors graviditet. De kan användas för bestämning av enzymaktivitet eller genetisk analys. Fördelen är att amnioscentesen är två månader tidigare än fostervattensanvändningen. Det är inte nödvändigt att odla, och den prenatala diagnosen kan erhållas tidigare. Som ett resultat, när fostret är sjukt, kan den gravida kvinnan välja konstgjord abort i tid, den efterföljande operationen är relativt lätt, och den gravida kvinnans psykologiska börda kan lindras så snart som möjligt.
Förutsättningar för prenatal diagnos är korrekt diagnos av probandet. Det är bara möjligt för modern att kontrollera för ett enzym eller ett genetiskt test i den prenatala diagnosen när hon är gravid igen, särskilt den prenatala genetiska diagnosen, utom för den saknade och PCR / ASO-metoden kan direkt upptäcka genfel, och andra kopplingsanalysmetoder är baserade på klinisk diagnos Orsaken är att vissa genetiska sjukdomar har genetisk heterogenitet och samma sjukdom fenotyp kan orsakas av mutationer av flera loci, till exempel. Muskeldystrofi, vanligare är DMD / BMD, men det finns andra genetiska mutationer som kan orsaka muskeldystrofi. Om den kliniska diagnosen är felaktig är den genetiska diagnosen av B-sjukdom med det polymorfa stället för en sjukdom sannolikt infört. Vildledande, vilket leder till diagnosfel, och för det andra för att undvika förorening av prov, kan kontaminering av materns DNA i fostermaterial inte ignoreras, blodiga fostervatten är ofta en av orsakerna till diagnostiska fel, allvarliga blodiga fostervatten måste tas bort genom kultur för att ta bort gravida kvinnors vita blodkroppar Efter insamling är det nödvändigt att kontrollera och välja under det inverterade mikroskopet för att ta bort endometrial vävnad.
Det är klart i födelseperioden om fostret är sjukt eller inte, och vissa kan också ställa prenatal diagnos under graviditetens första trimester.Det har betydelsen "förebyggande" i eugenik, eftersom det kan förhindra fostrets födelse kliniskt enligt den klara prenatala diagnosen. Det är inte bara den enda livskraftiga eugeniken, utan minskar också bördan för familjer och samhället och förbättrar befolkningens kvalitet.
Komplikation
Pediatriska Gosh-sjukdomskomplikationer Komplikationer miltbrott
1. Den huvudsakliga komplikationen är livshotande mjältinfarkt eller miltbrott
2. Kombinerat med patologiska frakturer, vanliga i nedre femurfrakturen, kan också ses i lårbenshalsen och ryggradsfrakturerna.
Symptom
Symtom på pediatrisk Goshe-sjukdom Vanliga symtom Osteoporos Osteoporos, kramper, lung involvering, livmoderhalsbåge, främre cervikal ankylos, stängd leverfunktion, onormal muskelatrofi
Symtomen kan variera kraftigt beroende på graden av enzymbrist, men samma typ av sjukdom i samma familj har samma typ. Beroende på svårighetsgraden av GD och graden av visceralt engagemang och närvaron eller frånvaron av neurologiska symptom delas GD i tre typer: Kronisk (icke-neurotyp, vuxen, typ I), akut (typ II, neurologisk) och subakut (typ III, neurologisk), och uppdelad i IIIa enligt de kliniska manifestationerna av subakuta patienter, IIIb och IIIc.
Klinisk manifestation
På grund av den olika graden av ß-glycereesterasbrist är de kliniska manifestationerna ganska olika, tillväxten och utvecklingen är bakåt, och till och med bakåt, leveren och mjälten successivt förstoras, speciellt splenomegali är mer uppenbar, leverfunktionen är onormal och mjälten är hyperaktiv. Det finns svullna lymfkörtlar, ben- och ledmedverkan, patologiska frakturer, röntgen som visar osteoporos, lokal bennedbrytning, distal femoral utvidgning, som en kolv, typiska röntgenmärken, några med femoral nackfraktur eller ryggradskompression Sexuellt fraktur, sen läkning av benkärnan, portalhypertoni, lunghypertoni, lung involvering med hosta, andningssvårigheter och cyanos, röntgenstråle röntgenfoto med lunginfiltration, ögonrörelsestörningar, strabismus, horisontella blickproblem, boll Konjunktivsymmetri brungul kilformad plack, basen är vid kanten av hornhinnan, spetsen pekas mot ögonlocket, först sett på nässidan och sedan på den temporala sidan, kan huden ses med iktyos, den exponerade delen av huden kan ses brungul plack, kan centrala nervsystemet kränkas kan medvetet , språkbarriär, nackstyvhet, vinkelbågreflex, benstyvhet, saxben, svårigheter att gå, muskelatrofi, slutna käkar, svårigheter att svälja, hals, Senare episoder, EEG-avvikelser.
2. Klinisk klassificering
Enligt graden av deltagande hos varje organ, klassificeras sjukdomens början och förekomsten eller frånvaron av nervsystemets engagemang i tre typer.
(1) Typ I: Kronisk typ, även känd som icke-neurologisk typ, är den vanligaste, särskilt förekomsten av judiska arter är hög, barn och vuxna kan vara sjuka, förskolebarn har fler fall, långsam uppkomst, lång kurs, inget nervsystem De drabbade symtomen, ju tidigare början, desto lägre är enzymaktiviteten. Vanligtvis är aktiviteten hos GBA hos patienter av typ I motsvarande 12% till 45% av de normala människorna och kan delas in i tre faser beroende på sjukdomens framsteg:
Inledande skede: allmäntillstånd är bra, endast splenomegali och mild positiv pigmenterad anemi, tillväxt och utveckling är nära det normala.
Halvtid: Levern förstoras gradvis, men mjälten förstoras tydligare. De ytliga lymfkörtlarna är inte svullna. När anemien ökar blir hudämnet gradvis blekt. På grund av hypersplenism minskas också vita blodkroppar och blodplättar och retikulocyterna ökar något. I de utsatta delarna och huden har den en speciell brunaktig gul färg. Vissa patienter har tidiga symtom i lederna och det kan vara smärta i ben och leder.
Sent stadium: olika symtom försämras gradvis, anemi är betydande, vita blodkroppar och blodplättar minskas avsevärt, ofta med infektion och hudslemhinneblödningstendens, lymfkörtlar kan förstoras något, om levern är omfattande infiltrerad, leverfunktionsskada, esophageal varices och koagulation kan uppstå Minskningen av faktorer, speciellt bristen på faktor IX, är vanligare. När benmärgsinfiltration kan orsaka bensmärta, svullnad i lederna och smärta måste det ibland skilja sig från reumatoid artrit. Symmetrisk brungul kilformad plack kan uppträda i båda ögonens konjunktiva, och basen är vid kanten av hornhinnan. Spetsen pekar på ögonlocken, först sett på nässidan och senare på den temporala sidan.
(2) Typ II: akut typ, även känd som neurologisk typ, förekommer vanligtvis inom 1 års ålder, och symtomen uppträder tidigast 1 till 4 veckor efter födseln. Tillståndet varierar med sjukdomens början, med undantag för typ I-symtom och tecken, nervsystemet. Symtomen är uppenbara, och de flesta av dem dör före 2 års ålder, och denna typ av GBA har den lägsta aktiviteten och är nästan svår att mäta.
(3) Typ III: Subakut typ kallas också nervtyp. Uppkomsten är långsammare än typ II. Det kan förekomma hos spädbarn och små barn. Förutom visceralt engagemang kan det finnas en mild och måttlig prestanda i nervsystemet, varav de flesta är cirka 10 år gamla. Däremot är denna typ av mental retardering relativt lätt, IQ är cirka 70, beroende på graden av involvering av patientens nervsystem, och delas sedan in i:
Typ 1IIIa: Det finns två eller flera manifestationer av nervsystemets engagemang och mild visceral involvering.
Typ 2IIIb: endast ögonrörelsestörningar, med progressivt visceralt engagemang.
Typ 3IIIc: okular dysmotilitet med progressiv förkalkning av hjärtklaff och visceral involvering.
GBA-aktiviteten hos denna typ av patient motsvarar 13% till 20% av de normala människorna. För patienter med yngre ålder kan neurologiska symtom förekomma senare, så det bör observeras och omformas.
Undersöka
Pediatrisk Gauchersjukdomskontroll
1. Blodrutinen kan vara normal och splenomegali kan ses för att minska de tre linjerna, eller bara trombocytopeni.
2. Benmärgssmetning kan hittas i skvålcells svans, denna cell är stor, ungefär 20 ~ 80 μm i diameter, rik på cytoplasma, fylld med sammanflätade i ett nätverk eller lök hudliknande remsstruktur, med en eller flera excentriska kärnor (Fig. 1); glykogen- och syrafosfatasfärgning är starkt positiva glykosidinkluderande kroppar och ses också i lever, mjälte och lymfkörtlar.
3. Enzymatisk undersökning GC är ett perifert membranprotein, som ofta aggregeras med det aktiverande proteinet Saposin C. I mänskliga celler vid mätning av enzymaktivitet måste det lösas med natriumtvättmedel natriumtaurocholat för att mäta de vita blodkropparna hos patienter. Eller GC-aktivitet i hudfibroblaster kan diagnostiseras med avseende på GD. Denna metod används också för prenatal diagnos Det fastställs om fostret är normalt genom att mäta enzymaktiviteten i villi och amniocyter.
Barnens föräldrar är heterozygota, och deras enzymatiska aktiviteter är mellan normala och barn. Eftersom heterozygoternas enzymatiska aktivitet överlappar den normala låga gränsen kan den inte användas för heterozygot undersökning.
Ett litet antal GD-patienter med normal enzymaktivitet bör betraktas som en defekt i aktiveringsproteinet Saposin C, vilket förbättrar GC: s förmåga att hydrolysera 4MU / GLC.
Ökade nivåer av olika enzymaktiviteter i plasma hos GD-patienter, inklusive surt fosfatas och andra lysosomala enzymer, såsom hexosaminidas, kommer att stödja diagnosen GD.
4. Förhållandet mellan hudfibroblast GC och galaktocerebrosid var 0,16 ± 0,08, och förhållandet mellan patienter av typ I reducerades till 0,04 ± 0,02.
5. Genetisk diagnos är överlägsen enzymologisk diagnos. Den är kvalitativ och enzymatisk diagnos är kvantitativ, och provet är stabilt. Prognosen för sjukdomen kan uttalas genom analys av den mutanta typen. Till exempel kan screening för L444P bekräfta GD, och patienten med N370S-genotyp är båda Homozygot, prognosen är bra, i allmänhet inga neurologiska symtom, efter att barnets genotyp har fastställts, kan modern göra genetisk diagnos för födseln igen, kan också upptäckas i heterozygoter.
Gendiagnos kan utföras med hjälp av en tvåstegs PCR-metod utan någon definitiv koppling mellan genotyp och klinisk fenotyp.
6. Övrig leverfunktion och blodkoagulationstester bör utföras.
Hjälpkontroll
1. EEG
Patienter kan ha onormala EEG-vågformer innan neurologiska symtom börjar, såsom långsamma vågor, spikar, etc.
2. Röntgenundersökning i skelett
Synlig medulär kavitetsbredning, generaliserad osteoporos och synlig lokal förstörelse av ben, vanligtvis sett som distal femoral utvidgning, som en kolv, ofta med femoral nackfraktur och spinal komprimeringsfraktur, 3. Röntgen Invasiva lesioner i lungorna kan ses.
4. Övrigt
Benåldersbestämning bör göras; buk B-ultraljudsmätning av lever- och mjältstorlek, lungfunktionstest.
Diagnos
Diagnos och diagnos av pediatrisk Gauchersjukdom
diagnos
Enligt symptom på levern, splenomegali eller centrala nervsystemet, benmärgsundersökning visar typiska Gaucher-celler, serumsyrafosfatas ökade för att göra en preliminär diagnos, ytterligare diagnos bör göras för leukocyt eller hudfibroblast GC-aktivitet, noterbar Ja, ibland ses en pseudo-gauchercell som liknar Gaucher-celler i benmärgen, vilket kan förekomma vid kronisk myeloid leukemi, talassemi, multipelt myelom, Hodgkins lymfom, Plasmacytoid lymfom och kronisk myelogen leukemi, som skiljer sig från Gaucher-celler genom att det inte finns någon typisk rörliknande struktur i cytoplasma, och GC-enzymaktivitet kan bestämmas vid differentiell diagnos.
EEG kan upptäcka infiltrationen av nervsystemet tidigt. Det finns ett brett spektrum av onormala vågformer innan nervsystemets symtom. Patienter med typ III är svåra att skilja på typ I innan symtomen på nervsystemet visas. EEG kan förutsäga patientens framtid. Är det möjligt att ha neurologiska symtom?
Prenatal diagnos: Patientens mor kan ta den prenatala diagnosen av villus eller fostervattenceller efter graviditeten, och om patientens genotyp har fastställts kan den prenatala genetiska diagnosen också utföras.
Differensdiagnos
1. Niemann-Pick-sjukdomen (sphingomyelinlagringssjukdom) finns hos spädbarn, och levern och mjälten är också svullna, men levern är större än mjälten; symtomen i centrala nervsystemet är inte lika betydande som Gauchers sjukdom, den viktigaste identifieringspunkten är Den gula fläcken på makula har körsbärsröd fläckar.De specifika cellerna som ses i benmärgen skiljer sig väsentligt från Gauchers sjukdom, och den sura fosfatasreaktionen är negativ, vilket kan identifieras genom att kombinera annan histokemisk färgning.
2. Vissa metaboliska sjukdomar såsom GM1 gangliosidlagringssjukdom vid lipidlagringssjukdom, fukosidoslagringssjukdom och mukopolysackaridos typ IH (Hurler syndrom) har hepatomegali och mjälte Stor och nervsystemets prestanda, men GM1 gangliosidlagringssjukdom 50%, gula fläckiga körsbärsröda fläckar, skumceller i benmärgen, alla har ful ansikte, stor tunga, hjärthypertrofi, röntgenfilm har flera Sexuell bentysplasi förändras, fukosidlagringssjukdom har tjockare hud och andningssvårigheter.
3. Sjukdomar med hepatosplenomegali, såsom leukemi vid blodsjukdomar, Hodgkins sjukdom, Hand-Schüller-Christian sjukdom, svår globin-producerande anemi, identifiering är i allmänhet inte svårt, Han - Förutom leverförstoring och splenomegali, finns det fortfarande benfel och / eller exofthalmos och / eller diabetes insipidus. Dessutom bör det skilja sig från kala-azar och schistosomiasis.
4. Sjukdomar med Gaucher-celler Gaucher-celler kan förekomma vid kronisk myeloida leukemi, svår globin-producerande anemi, kronisk lymfocytisk leukemi, där ß-glukocerebrosidas är normalt, men på grund av för många vita blodkroppar Till exempel, vid kronisk myelooid leukemi, är den dagliga omvandlingsgraden för sfingolipider 5 till 10 gånger normal; när tung globin-producerande anemi uppstår ökar också sphingolipidomvandlingsgraden för röda blodkroppar och överträffar den kataboliska förmågan hos vävnadsmakrofagesystem. Och avsättningen av glukocerebrosid, bildningen av Gaucher-celler, AIDS och mykobakteriella infektioner och Hodgkins sjukdom kan också ha Goss-celler, identifieringen beror på klinisk, hjälpundersökning och ß-glukosamin Bestämning av lipas.
