โรคตับขาดสารต้านทริปซิน Alpha1
บทนำ
รู้เบื้องต้นเกี่ยวกับโรคตับบกพร่องα1 antitrypsin Alpha1 anti-trypsindeficiency-disease โรคตับ (alpha1anti-trypsindeficiency-relatedliverdisease) เป็นโรคตับเผาผลาญที่เกิดจากการขาดα1 antitrypsin ทางพันธุกรรมและถ่ายทอดทางพันธุกรรมโดยอัตโนมัติ ความรู้พื้นฐาน สัดส่วนการเจ็บป่วย: 0.005% คนที่อ่อนแอง่าย: เหมาะสำหรับชายและหญิงที่เป็นผู้ใหญ่ โหมดของการติดเชื้อ: ไม่ติดเชื้อ ภาวะแทรกซ้อน: โรคตับแข็งทางเดินอาหารส่วนบนมีเลือดออก
เชื้อโรค
สาเหตุของโรคตับขาดα1ต่อต้านทริปซิน
(1) สาเหตุของการเกิดโรค
Α1-antitrypsin (α1-AT) - โรคตับบกพร่องเป็นโรคที่มีมา แต่กำเนิดที่เกิดจากการขาดα1-antitrypsin ซึ่งเป็นส่วนประกอบของโปรตีเอสที่เป็นปฏิปักษ์ในซีรัม
(สอง) การเกิดโรค
โปรตีเอสที่ผลิตในเซลล์ร่างกายทั้งหมดสามารถทำให้เกิดปฏิกิริยาลูกโซ่อักเสบและกระตุ้นการทำงานของอวัยวะเป้าหมายนอกจากนี้ยังมีกลุ่มของสารที่ยับยั้งกิจกรรมโปรตีเอสในมนุษย์ปกติเรียกว่า protease inhibitors ซึ่งมีการกระจายอย่างกว้างขวางในพลาสมาและเซลล์เม็ดเลือดขาว ของเหลว, ปัสสาวะ, น้ำลาย, น้ำตา, สารคัดหลั่งจากหลอดลม, น้ำไขสันหลัง, มูกปากมดลูก, น้ำอสุจิ, คอลอสตรัมและไซโตพลาสซึมอื่น ๆ ของเซลล์เนื้อเยื่อ, สารยับยั้งน้ำย่อยมีส่วนร่วมในกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาα1 antitrypsin -AT) เป็นตัวยับยั้งโปรตีเอสที่สำคัญในซีรั่มมันเป็น glycoprotein ที่สังเคราะห์โดยเซลล์ตับที่มีน้ำหนักโมเลกุล 50,000 ถึง 60,000 มันอยู่ในตำแหน่งของα1ในระหว่างการแยกอิเลคโตรโฟรีซิส คิดเป็นประมาณ 90% ของα1-globulin, 4% ของโปรตีนในซีรัมทั้งหมดα1-AT เป็นตัวยับยั้งปฏิกิริยาโปรตีเอสระยะเฉียบพลันที่ยับยั้งความหลากหลายของโปรตีเอสภายนอกและภายนอกเช่นไทรป์ซิน Chymotrypsin, elastase, thrombin, plasmin, kallikrein และผลิตภัณฑ์แบคทีเรียและไวรัสบางชนิดที่มีคุณสมบัติโปรติเอส ฯลฯ ซูขจัดสารพิษ, การควบคุมการติดเชื้ออักเสบและฟังก์ชั่นอื่น ๆ เพื่อป้องกันตัวเองในการย่อยอาหาร, การเกิดปฏิกิริยาการอักเสบความเครียดการบาดเจ็บการตั้งครรภ์หรือเนื้องอกอาจกระตุ้นการปล่อยα1-AT ในระดับซีรั่มของเอนไซม์นี้สามารถเพิ่มขึ้น
α1-AT สร้างคอมเพล็กซ์ที่แข็งแกร่ง 1: 1 พร้อมกับอีลาสเทสซึ่งจะถูกย่อยสลายในกระแสเลือดต่อมาคอมเพล็กซ์นี้เชื่อมต่อกับตัวรับโปรติเอสโปรตีเอสของเซลล์ตับดังนั้นจึงกระตุ้นเซลล์ตับให้ผลิตα1-AT ในกรณีนี้α1-AT สามารถควบคุมการทำงานของซีรัมอิลาสเตสได้มากกว่า 90% และกรดเซียลิก (กรด N-acetylneuraminic) ในโมเลกุลα1-AT นั้นสำคัญมากสำหรับกิจกรรมทางชีวภาพและสารตกค้างของกรดเซียลิกα1-AT นั่นคือมันสูญเสียกิจกรรมและถูกกำจัดอย่างรวดเร็วจากการไหลเวียนของเลือดα1-AT ที่ไม่ได้มีกรด sialic ตกค้างไม่สามารถปล่อยเข้าไปในเลือดหลังจากการสังเคราะห์เซลล์ตับและสะสมในเซลล์ตับซึ่งอาจทำให้เซลล์ตับถูกทำลาย
รายงานการวิจัยครอบครัวเกี่ยวกับการขาดα1-AT ได้แสดงให้เห็นว่าα1-AT allele (อัลลีล) แสดงยีนยับยั้งโปรตีเอส (ยีน Pi) และ Fagerhol et al เชื่อว่ายีน Pi ที่ควบคุมการสังเคราะห์α1-AT ตั้งอยู่ อัลลีลในรถยนต์ได้รับการวิเคราะห์โดยเทคนิคการโฟกัสแบบเจลเลเยอร์เลเยอร์สำหรับการเคลื่อนไหวด้วยไฟฟ้าα1-AT ของมนุษย์พบว่าเป็น polymorphic ในประชากรและมากกว่า 75 α1-AT มีการจำแนก แต่มีขนาดใหญ่ ส่วนใหญ่ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิกหรือหายากมากและมีชื่อ B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z, ฯลฯ และอัลลีลเป็นลำดับ PiM PiS, PiZ ฯลฯ บ่งชี้ว่ายีน homozygous นั้นเป็นตัวแทนของ PiMM, PiSS, ฯลฯ และ heterozygotes นั้นแทนด้วย PiMZ, PiSZ และอื่น ๆ ซึ่งเรียกรวมกันว่าระบบยีน Pi และการเข้ารหัสยีนα1-AT ตั้งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซม 14 (14q2424) 3-32.1) ฟีโนไทป์ต่างๆของระบบยีน Pi กิจกรรมการยับยั้งซีรัมโปรตีเอสที่แตกต่างจากความเข้มข้นของα1-AT, PiM เป็นยีนที่มีฟังก์ชั่นปกติและคนปกติส่วนใหญ่ homozygous สำหรับ PiM (PiMM) เนื้อหาα1-AT ในซีรั่มเป็นเรื่องปกติฟังก์ชั่นก็เป็นปกติด้วยยีน PiZ homozygous (PiZZ) เนื้อหาα1-AT ในซีรั่มของบุคคลนั้นบกพร่องอย่างจริงจังเพียงประมาณ 15% ของคนปกติบุคคลประเภทนี้มักจะมีโรคปอดอุดกั้นและโรคตับแข็งเด็กและเยาวชนและมีเนื้อหาα1-AT ใน homozygous ไม่เพียงพอ ประมาณ 60% ของคนปกติคนนี้มีแนวโน้มที่จะเป็นถุงลมโป่งพองและโรคตับแข็ง, heterozygous PiMZ, PiSZ และบุคคลอื่น ๆ มีแนวโน้มที่จะเป็นถุงลมโป่งพองและโรคตับแข็ง, Jeppson et al. การทำแผนที่ Peptid พบว่ากรดกลูตามิกในห่วงโซ่เปปไทด์ของโปรตีน Pi3- ตัวแปรของการขาดα1-AT ถูกแทนที่ด้วยไลซีน, กรดกลูตามิกหนึ่งถูกแทนที่ด้วยกลูตามิกและกรดกลูตามิกตัวแปร PiSS ถูกแทนที่ด้วยหุบเขา
α1-AT ผลิตในเอนโดพลาสมิกเรติเคิล reticulum ของเซลล์ตับและส่งไปยัง Golgi เพื่อหลั่งมีสมมติฐานว่าโครงสร้างโปรตีนผิดที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของอัลลีลิกอาจทำให้α1-AT คงอยู่ใน เอนโดพลาสซึม reticulum ไม่สามารถปล่อยลงในอุปกรณ์ Golgi ได้เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงที่ผิดพลาดนี้พื้นที่ที่ปกปิดปกติอาจถูกสัมผัสและสัมผัสกับตัวรับแกนด์ต่าง ๆ แต่ไม่ใช่การปลดปล่อยโมเลกุลที่มีประสิทธิภาพความผิดปกติα1-AT ยังคงอยู่ใน endoplasmic reticulum ทำให้เกิดการสะสมลดการขับถ่ายและอัตราการย่อยสลายในเซลล์ขึ้นอยู่กับการควบคุมของยีนพยาธิสรีรวิทยาของความเสียหายของเซลล์ตับที่เกิดจากการขาดα1-AT ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันเชื่อว่าความเสียหายของตับนั้น การสะสมของ reticulum endoplasmic หยาบของเซลล์อาจเปลี่ยนการย่อยสลายของα1-AT ที่ผิดปกติในเซลล์ตับและการทดสอบกรด perioric Schiff ใน homozygous และ heterozygous reticulum ในตับของα1-AT (schiff กรดเป็นระยะ, PAS) เม็ดต้านทานอะไมเลสบวกสนับสนุนสมมติฐานนี้
มี 3 ผลลัพธ์สำหรับการขาดα1-AT: บางคนอาจมีสุขภาพที่ดีสำหรับชีวิตคนส่วนใหญ่มีภาวะถุงลมโป่งพองอย่างรุนแรงในผู้ป่วยเด็กและวัยกลางคนบางคนมีโรคตับในวัยเด็ก แต่บางคนมีปอดในเวลาเดียวกัน คนที่มีภาวะอวัยวะและโรคตับแข็งก็ยังไม่ชัดเจนว่าทำไมบางคนมีโรคตับอย่างรุนแรงในขณะที่คนอื่นไม่มีอาการพวกเขาคิดว่าความเสียหายที่ตับเกิดจากปัจจัยหลายอย่างเช่น elastase สามารถทำลายเส้นใยยืดหยุ่นและทำให้เกิดภาวะอวัยวะ แผล, แต่ภายใต้สถานการณ์ปกติ, สารยับยั้ง elastase สามารถยับยั้งการทำงานของเอนไซม์นี้, หลีกเลี่ยงภาวะอวัยวะ, การศึกษาพบว่า PiZ มีแนวโน้มที่จะเกิดโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (COPD), การขาดα1-AT พิการ แต่กำเนิดที่มีความอ่อนแอทางพันธุกรรม, มันจะต้องรวมกับปัจจัยภายนอกที่ได้มาเพื่อสร้างผลกระทบที่ทำให้เกิดโรคการสูบบุหรี่เป็นอันตรายมากขึ้นตัวอย่างเช่นผู้สูบบุหรี่เพิ่มขนาดใหญ่ของปอดและไลโซโซมขนาดใหญ่การผลิต NO2 ที่เกิดจากการเผาไหม้ของยาสูบ และนิวโทรฟิลปล่อยอิลาสเตสและการขาดα1-AT มีแนวโน้มที่จะทำลายเนื้อเยื่อปอดเนื่องจากความสามารถในการยับยั้งโปรตีเอสลดลงทำให้เกิดโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังการขาดα1-AT ในตับ มันไม่ได้เกี่ยวข้องกับโรคปอดการขาดα1-AT เป็นปัจจัยหลักของการเกิดโรคตับบกพร่องα1-AT มีปัจจัยอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องและการทำงานของน้ำย่อยในร่างกายเพิ่มขึ้นซึ่งเป็นความไวของตับกับปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคอื่น ๆ และสารพิษ เกิดจากความเสียหายของตับ Gam แนะนำว่าสิ่งกีดขวางในลำไส้อาจถูกดูดซึมเข้าสู่ตับเนื่องจากการทำลายหรือข้อบกพร่องของสิ่งกีดขวางในลำไส้และเอนไซม์ lysosomal ถูกปล่อยออกมาจากการดูดซึมของเซลล์ตับ Kupffer ซึ่งเป็นอันตรายเมื่อร่างกายมนุษย์ขาดα1-AT หรือเนื่องจากการเก็บรักษาα1-AT ในเซลล์ตับหลังจาก enterotoxin เข้าสู่ตับเอนไซม์โปรตีเอสที่มีฤทธิ์ป้องกันในเซลล์ตับถูกยับยั้งโดยα1-AT ที่มากเกินไปเพื่อทำลายเซลล์ตับหรือเนื่องจากα1-AT ในเซลล์ตับ มันยับยั้งการผลิตโปรตีเอสภายในตับดังนั้นจึงไม่สามารถต่อสู้กับสารพิษในลำไส้ทำให้ตับถูกทำลายได้
การเปลี่ยนแปลงทางจุลพยาธิวิทยาแตกต่างกันไปตามอายุของผู้ป่วยตัวอย่างตับของทารกที่ได้รับผลกระทบแสดงอาการน้ำดีท่อน้ำดีส่วนใหญ่เกิดจากการติดเชื้อในระบบทางเดินอาหารที่มีหรือไม่มีการขยายการอักเสบ การเปลี่ยนแปลงของไขมันมีลักษณะกลมบางอย่างที่สามารถมองเห็นได้ในเซลล์ตับ PAS-positive diasase ร่างกายเล็ก ๆ นี้สามารถย้อมสีอย่างแรงด้วยการติดฉลากα1-AT antiserum fluorescein และมีα1-AT antigenicity ( รูปที่ 1) การรวมเม็ดนี้ตั้งอยู่บนเอนโดพลาสซึมเรติเคิลของเซลล์ตับและเพิ่มขึ้นตามอายุบ่งชี้ว่าการขาดα1-AT ในผู้ป่วยเกิดจากการสะสมของα1-AT ที่ไม่สามารถปล่อยออกสู่ตับและสะสมในเซลล์ตับ ผู้ป่วยที่มี homozygous PiZZ ฟีโนไทป์มีแนวโน้มที่จะมีความเสียหายตับก้าวหน้าในทารกที่ขาดα1-AT หากไม่มีการปรับปรุงความเสียหายตับก้าวหน้าสามารถเกิดขึ้นได้และเนื้อเยื่อเส้นใยในบริเวณหลอดเลือดดำพอร์ทัล proliferates ค่อยๆก่อตัวขึ้นพังผืด interlobular ซึ่งสามารถสรุปต่อไป โรคตับแข็งที่ผ่านการฆ่าเชื้อหรือเป็นก้อนกลมขนาดใหญ่ขาด homozygous α1-AT อาจทำให้เกิดมะเร็งตับระยะแรก
การป้องกัน
Α1การป้องกันโรคตับ trypsin ป้องกันการขาด
1. ห้ามสูบบุหรี่การขาดα1-antitrypsin อย่างเด็ดขาดการสูบบุหรี่สามารถทำให้ถุงลมโป่งพองขาดα1-antitrypsin ซ้ำอีก
2. การป้องกันและรักษาภาวะแทรกซ้อนสำหรับผู้ที่มีความเสียหายของตับเพียงเล็กน้อยจำเป็นต้องได้รับการสนับสนุนระยะยาวสำหรับผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงในพอร์ทัลเป็นไปได้สำหรับพอร์ทัลหรือ shunt spleno-renal
3. การปลูกถ่ายตับควรทำเพื่อการปลูกถ่ายตับเนื่องจากตับเป็นสถานที่เดียวในการสังเคราะห์α1-antitrypsin การปลูกถ่ายตับไม่เพียง แต่สามารถรักษาโรคตับได้ แต่ยังแก้ไขการขาดα1-antitrypsin ได้อย่างเหมาะสม วิธีที่มีประสิทธิภาพสำหรับการรักษาโรคตับแข็งระยะสุดท้ายของหน้าอกตับผู้บริจาคฟีโนไทป์ของ PiMM สำหรับการปลูกถ่ายตับคาดว่าจะปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตและปรับปรุงสภาพ
โรคแทรกซ้อน
11 ภาวะแทรกซ้อนของโรคตับบกพร่อง antitrypsin ภาวะแทรกซ้อน โรคตับแข็งทางเดินอาหารส่วนบนมีเลือดออก
Hepatosplenomegaly เลือดออกในทางเดินอาหารส่วนบนที่เกิดจากหลอดอาหารตับ cholestatic ทารกแรกเกิดถ้าไม่มีการปรับปรุงก็สามารถค่อยๆพัฒนาความเสียหายของตับก้าวหน้าก้าวหน้าไปสู่โรคตับแข็งหรือเสียชีวิต
อาการ
Α1ต่อต้านการขาด trypsin โรคตับมีอาการอะไร? อาการที่พบบ่อย มี เลือดออกมีแนวโน้มที่ท้องอืดตับม้ามโตม้ามโตดีซ่านตอนบนทางเดินอาหารมีเลือดออกตับล้มเหลวเส้นเลือดขอดเส้นเลือดขอด
โรคตับบกพร่องα1-AT สามารถพบได้ครั้งแรกในเด็กทารกและเด็กเล็กและไม่มีโรคตับในช่วงนี้โรคตับเรื้อรังปรากฏหลังวัยผู้ใหญ่และ 8% ถึง 12% ของทารกแรกเกิดที่มี PiZZ ประเภทα1 antitrypsin ดีซ่าน cholestatic เกิดขึ้นภายใน 1 เดือนหลังคลอดเซรั่มบิลิรูบินสามารถสูงถึง 340 μmol / L กิจกรรมเซรั่มอัลคาไลน์ฟอสฟา (ALP) สามารถเข้าถึง 150-1300 U / L และการเพิ่มน้ำหนักของเด็กช้าง่วงง่าย ระคายเคืองไม่มีอุจจาระน้ำดีครึ่งหนึ่งของเด็กอายุ 3 เดือนมี transaminase สูงในซีรั่มแอสพาเท aminotransferase (AST) ในซีรั่มกิจกรรมสามารถเข้าถึง 80 ~ 600U / L 12% ~ 15% ของเด็กที่ขาด antitrypsin อัลฟา 1 โรคตับแข็งตับ, ประจักษ์เป็นท้องขยาย, hepatosplenomegaly, เลือดออกในทางเดินอาหารส่วนบนที่เกิดจาก varices หลอดอาหาร, แต่ยังอาจมีเลือดออกแนวโน้มในส่วนอื่น ๆ เช่นจ้ำผู้ป่วยส่วนใหญ่มี cholestatic ตับทารกแรกเกิดประมาณ 7 เดือนถึง 1 ปี สามารถลดลงหากไม่มีการปรับปรุงก็สามารถค่อยๆพัฒนาความเสียหายของตับก้าวหน้าความก้าวหน้าในการเกิดโรคตับแข็งหรือแม้กระทั่งความตายโรคตับแข็งยังสามารถเกิดขึ้นในวัยผู้ใหญ่ แต่มีโรคตับแข็งในวัยกลางคนและผู้สูงอายุ อุบัติการณ์พบได้บ่อยใน heterozygous ผู้ป่วยโรคตับบกพร่องα1-AT ชนิดย่อยมีพัฒนาการช้าลงและอาการทางคลินิกต่าง ๆ มีรายงานว่าความเสี่ยงของภาวะตับวายในผู้ป่วยโรคตับบกพร่อง heterozygous α1-AT เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ 120 PiZZ รายงานทารกแรกเกิดโดย Sreger มี 14 ดีซ่านอุดกั้นในระยะยาวในเด็ก, โรคตับอักเสบในทารกแรกเกิดและโรคตับแข็งในวัยเด็ก, ถุงลมโป่งพองในวัยผู้ใหญ่, โรคตับแข็งผู้ใหญ่α1 antitrypsin ขาดโรคตับแข็งอาจเกิดอาการทางคลินิกของโรคตับแข็ง มะเร็งตับพบได้บ่อยในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 50 ปีขึ้นไป
สำหรับผู้ป่วยที่มีเชื้อไวรัสตับอักเสบเรื้อรังแบบไม่ติดเชื้อผู้ป่วยที่มีตับอักเสบที่ไม่ได้อธิบายผู้ป่วยโรคตับแข็งและความดันโลหิตสูงพอร์ทัลควรพิจารณาถึงความเป็นไปได้ของโรคตับบกพร่องα1-AT นอกจากนี้ควรสังเกตว่าโรคมะเร็งตับจำนวนน้อย
electrophoresis โปรตีนในเลือดแสดงให้เห็นว่าการขาดα1 globulin มักจะบ่งชี้ถึงโรคการวินิจฉัยโดยตรงของα1 antitrypsin สามารถยืนยันการวินิจฉัยได้ แต่ควรเน้นการวิเคราะห์ฟีโนไทป์ทางพันธุกรรมเนื่องจากการผลิตของα1-AT นั้นได้รับผลกระทบจากปัจจัยเหล่านี้ ไม่เพียงขึ้นอยู่กับการตรวจจับระดับα1-AT
การตรวจชิ้นเนื้อเซลล์ตับ
ตรวจสอบ
การตรวจสอบโรคตับบกพร่องα1 antitrypsin
1. การกำหนดความเข้มข้นของซีรั่มα1-antitrypsin (ค่าปกติ 2000 ~ 3000mg / L): 10% ~ 15% น้อยกว่าปกติอาจเป็นประโยชน์สำหรับการวินิจฉัย แต่ไม่สามารถวินิจฉัยได้เพราะในการอักเสบเฉียบพลันซีรั่มα1ป้องกันตับอ่อน ความเข้มข้นของโปรตีเอสอาจเพิ่มขึ้น
การวิเคราะห์ฟีโนไทป์ของ 2.pi การจำแนกฟีโนไทป์ของα1-antitrypsin นั้นสามารถทำได้โดยการโฟกัสแบบ isoelectric หรือ agar electrophoresis ภายใต้สภาวะที่เป็นกรดในปัจจุบันเทคโนโลยี PCR ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจจับสายพันธุ์α1-antitrypsin ซึ่งไม่เพียง แต่รวดเร็ว มันมีความสัมพันธ์ทางเพศสูงและต้องใช้วัสดุมือถือน้อยมากเทคนิคนี้มีประโยชน์สำหรับการยืนยันการวินิจฉัยการคัดกรองประชากรและการวินิจฉัยก่อนคลอด
การตรวจชิ้นเนื้อตับพบโรคตับแข็งตับการย้อมสี PAS พบว่ามีการรวมตัวกันในเซลล์ตับการย้อมสีเรืองแสงแสดงให้เห็นว่าอนุภาคสีฟ้าเช่นα1-antitrypsin แอนติบอดีเรืองแสงสะสมอยู่ในเซลล์ตับ
การวินิจฉัยโรค
การวินิจฉัยและการวินิจฉัยแยกโรคโรคตับบกพร่องα1 antitrypsin
1. การระบุความเสียหายของตับที่เกิดจากยาเสพติด cholestatic และโรคดีซ่านอุดกั้น extrahepatic ขึ้นอยู่กับประวัติทางการแพทย์โดยละเอียดอาการภูมิแพ้ต่างๆและ B-ultrasound, CT, MRI, cholangiopancreatography ถอยหลังเข้าคลองและการตรวจอื่น ๆ
2. โรคตับแข็งตับมีโรคตับอักเสบเรื้อรัง, การติดเชื้อ schistosomiasis, การละเมิดแอลกอฮอล์ในระยะยาวและประวัติทางการแพทย์อื่น ๆ , การทำงานของตับ, B-ultrasound, CT, การตรวจชิ้นเนื้อตับและบัตรประจำตัวที่เป็นประโยชน์อื่น ๆ
