sekundární leukemie
Úvod
Úvod do sekundární leukémie Sekundární leukémie je identifikovatelný podtyp akutní leukémie, který je sekundární vůči chemoterapii, radiační terapii nebo akutní leukémii s pozitivní anamnézou expozice v životním prostředí nebo v zaměstnání. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,003% Citlivé osoby: žádná konkrétní populace Způsob infekce: neinfekční Komplikace: sepse, šok, cerebrální krvácení, mnohočetné infekce plic
Patogen
Příčina sekundární leukémie
(1) Příčiny onemocnění
Stále více studií prokázalo, že výskyt sekundární leukémie úzce souvisí s léčebným plánem primárních onemocnění, typem primárního onemocnění, délkou trvání onemocnění a výskytem sekundární akutní myelocytární leukémie (SAML). Riziko závisí na léčebném plánu:
1 Chemoterapie (s radioterapií nebo bez ní) je vysoce nebezpečná a riziko radioterapie samotné je nejnižší.
2 Ozáření celého těla je nebezpečnější než lokální ozařování vysokými dávkami.
3 Existuje pozitivní korelace mezi intenzitou léčby pacientů nebo experimentálních zvířat a rizikem leukémie. Vztah mezi rizikem sekundární leukémie a typem primárního onemocnění stále není odhadován. Hlavní typy primárních onemocnění jsou uváděny jako:
1 Hematologická onemocnění: včetně Hodgkinovy choroby (HD), mnohočetného myelomu (MM), non-Hodgkinova lymfomu (NHL), akutní lymfoblastické leukémie (ALL), akutní promyelocytární leukémie (APL) a kostní dřeně Proliferativní onemocnění atd. Také zahrnují výše uvedená onemocnění po transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
2 nemoci krve: rakovina prsu, rakovina vaječníků, rakovina varlat atd., Příčina sekundární leukémie souvisí s následujícími faktory.
Ionizující záření
Ionizující záření má zřetelné zvýšení rizika AML u lidí a pokusných zvířat Výskyt leukémie způsobené jaderným zářením pod 400 cGy způsobeným jaderným výbuchem v Hirošimě je asi 2 případy / (106 osoborok · kg). Incidence leukémie u pacientů s ankylozující spondylitidou léčených míchou ~ 1500 cGy míchy je stejná: epidemiologické vyšetření pacientů podstupujících klinickou radiologii a léčených radioterapií a výsledky malých dávek chronického ozáření u leukémie u experimentálních zvířat ukazují, že radioterapie a sekundární Vztah mezi leukémií a leukémií je přímý a úzký.V poslední době studie na Hodgkinově chorobě ukázaly, že u pacientů, kteří dostávají radioterapii, je nižší výskyt sekundární leukémie než samotná chemoterapie, vysokodávková lokální radioterapie je sekundární k leukémii způsobené systémovou radioterapií. Incidence je mnohem nižší, vysokodávková radioterapie má nižší výskyt sekundární leukémie než nízkodávková vícenásobná radioterapie, což bylo potvrzeno experimentálními výsledky malých dávek chronicky ozářených experimentálních zvířat pro sekundární leukémii, vysokodávkové ozáření kostní dřeně Buňky mají smrtelný účinek, zatímco malé dávky záření pravděpodobně způsobují nefatální poškození kostní dřeně a mutace.
2. Chemoterapeutika
(1) alkylační činidla: včetně dusíkaté hořčice (dusík hořčice), chlorambucil (tumorin), cyklofosfamid, melfalan (melfalan), busulfan, prokarbazin (methylbenzamidin) ), alkylační činidla nitrosourea, jako je karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), semustin (MeCCNu) atd., alkylační činidla jsou nejsilnější léky produkující leukémii, které způsobují leukémii Mechanismus spočívá v tom, že DNA působí různými způsoby a způsobuje zastavení replikace DNA, mutace genů, ztrátu chromosomů a zároveň vede k částečné buněčné smrti. 85% pacientů se sekundární leukémií bylo léčeno alkylačními činidly a různá alkylační činidla způsobila Výskyt leukémie se liší, přičemž 65% pacientů se sekundární leukémií dostává cyklofosfamid, melfalan a chlorambucil Studie prokázaly, že melfalan může způsobovat leukémii než cyklofosfamid. Silné, to naznačuje rozdíl v mutagenních účincích mezi alkylačními činidly.
(2) Inhibitor topoisomerázy II:
1 podofylotoxin: nejreprezentativnější etoposid (VP16) a teni-posid (VM26), podofylotoxiny jsou třídou neinvazivní DNA topoisomerázy II ( Silný inhibitor Topo II, který působí na TopoII kovalentně navazuje TopoII na DNA za vzniku stabilního ternárního komplexu „lék-enzym-DNA“, který brání TopoII v religování dvojných řetězců DNA, což vede k deleci DNA a těžkému Pokusy s plaky, chromozomy a výměna sesterských chromatidů, experimenty ukázaly, že sekundární leukémie indukovaná VP-16 postrádá základ závislosti na dávce a akumulaci dávky, výskyt leukémie a možností léčby a interakci pacientových vlastních faktorů a léčiv Pravděpodobněji.
2 antracykliny: například doxorubicin, epirubicin (epimycin), mitoxantron a aclarithromycin atd., Tato léčiva tvoří stabilní komplex topoisomerázy II-DNA, Inhibice opravy DNA vede k rozpadu jednovláknových a dvouvláknových DNA a brání syntéze DNA a RNA. Jsou to hlavní léky pro léčbu ALL, NHL a rakoviny varlat. Často je nutné použít kombinaci alkylačních činidel nebo radiační terapie, a proto není jasné. Zda použití samotných kruhových léků způsobuje sekundární leukémii V posledních letech bylo s úspěšnou léčbou akutní promyelocytární leukémie (APL) hlášeno více než 10 případů sekundární leukémie po léčbě APL s ohledem na použití antracyklinů. Souvisí s drogami, jako je VP-16.
3. Další léky, bismorforfph a Razoxane, jsou inhibitory epidemie, které mohou inhibovat syntézu DNA a způsobit leukémii. Dlouhodobá aplikace zjistila, že způsobuje leukémii. V Číně bylo hlášeno mnoho případů.
4. Neterapeutické látky zahrnují benzen a deriváty benzenu, benzín, organická rozpouštědla, insekticidy, barviva na vlasy, arsen, barvy atd. Výskyt sekundární leukémie u osob vystavených benzenu po dlouhou dobu je o 20% vyšší než u kontrolní skupiny. Střední doba nástupu je 9,7 let a v prvních 6 měsících až 6 letech po výskytu akutní leukémie dochází k úplnému snížení počtu krvinek.
(dvě) patogeneze
Patogeneze sekundární leukémie nebyla dosud objasněna a mnoho studií prokázalo, že mnohočetné účinky vedou k vývoji a progresi sekundární leukémie.
1. Abnormality sekvence DNA a regulace DNA Všechna alkylační činidla a ionizující záření jsou silné mutageny a jejich mutagenní účinky mohou souviset s jejich karcinogenitou a cytotoxicitou. Studie prokázaly, že sekundární leukémie zahrnuje mnoho genů, aktivaci onkogenu Inaktivace nádorových supresorových genů a inhibice apoptózy jsou důležitými mechanismy leukémie.Vzhledem ke zvýšenému genetickému riziku DNA se zvyšuje riziko leukémie, což může způsobit mnoho typů chromozomálních abnormalit, včetně chromozomových zlomů, komplexních přeskupení a chromozomálních částí. Nebo jsou všechny ztraceny v důsledku působení chemických karcinogenů a záření, exprese onkogenů lokalizovaných v chromozomální dědičnosti je zvýšena a regulace buněčných onkogenů je změněna DNA bodovými mutacemi a úpravou DNA nebo chromozomálním přeskupením, takže hematopoetické kmenové buňky Chromozomální zlomy nebo přestavby, které produkují abnormální funkční proteiny, jako jsou ras, myc a c-fms. Mnoho pacientů s t-MDS / AML má nevyvážené změny chromozomů, které mohou chromozom částečně nebo úplně ztratit. Ukázalo se, že může dojít ke ztrátě ztracené oblasti. určitý tumor supresorový gen, který je často zapojen do t-MDS / AML způsobeného inhibitorem topoisomerázy II Transkripční faktor CBFa2 chromozomu 21 (AMlL-1), který je nejvíce náchylný k translokaci a ovlivňuje chromozomy 8, 12 a 3, a gen MLL (myeloid-lymfoidní leukémie) reguluje gen Drosophila trithorax, který je pro člověka homologní. Gen, MLL gen, hraje důležitou roli při kontrole diferenciace časných hematopoetických kmenových buněk. Bylo potvrzeno, že existuje více než 20 druhů translokací chromosomů zahrnujících 11q23, jako je translokace t (9; 11) indukovaná VP16 s genem MLL, což vede k novým Fúzní geny přímo způsobují významnou ztrátu růstu a leukémie.
2. Genetická citlivost Ve studiích dědičných chorob, která jsou predisponována k leukémii vysokého stupně, jsou tito pacienti citliví na mutagenní účinky ultrafialového světla a chemických karcinogenů (jako jsou alkylační látky) v důsledku defektů v jejich opravných funkcích DNA, jako je Fanconi. Anémie, Bloomův syndrom a Kostmannova granulocytóza, pravděpodobná příčina leukémie u těchto onemocnění je přítomnost heterozygotního genu spojeného s genetickou náchylností k leukémii, jako jsou pacienti s Li-Fraumeniho syndromem s embryí potlačujícími nádorový gen p53 U mutantních heterozygotů se výskyt leukémie u těchto pacientů zvýšil.
Prevence
Sekundární leukémie
Intenzivní chemoterapie a radioterapie prodlužují přežití ALL, lymfomu, myelomu, rakoviny varlat, rakoviny vaječníků, adjuvantní chemoterapie se často používá v nedávné diagnóze pacientů s karcinomem prsu s metastázami axilárních lymfatických uzlin a jinými pacienty s nádory citlivými na chemoterapii Pre- a pooperační léčba u těchto pacientů se zvyšuje používání podpůrné terapie hematopoetickými kmenovými buňkami po vysoké dávce chemoterapie nebo radioterapie a prodlužuje se doba přežití po léčbě, a proto se incidence sekundární leukémie může odpovídajícím způsobem zvýšit. Přestože tyto léčby významně zlepšují míru přežití a kvalitu života pacientů s rakovinou, je třeba odhadnout riziko vzniku sekundární leukémie jako součást celkového plánu léčby. Léčba leukémie by měla být při léčbě plně zvážena. V případě určitého onemocnění, pokud je účinek rovnocenný, by měl přípravek, který způsobuje leukémii, nahradit alkylační činidlo; pokud je riziko recidivy primárního onemocnění nízké, výběr adjuvantní chemoterapie by měl být opatrný, zkuste nepoužívat alkylační látky, kolik Onemocnění, u kterého jsou dětské genetické mutace náchylné k rozvoji sekundární leukémie, jako je Downův syndrom, vrozená imunita Epidemický deficit, Fanconiho anémie a neurofibroblastom, alkylační činidla, nitrosomočovinová alkylační činidla, podofylotoxiny nelze použít, antimetabolity by se měly použít, alkylační činidla při polycytémii Použití by mělo být obezřetné, je nejlepší použít hydroxymočovinu, při léčbě HD je ABVD lepší než MOPP, cyklofosfamid má méně leukémie než jiná alkylační činidla.
Všechna alkylační činidla a podofylotoxiny by se měla při léčbě nemaligních onemocnění používat s maximální opatrností.
Komplikace
Komplikace sekundární leukémie Komplikace septický šok mozkové krvácení vícenásobná plicní infekce
1. Infekce, horečka se projevuje hlavně u plicní infekce, sepse a toxického šoku.
2. Krvácející krvácení do sliznice kůže, mozkové krvácení.
Příznak
Příznaky sekundární leukémie Časté příznaky Vysoká horečka, dušnost, podchlazení, náchylné ke vzniku modřin
Počátek je pomalý, existuje jasná anamnéza primárního onemocnění a historie užívání chemických drog a / nebo radioterapie, věk a pohlaví jsou stejné jako primární onemocnění a většina pacientů vykazuje v době diagnózy různé stupně selhání kostní dřeně.
1. Obecná charakteristika asi 70% sekundárního použití alkylačních činidel nebo radioterapie, pacient má pre-leukemický výkon, typická pre-leukemická fáze trvá asi 11,2 měsíce, pacient má únavu, únavu a další příznaky související s anémií, může být spojen s kůží Krvácení, ekchymóza, krvácení z nosu a jiné příznaky krvácení mohou mít horečku, ale bez zjevných příznaků infekce; podofylotoxin (VP16 nebo VM26) nebo jiné inhibitory topoisomerázy II způsobené sekundární leukémií, často bez leukémie Výkon v rané fázi.
2. Selhání kostní dřeně Pacienti od raného stádia leukémie do akutní leukémie, často s typickým selháním kostní dřeně, klinické projevy onemocnění jsou výrazně horší a rychlý pokrok, špatná léčba, pokud není léčena aktivně, mohou pacienti krátkodobě umřít kvůli těžkému selhání kostní dřeně Symptomy, jako je anémie, krvácení a horečka, únava, závratě, palpitace, potíže s dýcháním; kožní modřiny, ekchymóza, krvácející dásně, oční krevní váčky, krvácení z nosu, hematurie, krev ve stolici jsou vzácné, závažné případy mohou být způsobeny intrakraniálním krvácením Smrt: běžné infekce, mohou mít nízkou nebo vysokou horečku, někteří pacienti mohou mít jasné lokální infekce a někteří pacienti nemají zjevná místa infekce, těžké infekce, septický šok, sepse, sepse atd. Mezi běžné příčiny úmrtí v sekundární leukémii má pouze 5% pacientů jaterní, slezinovou a zvětšenou mízní uzliny.
Přezkoumat
Vyšetření sekundární leukémie
Krev obrázek
(1) Pre-leukémie:
Prominentními projevy tohoto období jsou třířádková neefektivní hematopoéza, úplná redukce krevních buněk a většina pacientů vykazuje sníženou erytropoézu, snížený počet hemoglobinu (Hb) a červených krvinek (RBC), zvýšené MCV, snížený počet retikulocytů a eliptický obr v periferní krvi. Červené krvinky a jaderné červené krvinky, což je nejčasnější hematologická změna sekundární leukémie. Zvýšení MCV je spojeno s výskytem vysokého rizika sekundární leukémie u Hodgkinovy choroby (HD) .Významná skupina MCV je o 3 roky dříve než sekundární leukémie v kontrolní skupině. 4 roky, 75% pacientů má mírnou neutropenii, může dojít ke snížení cytoplazmatických granulí a abnormalitám pseudo Pelger-Hǔet, může mít mononukleózu, bazofilii, 60% pacientů má trombocytopenii, viditelné Žádné granulované destičky, obrovské destičky.
(2) Akutní leukémie:
Hemoglobin, červené krvinky, snížené retikulocyty, počet bílých krvinek se může zvýšit, normální nebo snížený, lze vidět neutropenii, granulocyty lze vidět v periferní krvi, nezralé granulocyty nebo primitivní monocyty, nezralé monocyty, trombocytopenie Krize destiček.
2. Kostní dřeň
1. Pre-leukémie:
Jednou z charakteristik morfologie kostní dřeně v tomto období je abnormální proliferace tří linií buněk, což je více patrné u erythroidní hyperplazie. Za druhé je obtížné diagnostikovat t-MDS pomocí typizace FAB. Pokud se standardizace tAB používá ke standardizaci t-MDS Typ, pacienti s diagnózou RAEB byli významně vyšší než primární MDS, 1/3 až 1/2 pacientů s výraznou nebo extrémně aktivní hyperplázií kostní dřeně, 1/3 pacientů s hyperplázií, malý počet pacientů s normální hyperplázií kostní dřeně; erytroid Abnormální proliferace zahrnuje megaloblastické megaloblastické změny a zvyšuje se počet železných granulí ve tvaru prstence. Dokonce i železné granule ve tvaru prstence jsou dominantní, zvyšuje se počet primitivních červených krvinek, jaderné klíčení, fragmentace jader a binuukleární červené krvinky a cytoplazmatické barvení je nerovnoměrné. Fenotypické nebo rozmazané červené krvinky, ho-týdenní tělíska jsou snadno vidět, počet granulocytů vykazuje zvýšené cytoplazmatické granule, příliš málo nebo žádné, malé nebo žádné jaderné laloky, abnormality podobné Pelger-Hǔetům, nezralý poměr granulocytů Zvýšení: megakaryocytové buňky lze pozorovat v malých megakaryocytech, částice megakaryocytů jsou sníženy, počet naivních megakaryocytů může být zvýšen a v tomto období se mohou vyskytnout různé stupně myelofibrózy.
2. Akutní leukémie:
Stupeň myeloproliferace je stejný jako u t-MDS. Tři linie buněk vykazují zřejmou patologickou hematopoézu. Primordiální buňky se zvyšují o ≥30%, Auerova těla jsou vzácná a granulocyty se zvyšují, což je M1, M2, často způsobené alkylačními činidly; Mononukleární buňky, M4, M5, často způsobené inhibitory topoisomerázy II, bývalý výskyt je vyšší než ten druhý, t-AML je často obtížné použít standardní typizaci typu FAB, často dva nebo dva Více než jedna morfologická změna, t-ALL, t-CML, t-APL, změny kostní dřeně s primární leukémií.
3. Buněčná chemie
(1) Neutrofilní alkalická fosfatáza (NAP) Pozitivní rychlost NAP se snížila a skóre se snížilo.
(2) Peroxidáza (POX) Pozitivní rychlost tohoto enzymu je snížena u pacientů s t-AML, což je 10% u sekundární leukémie a 100% u primární leukémie.
(3) Pacienti s kyselinou chloracetovou AS-D naftolesterázou 20% t-AML byli pozitivní na tento enzym a pozitivní rychlost byla nižší než u primárního AML a druhá byla 47%.
4. Chromozomové vyšetření
Barvením chromozomálních G-pásem a výměnou sesterských chromozomů lze zjistit, že 76% až 90% pacientů se sekundární leukémií má klonální chromozomální abnormality v primárních buňkách, zatímco primární AML je pouze 48% až 66%, primární MDS. 38% až 60%, složená chromozomální abnormalita sekundární leukémie je 75%, vyšší než primární AML (45%) a MDS (25%) a 49% pacientů se sekundární leukémií má abnormální karyotyp (AA) ), 36% pacientů je normální karyotyp a abnormální karyotypová chiméra (AN), 15% pacientů je normální karyotyp (NN), v abnormálním počtu chromozomů, často subdiploidní chromozom, hyperdiploid Je vzácný a primární AML je většinou diploidní nebo hyperdiploidní Sekundární leukémie po použití alkylačního činidla má mnohočetné komplexní chromozomální abnormality, z nichž nejčastější jsou -5 / 5q-, -7 / 7q-, následované Sekundární leukémie vznikající z inhibitorů topoisomerázy II pravděpodobně ovlivňují chromozomální translokace 11q23 nebo 2lq22. Cytogenetické abnormality sekundární leukémie jsou uvedeny v tabulce 2.
5. Molekulární biologické vyšetření
Chromozomální translokace je tvorba specifických fúzních genů zahrnujících jaderné vazebné faktory (CBF), členy rodiny HOX, členy rodiny ETS a další transkripční regulátory, což má za následek vznik nových transkripčních faktorů nebo receptorů transkripčních faktorů, což vede k abnormální diferenciaci. Proliferace a apoptóza, t-MDS / AML chromozomální translokace jsou uvedeny v tabulce 3.
6. In vitro kultivace pravěkých buněk
Původní buněčná kultura pacientů se sekundární leukémií ukázala, že tvorba kolonií CFU-GM poklesla nebo ne, a počet klastrů se zvýšil. Podobně jako u pacientů s primární leukémií se má za to, že pokles rychlosti tvorby myeloidních kolonií v preleukemii má diagnostický a prognostický význam. Hodnota klinického ošetření je však omezená.
Sekundární leukémie může nastat krvácení, infekce, hepatosplenomegalie atd., Měla by být rentgen, CT, B-ultrazvuk, elektrokardiogram, krevní biochemie, krevní kultura, sputum a další testy.
Diagnóza
Diagnostika a diagnostika sekundární leukémie
Podle primární choroby, anamnézy, radiologické anamnézy, historie expozice v zaměstnání, klinických projevů, charakteristik krve a kostní dřeně není diagnostika obecně obtížná.
Diferenciální diagnostika
1. Primární akutní leukémie má akutní nástup, obvykle nemá zjevnou časnou leukémii, anémii, infekci, krvácení a tkáňovou infiltraci, chromozomální abnormality jsou vzácné, počáteční chemoterapie je citlivá a remise je vysoká.
2. Primární MDS Primární MDS obvykle nemá anamnézu primárního onemocnění a léků a radioterapii. Hyperplasie sekundární MDS je abnormální a RAEB je častější a léčebný účinek je slabý.
3. Megaloblastická anémie je někdy zaměňována se sekundárním MDS, ale prvotní buňky v kostní dřeni se nezvyšují, PAS barvení mladých červených krvinek je negativní a nedochází k sekundární leukémii.
