získaná hemofilie
Úvod
Úvod do získané hemofilie Získaná hemofilie (AH) označuje hemoragické onemocnění způsobené produkcí specifických autoprotilátek, které in vivo inhibují faktor VIII (FVIII). Přestože často existuje život ohrožující těžké krvácení, pokud je diagnóza správná a léčba je aktuální, bude dosaženo účinného hemostázového účinku. Stanovení léčebného režimu závisí na závažnosti krvácení a povaze protilátky. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,0001% -0 0003% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: mozkové hemo
Patogen
Získaná hemofilie
Asi 50% pacientů s AH je zdravých a nemá žádnou příčinu a dalších 50% je sekundárních k dalším nemocem. Mezi nejčastější choroby spojené s AH patří autoimunitní onemocnění, perinatální, maligní nádory, drogy. Reakce (penicilin a jeho deriváty) a kožní onemocnění V posledních letech bylo potvrzeno, že chirurgický zákrok může být spouštěcím faktorem pro AH. Rizza et al. Vyšetřoval 240 pacientů s AH, kteří byli přijati do Oxfordského hemofilického centra na 10 let, a bylo zjištěno, že 98 pacientů mělo související onemocnění. Mezi nimi bylo 24 maligních nádorů, 16 reumatických onemocnění a 11 poporodní. Delgado a kol. Studovali 20 retrospektivních a prospektivních článků o AH shromážděných společností Medline za posledních 15 let, shrnujících klinické rysy 234 pacientů a nálezy související s nádorem Poporodní bylo 43 případů (18%), 34 případů (15%), 22 případů (9%) souvisejících s autoimunitními chorobami a 135 případů (58%) s jinými důvody nebo nejasnými důvody.
Autoimunitní onemocnění (30%):
FVIII autoprotilátky lze nalézt u řady autoimunitních onemocnění Mechanismus produkce protilátek: zánětlivá aktivita spojená se systémovými autoimunitními chorobami způsobuje, že proteiny akutní fáze jsou imunitnímu systému prezentovány buňkami prezentujícími antigen, což vede k produkci autoprotilátek. Takový protein může částečně vysvětlit, že získané protilátky koagulačního faktoru jsou častější u FVIII než jiné koagulační faktory: Titry autoprotilátek FVIII u pacientů s revmatoidní artritidou jsou obvykle vyšší a nejsou léčeny nebo léčeny samotným prednisonem. Nesníží se, většina pacientů potřebuje k odstranění protilátek přidat alkylační činidlo.
Poporodní imunita je nízká (15%):
Primipara, často 2,5% až 14%, se projevila jako krvácení během 1 až 4 měsíců po porodu a také hlášené krvácení 1 rok po porodu. Většina pacientů má nižší titry autoprotilátek, v průměru asi 20 jednotek Bethesda ( BU), pokud je titr protilátky nižší než 5 BU, protilátka obvykle zmizí sama o sobě, již se neobjeví v těhotenství, jako je titr větší než 10 BU, protilátka může trvat několik let a hormon, intravenózní produkty gamma globulinu, cytotoxické Léčba léčivy je neúčinná. Úmrtnost této skupiny pacientů je nízká, 0-6%. Mechanismus protilátky může být způsoben: 1 těhotenstvím způsobuje změnu imunitního stavu těla a FVIII z embrya prosakuje placentou k matce. Cizí antigeny způsobují, že matka produkuje protilátky FVIII, 2 prekurzory vzniku autoimunitních onemocnění a 3 jsou spojeny s faktory vylučovanými placentou.
Zhoubné nádory (20%):
Asi 10%, pozorováno u solidních nádorů nebo hematologických nádorů, zejména lymfoproliferativních onemocnění včetně chronické lymfocytární leukémie (CLL), erytroleukémie, myelofibrózy, lymfomu, mnohočetného myelomu, myelodysplastického syndromu, Castlemanovy choroby, Mechanismus produkce protilátek: abnormální reakce T buněk na neznámé antigeny nebo interakce mezi B buňkami a T buňkami vede k imunitní dysfunkci, například klony leukémie pacientů s CLL nebo nádorové B buňky pacientů s nízkým lymfomem způsobují abnormality prostřednictvím neznámých mechanismů. FVIII nebo antigenem stimulované organismy produkují protilátkové odpovědi proti normálnímu FVIII a expanze B lymfocytárních podskupin CD5 u pacientů s CLL vede ke zvýšené produkci protilátek proti FVIII a je také možné, že B buňky produkují tyto protilátky, a leukemičtí pacienti jsou leukemické klony vedoucí k T buňkám. A poruchy funkce NK buněk, tyto buňky, zejména CD4 T-buněčné podskupiny, hrají důležitou roli v rozpoznávání cizích antigenů, při sledování protilátek produkovaných B buňkami, mohou tyto abnormality v imunitním systému vysvětlit klonální onemocnění, jako je erythroleukémie a kostní dřeň Fibróza, přítomnost FVIII v myelodysplastickém syndromu Vztah mezi protilátkami, AH a solidními nádory je stále kontroverzní.Někteří autoři se domnívají, že pacienti se solidními nádory nemají příčinnou souvislost s protilátkami FVIII, protože imunosupresivní terapie může eliminovat protilátky u většiny pacientů a chirurgické odstranění nádorů způsobuje pouze velmi malý počet pacientů Zmizení protilátek a léčba nádorů nemohou účinně eliminovat protilátky Účinnost imunosupresivní terapie podporuje hypotézu, že autoprotilátky FVIII jsou autoimunitní odpovědi těla na nádory, protože u starších pacientů nebo pacientů s nádorem mohou různé faktory změnit imunitní stav těla. Výskyt autoimunitních onemocnění, snížení imunitní tolerance vede k proliferaci patologických klonů nebo k produkci autoprotilátek. Někteří autoři se však domnívají, že léčba nádorů může eliminovat protilátky, jako je přetrvávání protilátek, protože nádor je v pokročilém stádiu nebo metastáza je Účinnost parakancerózního syndromu je při imunoterapii rovněž neúčinná.
Drogy (15%):
Například byl potvrzen vztah mezi antibiotiky (penicilin, sulfonamidy, chloramfenikol) a antikonvulzivy (fenytoin) a FVIII autoprotilátky, které se obvykle objevují po hypersenzitivních reakcích a vymizí brzy po ukončení léčby. Autoprotilátky byly hlášeny u pacientů s CML po léčbě IFN-a. Patofyziologické mechanismy takových jevů však nejsou jasné.
Chirurgie (10%):
Příčinou tvorby autoprotilátek FVIII může být: 1 související s traumatem, poškozením tkáně, 2 imunitní dysfunkce s chirurgickým zákrokem, 3 reakce na anestetika nebo jiné léky.
Prevence
Získaná prevence hemofilie
Prevence krvácení je důležitější než alternativní léčba, včetně:
(1) Posílit mise, vyhýbat se namáhavým činnostem a podporovat vhodnou fyzickou aktivitu.
(2) Nepoužívejte protidestičková léčiva.
(3) Vyvarujte se intramuskulární injekce.
(4) Je-li vyžadován chirurgický zákrok, měl by být před chirurgickým zákrokem doplněn nedostatek faktorů srážlivosti.
(5) Osoby, které jsou způsobilé, by měly pravidelně doplňovat odpovídající koagulační faktory.
(6) Hemofilie je kontraindikací mnoha invazivních postupů, jako je extrakce, opotřebení kostí a chirurgický zákrok. Před prováděním infúze srážlivého faktoru se vyhněte slepému provozu.
Prevence nemocí
Prenatální diagnostika po těhotenství může být provedena pro prenatální a postnatální péči. U pacientů s hemofilií, zejména u žen, by mělo být provedeno genetické testování. Pro ženy, které mají rodinnou anamnézu, ale nejsou geneticky přenášeny, mohou být bezpečně doručeny po těhotenství. U ženských nositelů je nejlepší identifikovat pohlaví po těhotenství (obvykle do 12–14 týdnů). Pokud je plod žena, můžete provést normální celodenní porod podle svého srdce. Pokud je plod muž, musíte provést amniocentézu. Extrahujte DNA pro detekci závažnosti hemofilie nebo odeberte vzorek pupečníkové krve (přibližně 16–18 týdnů po těhotenství), abyste určili míru nedostatku faktoru srážlivosti, a určete, zda provést terapeutický potrat na základě skutečných podmínek, zejména faktorů srážení plodu. Těhotné ženy, které mají nedostatek, by měly ukončit těhotenství co nejdříve.
Komplikace
Získané komplikace hemofilie Komplikace
Hlavním povrchem hemofilie je krvácení, komplikace způsobené krvácením:
Za prvé, komplikace krvácení kloubů: poškození kloubů způsobené hemofilickou artritidou.
Za druhé, komplikace svalového krvácení: světlo se může přirozeně vstřebávat, těžké nemůže vstřebat, bude tlačit krevní cévy a nervy, což způsobí znecitlivění a aktivitu.
Zatřetí, komplikace mozkového krvácení: podobné mrtvici.
Příznak
Získané příznaky hemofilie Časté příznaky Dysfagie, intrakraniální krvácení, žilní trombóza, hematurie
Pacienti s AH nemají žádné předchozí ani rodinné anamnézy krvácení a jejich klinické projevy se liší. Většina pacientů se vyskytuje s náhlým spontánním krvácením, hematomem měkké tkáně, intramuskulárním krvácením, rozsáhlým podkožním ekchymózou, gastrointestinálním a genitourinálním krvácením. Těžké nebo život ohrožující krvácení představuje více než 80% a úmrtnost je asi 20%. Na rozdíl od HA mají pacienti s AH méně krvácení do kloubů.
Výkon krvácení, nejčastějšími klinickými projevy pacientů s AH jsou tlumení, ekchymóza, svalový hematom, což představuje 60%; častěji se vyskytuje hemateméza, melena, hematurie, intramuskulární krvácení může vést ke kompartmentovému syndromu, kompresi neurovaskulárních svazků, krvácení U pacientů s dysfagií a respiračním pískotem se také může vyskytnout intrakraniální krvácení, u pacientů s AH může být doprovázena hluboká žilní trombóza a lupusový antikoagulant. Někteří pacienti jsou způsobeni chirurgickým zákrokem nebo po něm. Krvácení na rány je diagnostikováno a iatrogenní krvácení je běžné, často po intravenózní intubaci nebo intravezikální intubaci.
Krevní výkon u těhotných žen s autoprotilátky FVIII se liší od osoby k člověku, obvykle se vyskytuje do 3 měsíců po porodu a příznaky krvácení se objevují až 1 rok po porodu, což se může projevit jako poporodní drobné krvácení nebo krvácení a obecná opatření k léčbě hemostatiky jsou neplatná; Nebo se projevuje jako intersticiální vaginální krvácení, s opakujícím se výskytem hrubé hematurie, někdy v důsledku zpoždění diagnostiky, těžké krvácení vyžaduje odstranění dělohy a dokonce život ohrožující vysokou úmrtnost.
Přezkoumat
Získaná kontrola hemofilie
1. Aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT)
Protrombinový čas (PT) a testy funkce trombocytů Pokud je APTT prodloužen a funkce PT a trombocytů jsou normální, je třeba zvážit přítomnost nebo nepřítomnost autoprotilátek. Jedná se o screeningový test na autoprotilátky.
2. Plazmový míchací test
Pokud je prodloužen pouze APTT, měl by být proveden test míchání plazmy, aby se stanovil APTT pro stanovení přítomnosti protilátek. Například, APTT se prodlouží o 5 nebo více pro přítomnost protilátek. Když ve vnitřní koagulační cestě chybí faktor (FXII, FXI, FIX, FVIII), Normální plazma a pacientská plazma mohou být smíchány pro korigování prodlouženého APTT, avšak pokud existuje protilátka, nelze prodloužený APTT po stejném promísení plazmatu korigovat.Pro protilátky s nízkým titrem by měla být použita plazma pacienta a normální plazma. Inkubujte 1 až 2 h při ° C, aby se zvýšil účinek autoprotilátek na FVIII (způsobem závislým na čase a teplotě), protože vysoké titry autoprotilátek FVIII mohou nespecificky inhibovat koagulační faktory ve vnitřní koagulační dráze (FIX, FXI, FXII), proto je nutné sériově ředit plazmu pacienta a smíchat ji s neředěnou normální plazmou. Protože je protilátka zředěna, aktivity FXII, FXI a FIX jsou normální, zatímco FVIII: C je stále inhibována.
3.Bethesda test
Jakmile je stanovena přítomnost autoprotilátek, je třeba kvantifikovat protilátky, aby se vyhodnotila závažnost a riziko krvácení. Obvyklá metoda je Bethesda metoda, která měří schopnost pacienta inaktivovat FVIII v normální plazmě. Bethesda jednotka je definována jako zbývající v testovacím systému. Zředění plazmy pacienta při 50% FVIII aktivitě však této metodě postrádá senzitivitu, zejména pokud jsou protilátky nízké titry. Kromě toho je zavedena metoda Bethesda pro detekci aloprotilátek přítomných u pacientů s HA. Detekce autoprotilátek u pacientů s AH není ideální metodou, avšak kvantifikace autoprotilátek touto metodou předpovídá závažnost krvácení u pacientů s nízkými titry autoprotilátek.
4. Vylepšený Bethesda test
Plazma pacienta je inkubována s normální lidskou plazmou zředěnou pufrem, aby bylo zajištěno, že pH systému je konstantní, a normální lidská plazma zředěná pufrem je inkubována s vyčerpanou FVIII plazmou jako kontrola a vylepšená metoda zlepšuje citlivost. Je zvláště vhodný pro detekci protilátek s nízkým titrem, proto se doporučuje jako preferovaná metoda pro detekci inhibičních protilátek, ale stejně jako metoda Bethesda nemůže tato metoda detekovat neinhibiční protilátky FVIII a plazma použitá v FVIII se nepoužívá. Měla by existovat protilátka FVIII, kontrolní a smíšená plazma by měla být stejným zdrojem.
5. Metoda ELISA
Potažené rekombinantním FVIII přes noc při 4 ° C, uzavřené nespecifickými místy rybí želatiny, přidány do zředěné plazmy pacienta a inkubovány při 37 ° C, poté byl přidán králičí peroxidázou značený králičí anti-lidský IgG, tetramethyldihydrochlorid Benzidin (TMB) jako chromogenní substrát, zakončený kyselinou chlorovodíkovou, absorbance při 450 nm (A), může tato metoda detekovat všechny anti-FVIII protilátky, včetně inhibičních a neinhibičních autoprotilátek a aloprotilátek, které jsou citlivé Pohlaví je desetkrát vyšší než u metody Bethesda, nicméně zdroj FVIII použitý jako standardní antigen v testu má velký vliv na citlivost detekce protilátek. Nejvyšší rychlost detekce při použití rekombinantního FVIII jako antigenu, faktoru FVIII odvozeného z plazmy. Detekční rychlost, která obsahuje vysoké hladiny von Willebrandova faktoru (vWF), je nejnižší, takže klinické použití rekombinantního FVIII jako antigenu při detekci protilátek FVIII.
6. Imunoprecipitace (IP)
Pacientova zředěná plazma byla inkubována s AI, A2, C2 a fragmenty lehkého řetězce molekuly FVIII značené1251 a poté byly přidány magnetické kuličky vázané na protein G-seftrózu, navázaná radioaktivita byla měřena gama čítačem a výsledek byl vyjádřen jako imunoprecipitační jednotka. / ml, počítáno jako: 1- (kombinovaná radioaktivita / celková radioaktivita - základní radioaktivita) × faktor zředění plazmy × 16,7, citlivost a specificita této metody je stejná jako ELISA, může detekovat také všechny anti-FVIII protilátky, včetně Inhibiční a neinhibiční autoprotilátky a aloprotilátky, pokud jsou testovány na protilátky FVIII, by měly být provedeny současně testy Bethesda a ELISA nebo IP.
7.FVIII
Metoda C-testu fáze I nemůže určit, zda je snížení FVIII: C způsobeno autoprotilátky FVIII nebo antikoagulačními látkami lupus Druhé pravidlo fáze lze identifikovat, protože hladiny FVIII: C jsou normální nebo dokonce zvýšené v přítomnosti antikoagulačních látek lupus; Identifikace pomocí testu nebo zředěné RVVT.
8. Podle stavu, klinických projevů, příznaků, příznaků, zvolte EKG, B-ultrazvuk, rentgen, CT, MRI, biochemii a další testy.
Diagnóza
Diagnostika a diagnostika získané hemofilie
Diagnóza
Pokud pacient nemá předchozí nebo rodinnou anamnézu krvácení a náhlé krvácení, prodlužuje se pouze APTT, plazmatický smíšený test prokazuje přítomnost autoprotilátek, Bethesda test nebo ELISA, imunoprecipitace pro kvantifikaci protilátky, snížení FVIII: C, může jasně diagnostikovat AH.
Diferenciální diagnostika
AH by měla být odlišena od hemofilie A, hemofilie B a dalších vrozených nedostatků koagulačního faktoru, jiných faktorů jiných než FVIII, jako jsou získané protilátky, s výjimkou pacientů s vrozeným nedostatkem koagulačních faktorů, rodinné anamnézy, od dětství Kromě charakteristik krvácení v kloubech a dalších částech závisí diferenciální diagnostika hlavně na laboratorních testech a souvisejících testech aktivity koagulačních faktorů.
