Imunosupresivní a protinádorová toxická nefropatie
Úvod
Úvod do imunosupresivních a protinádorových léčiv pro toxickou nefropatii Imunosupresivní léky a protinádorová léková nefropatie (nefropathyduetopoisoningofimmunosuppressivedrugandanticancerdrug) označuje glomerulární, tubulární a intersticiální léze a poškození močového měchýře způsobené aplikací imunosupresiv a protinádorových léčiv. Ledvina je hlavním orgánem pro léčivo, toxický metabolismus a vylučování v těle, během svého metabolismu a vylučování může různými způsoby způsobovat toxické účinky na ledviny a způsobovat poškození ledvin a toxické onemocnění ledvin. V posledních letech se v důsledku rozšířeného užívání nebo zneužívání různých léků v klinické praxi zvyšuje výskyt akutního a chronického selhání ledvin způsobeného drogami, zejména u starších pacientů a pacientů se stávajícími onemocněními ledvin. Základní znalosti Nemocenský poměr: 0,0001% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: alopecie, akutní selhání ledvin, hemolytický uremický syndrom, akutní tubulární nekróza
Patogen
Imunosupresivní a protinádorová léčiva
Hypoproteinémie a renální nedostatečnost (25%):
U pacientů s onemocněním ledvin nebo jater je kombinace léků a plazmatických bílkovin snížena v důsledku hypoproteinémie a zvyšuje se volná část léku, proto se vylučování léků z ledvin zvyšuje a zvyšuje se šance na poškození ledvin. Lék nemůže být normálně vypouštěn ledvinami, poločas je prodloužen a akumulace léčiva v těle po dlouhou dobu způsobuje zvýšení nefrotoxicity.
Věkový faktor (20%):
U starších pacientů je renální rezervní kapacita snížena a často se vyskytují potenciální renální léze (jako je hypertenzní arterioskleróza, diabetická mikroangiopatie atd.) A imunita těla je snížena, což může vést k infekci. Pokud je lék neúmyslný, je náchylný k renální toxicitě, jako je cyklofosfor. Poškození ledvin způsobené amidem (CTX) a ifosfamidem (IFO) je častou příčinou přitěžujícího krvácení močového měchýře. Dávka je příliš velká a pánevní radioterapie s jinými lézemi močového měchýře nebo oligurií v kombinaci s fenylpropionátovou hořčicí.
Přímé toxické účinky na ledviny (15%):
Normální průtok krve lidskou ledvinou představuje 25% celého těla a hmotnost ledviny je pouze 0,4% až 0,5% tělesné hmotnosti, proto je ledvina nejhojnějším orgánem v těle a velké množství léků a jejich metabolitů proudí do ledvin krví. Má přímý toxický účinek na ledviny.
Léky s rozsáhlým kontaktem s glomeruli a renálními tubuly mají zvýšenou šanci na toxické poškození díky rozsáhlé expozici na povrchu glomerulárních kapilárních endoteliálních buněk a renálních tubulárních epiteliálních buněk.
Potřeba kyslíku v ledvinách Tkáň ledvin má vysokou metabolickou aktivitu, vyžaduje dostatečný průtok krve a přísun kyslíku a spotřebovává velké množství kyslíku. Když dojde k ischémii a hypoxii, zvyšuje se citlivost ledvin na léky, což je způsobeno toxickými účinky.
Mechanismus protiproudového multiplikace renálních tubulů (koncentrace konvekce) v důsledku reabsorpce vody renálními tubuly, je léčivo koncentrováno v renálních tubulích, koncentrace léčiva v malém lumenu je zvýšena a léčivo se hromadí a způsobuje toxickou nefropatii, zejména Je to tubulární léze.
Patogeneze
Mohou existovat následující aspekty: přímé působení na krevní cévy ledvin, snížení průtoku krve ledvinami, prevence nebo inhibice produkce a uvolňování faktoru stimulujícího prostacyklin, usnadnění agregace a ukládání destiček, způsobující poškození cévního endotelu, přímé poškození ledvinových kanálků a Další toxické tubulární léze vyvolané léky jsou podobné, aktivace vápníkových kanálů vede ke zvýšené nefrotoxicitě závislé na vápníku.
Prevence
Imunosupresivní a protirakovinová léčiva pro prevenci toxických onemocnění ledvin
1. Přísné pochopení indikací pro léky, dávky léků a průběh léčby by mělo věnovat pozornost pečlivému sledování rutinní moči, enzymů moči, funkce ledvin, aby bylo možné včasně odhalit nefrotoxicitu a včasné stažení.
2. Prevence a léčba nefrotoxicity CsA Přísně kontrolujte indikace, dávkování a průběh léčby, obecná dávka je 4 ~ 6 mg / (kg · d), dávejte pozor, abyste sledovali koncentraci CsA v krvi při používání léku, koncentrace v krvi vyšší než 250 ng / ml může způsobit nefrotoxicitu, Pokud je vyšší než 400 ng / ml, je nefrotoxicita zřejmá a kombinace s antagonistou vápenatých iontů může nefrotoxicitu snížit.
3. Při prevenci a léčbě nefrotoxicity cyklofosfamidu (CTX) a ifosfamidu (IFO) věnujte pozornost rehydrataci, udržujte objem moči 2 ~ 3 l / 24 h a alkalizujte moč, obecně se nepoužívají diuretika; Lék může být injikován do fyziologického roztoku chloridu sodného. V posledních letech bylo hlášeno, že blokátory kalciových kanálů a inhibitory konverzních enzymů snižují nefrotoxicitu. U pacientů s hemoragickou cystitidou by měla být cystoskopie provedena neprodleně a okamžitě by měla být detekována telangiektázie. Zastavte lék, abyste zabránili vývoji léze na fibrózu močového měchýře a kontrakturu.
Komplikace
Imunosupresivní a protirakovinná léčiva toxické nefropatické komplikace Komplikace, akutní selhání ledvin, hemolytický uremický syndrom, akutní tubulární nekróza
Mezi extrarenální komplikace patří myelosuprese, alopecie, poškození jater, gonadální inhibice, gastrointestinální reakce, sekundární infekce a sekundární nádory, intrarenální komplikace zahrnují akutní selhání ledvin, hemolytický uremický syndrom a akutní Renální tubulární nekróza.
Příznak
Imunosupresivní a protinádorová léčiva toxické nefropatie symptomy časté příznaky anurie hemolytická anémie oligurie alopecie hydronefróza trombocytopenie renální poškození močový měchýř fibróza hypertenze hypokalémie
Hlavní klinické projevy poškození ledvin způsobené imunosupresivními a protinádorovými léky se liší podle různých léků. Hlavními klinickými projevy jsou chlupatá, gingivální hyperplázie, zvýšený krevní tlak, poškození jater atd .; renální léze jsou mírné, střední proteinurie, obsazení Moč, oligurie, renální tubulární acidóza, azotémie, elektrolytová nerovnováha, hyperkalémie, hypertenze a akutní a chronické selhání ledvin, následují projevy poškození ledvin způsobené několika běžnými léky.
1. Cyklosporin způsobuje poškození ledvin
(1) Akutní tubulární nekróza: Akutní tubulární nekróza způsobená cyklosporinem se vyskytuje většinou na počátku po transplantaci. Uvádí se, že cyklosporin má po transplantaci vysoký výskyt anurie, oligurie-anurie a dostává cyklosporin. U pacientů s alogenní transplantací ledvin došlo k akutní tubulární nekróze a morfologické změny nejsou specifické.V případech dlouhodobé oligurie-anurie lze pozorovat mírnou difúzní intersticiální fibrózu. Intersticiální fibróza může být zcela odstraněna a několik případů může přetrvávat s fokální nebo difúzní intersticiální fibrózou.V případě dlouhodobě zhoršené funkce ledvin je stále kontroverzní, zda přerušit cyklosporin u pacientů s dlouhodobou anurií.
(2) Toxicita pro malé zkumavky: Toxicita pro malé zkumavky cyklosporinu se vztahuje k poškození malé zkumavky způsobené krátkodobou léčbou cyklosporinem, které se liší od dlouhodobé aplikace cyklosporinem indukované chronické nefropatie. Léčí se cyklosporinem. U stejných pacientů po transplantaci ledvin může běžná nebo jemná biopsie jehly vidět několik morfologických změn tubulárních buněk, včetně velkých mitochondrií, vakuulace malých buněk a mikrokalcifikace, ale tyto léze jsou necyklosporinová toxicita. Konkrétně jsou klinické projevy toxicity cyklosporinového tubulu podobné funkční nefrotoxicitě, ale pokles rychlosti glomerulární filtrace je výraznější. Je zvláštní, že nedochází k dysfunkci proximálního tubulu, močového lysozomu, N-acetylglukosidu. Vylučování enzymů je v normálním rozmezí, není hlášen žádný Fanconiho syndrom, výskyt toxicity tubulu je projevem celkové toxicity cyklosporinu, takže může vést lékaře k úpravě dávky cyklosporinu nebo k zastavení současné aplikace cyklosporinu Ostatní nefrotoxická léčiva.
V klinické praxi je velmi důležité identifikovat akutní cyklosporinovou toxicitu a akutní rejekci brzy, ale někdy je to obtížné. Klinicky akutní rejekce často snižuje produkci moči, horečka a ultrazvukové vyšetření ukazuje edém ledvin a akutní U pacientů s rejekcí je zvýšení sérového kreatininu toxičtější než cyklosporin. Snížení vylučování sodíku močí a zvýšení vylučování bílkovin v moči jsou vzácné při akutním odmítnutí, ale vysoce naznačují rejekci. Cyklosporinová toxicita je někdy spojena s malými arteriálními onemocněními, ale u pacientů bez rejekce není zánětlivá infiltrace neobvyklá u pacientů léčených cyklosporinem, na druhou stranu lze použít také velké mitochondrie, vakuolizaci malých buněk a mikrokalcifikaci. Nalezeno u pacientů s odmítnutím.
(3) Chronická nefropatie spojená s CsA: Nejobtížnější komplikací dlouhodobé léčby cyklosporinem je chronické progresivní zhoršení funkce ledvin. Toto poškození ledvin cyklosporinem se nazývá cyklosporinové chronické onemocnění ledvin. Příčinou je chronická tubulo-intersticiální toxicita cyklosporinu, jehož patologické a klinické projevy je obtížné odlišit od chronického odmítnutí. Nejcharakterističtější patologickou změnou cyklosporinového chronického onemocnění ledvin jsou malé tepny ( Arteriol) lézí a intersticiální fibrózou a třemi hlavními patologickými změnami chronického odmítnutí jsou intimální ztluštění větších tepen ledvin, intersticiální infiltrace a fibróza, glomerulární skleróza, cyklosporinová chronická ledvina Vaskulární léze se vyskytují hlavně v arteriol, včetně interlobulárních tepen a arkuátových tepen V poslední době je hlášeno, že chronická ledvinová choroba cyklosporinu postihuje aortu. Arteriolopatie vyvolaná cyklosporinem se vyskytuje ve dvou formách. Jedním je ukládání cirkulujících proteinů na stěně malých tepen, což má za následek stenózu nebo obstrukci cévního lumenu, druhým je zahuštění intimy, což způsobuje stenózu cévního lumenu. Tyto léze dále způsobují zjizvení. , Sekundární k vazokonstrikci a ischemie v důsledku zhroucení malé trubice a intersticiální fibrózy, viditelné mezi nepravidelné nebo skvrnitou pásky fibrózy a tubulární atrofie lézí v kůře ledvin.
Klinickými příznaky cyklosporinového chronického onemocnění ledvin jsou progresivní renální dysfunkce a arteriální hypertenze. Proteinurie může být mírná nebo žádná proteinurie, i když klinické a patologické změny cyklosporinového chronického onemocnění ledvin a chronické rejekce jsou velmi podobné, ale chronické Dominantou rejekční vaskulopatie jsou větší tepny (arterie), léze arteriol často odpovídají větším arteriálním lézí a cyklosporinová chronická nefropatická vaskulopatie jsou hlavně malé tepny, které lze použít pro cyklosporin Chronické onemocnění ledvin a chronické odmítnutí jsou identifikovány.
Přirozený průběh cyklosporinového chronického onemocnění ledvin je nejasný, v posledních 2 letech zůstala rychlost glomerulární filtrace stabilní. Příjemci transplantace srdce léčeni cyklosporinem Myers et al našli závažné léze renálních tkání a navrhli pacienty. U pacientů s autoimunitní uveitidou, kteří byli léčeni cyklosporinem a mají normální renální funkce, dojde k progresivní ireverzibilní renální dysfunkci a podobné histologické změny mohou být pozorovány. Tyto zprávy naznačují, že dlouhodobá léčba cyklosporinem může způsobit nevratnou Selhání ledvin, klinicky, většina pacientů s cyklosporinovým chronickým onemocněním ledvin může udržet stabilní renální funkci po snížení cyklosporinu, ale v několika případech se renální funkce nezlepší po snížení dávky cyklosporinu, pro cyklosporin Neexistuje shoda v tom, zda pacienti s chronickým onemocněním ledvin změnili cyklosporin na azathioprin. Bylo hlášeno, že po 5 letech sledování byli všichni pacienti, kteří užívali cyklosporin, a pacienti, kteří přešli na azathioprin, všichni Na druhé straně, když došlo k mírnému zvýšení hladiny kreatininu v séru, bylo u pacientů, kteří přešli na azathioprin, riziko akutního odmítnutí, ale protože cyklosporin nelze snížit Výskyt chronického odmítnutí u pacientů s cyklosporinem i u pacientů s azathioprinem je vystaven riziku chronického odmítnutí orgánů vedoucího k selhání štěpu.
2. Poškození ledvin způsobené cyklofosfamidem (CTX) a ifosfamidem (IFO) Jak CTX, tak iFO jsou metabolizovány ledvinami na aktivní cytotoxickou formu, která produkuje akrolein a kyselinu chloroctovou, což může způsobit cystitidu, která je charakterizována akutním močovým měchýřem. Krvácení a chronická fibróza, akutní hemoragická cystitida je častější u dětí, projevuje se jako kongesce a vředy na sliznici močového měchýře, klinicky odlišná hematurie, 40% případů těžkého krvácení, příležitostně krvácení více než smrt, léze je reverzibilní Většina z nich se zotaví během 2 až 3 týdnů po ukončení léčby. Chronické léze jsou fibróza močového měchýře. Někteří pacienti mají kontrakci močového měchýře. V těžkých případech mohou způsobit obstrukci močových cest a zpomalit progresivní hydronefrózu. Obvyklejší je u pozdní chemoterapie nebo po ukončení chemoterapie. IFO má větší toxicitu pro močový měchýř než CTX. CTX může vyvolat rakovinu močového měchýře a rakovinu ledvinové pánve. IFO může způsobit mírné tubulární onemocnění, přechodnou proteinurii a zvýšené enzymy v moči, a dokonce se může objevit Fanconiho syndrom. Hypokalémie a renální insuficience, renální tubulární funkce mohou být obnoveny po vysazení, mimom renální projevy myelosuprese, alopecie, poškození jater, inhibice gonád, gastrointestinální reakce, sekundární infekce a sekundární nádory.
3. Streptozotocin Ledviny jsou hlavní cestou vylučování řetězce. Po podání se 73% léčiv a jejich metabolitů vylučuje močí. Patologické změny nefrotoxicity jsou hlavně zahrnutím proximálních stočených tubulů, atrofie tubulu a zánětlivé buněčné infiltrace. , klinické projevy se liší, dysfunkce tubule se ztrátou fosforu nebo projevující se jako Fanconiho syndrom s glomerulární nedostatečností a vývoj na renální nedostatečnost, jakmile je třeba okamžitě zastavit příznaky nefrotoxicity, výše uvedené změny lze zvrátit, jinak může být stav Pokud bude pokračovat léčba, může dojít k nevratnému poškození ledvin.
4. Fluorouracil (5-Fu) Klinické projevy poškození ledvin jsou dva syndromy, hemolytický uremický syndrom a akutní selhání ledvin s mikroangiopatickou hemolytickou anémií a trombocytopenií. Existuje fibróza, intersticiální fibróza, tubulární atrofie a glomerulární skleróza, výše uvedený syndrom může být fatální, první bývá obvykle 3 až 4 týdny, druhý 3 až 8 měsíců.
5,5-Azacytidin je lék druhé řady pro léčbu nelymfocytární leukémie, který může způsobit poruchy transportní funkce tubule, pokud je použit v kombinaci s jinými protinádorovými léčivy, jako je glukóza, bikarbonát, fosfát nebo sodík. Defekty translokace, defekty transportní funkce tubulov lze po ukončení léčby zvrátit, ale nefrotoxicita je minimální, pokud je aplikována samostatně.
6. Analog thioguaninu (6-FG),, mírná, reverzibilní azotémie pouze ve vysokých dávkách, při standardních perorálních dávkách žádné nefrotoxické účinky.
7. Protinádorová antibiotika
(1) Mitomycin C (Mitomycin C): nefrotoxicita projevující se jako proteinurie, hematurie, azotémie, s mikroangiopatickou hemolytickou anémií nebo trombocytopenií nebo bez ní, často nefrotoxicita Po několika ošetřeních je závislý na dávce, kumulativní dávka je menší než 50 mg / m2 nebo interval je 10-15 mg / m2 za týden a může být tolerována po dobu 6-8 týdnů.
(2) Mithramycin: nefrotoxicita je charakterizována sníženou proteinurií a clearance kreatininu, renální biopsií vykazující otok proximálně stočených tubulů, nekrotickou nekrózou tubulu a občas hemolytickým uremickým syndromem.
(3) Doxorubicin: nefrotoxicita je charakterizována pre-renální azotemií a akutním renálním selháním, ke kterému dochází 1 až 6 měsíců po podání, obvykle nastane do 2 měsíců, a dávka léčiva je s výhodou nízká. Při 20 mg / m2 za týden.
8. Biologické přípravky
(1) Interferon: Nefrotoxicita způsobená a-interferonem se vyznačuje hlavně reverzibilní akutní renální nedostatečností a nefrotickým syndromem, klinickými a histologickými projevy akutní intersticiální nefritidy a minimální patologickou nefropatií, elektronovou mikroskopií Zobrazuje tubulointersticiální změny, glomerulární epitel s difúzní fúzí nohou, glomerulární bazální membránu bez depozitů elektronů, nefrotickou proteinurii, ale negativní cirkulující imunitní komplex, což naznačuje, že imunitní komplexy nejsou příčinou poškození ledvin Mechanismus.
Bylo publikováno, že pacienti s nefrotickým syndromem, kteří byli léčeni a-interferonem po dobu 1 roku, jsou membránová proliferativní glomerulonefritida a klinická proteinurie je 1 g / d až 2 g / d a proteinurie zmizí 10 dní po vysazení.
(2) Interleukin-2 (IL-2): nefrotoxicita je charakterizována prerenálním akutním selháním ledvin, které je způsobeno kapilárním únikovým syndromem způsobeným aplikací IL-2. Vede ke snížené renální perfuzi, klinické hypotenzi, oligurii nebo frakci močové filtrace se významně snížilo a dusík v krvi v krvi, kreatinin se zvýšil, klinické pozorování zjistilo, že s IL-2, ačkoli doplňková tekutina udržuje stabilní objem krve a plic Kapilární tlak klínu, ale výskyt akutního selhání ledvin je stále vysoký i po 5 dnech, někteří pacienti s akutní tubulární nekrózou, nefrotoxicitou, pokud je základní hodnota kreatininu v séru nižší než 132,6 µmol / l (1,5 mg / Dl), obvykle lze obnovit funkci ledvin v prvním týdnu po ukončení léčby, jinak se zotavení trvá dlouho.
Přezkoumat
Vyšetření imunosupresivních a protirakovinových léků na toxickou nefropatii
Rutinná inspekce
1. Akutní selhání ledvin způsobené otravou léčivem, většinou projevené jako neligigurický typ, obvykle je denní objem moči vyšší než 600 ml pro izotonickou moč, krevní kreatinin, močovinový dusík se může náhle a rychle zvýšit, ale je lehčí než normální oligurie Obsah sodíku v moči je také nižší, snižuje se endogenní clearance kreatininu, osmotický tlak v moči a specifická hmotnost v moči, několik závažných případů, složitých stavů a starší pacienti se mohou postupně vyvinout na chronickou renální nedostatečnost s těžkou hypokalémií nebo hyperkalémií, moč Enzym je zvýšený a mohou nastat i klinické změny v Fanconiho syndromu.
2. Laboratoř akutní intersticiální nefritidy vyvolaná léčivem ukázala malé množství proteinurie, mikroskopické hematurie, aseptické leukocytové moči, močového sedimentu, kdy eosinofily představovaly více než 1/3, může mít postižení ledvin, projevující se jako krev Močovinový dusík, zvýšený kreatinin, snížená clearance endogenního kreatininu, občas zvýšená hladina IgE v krvi, zvýšený počet eozinofilů v krvi.
3. Klinicky, nefritický syndrom nebo nefrotický syndrom, většina z nich může mít proteinurii, hematurii, malý počet pacientů s velkým množstvím proteinurie, hypoalbuminemii, hyperlipidémii a nefrotický syndrom, závažné případy mohou být provázeny Existuje renální dysfunkce, dusík močoviny v krvi, kreatinin významně vzrostl.
4. Akutní obstrukční nefropatické vyšetření ukázalo hematurii, dusík močoviny v krvi, kreatinin významně vzrostl.
1. Patologické vyšetření biopsií ledviny
(1) Cévní léze s circulsinovým chronickým onemocněním ledvin se vyskytují hlavně v arteriole, včetně interlobulárních tepen a obloukových tepen. Nedávno bylo hlášeno, že cyklosporinová chronická ledvinová choroba zahrnuje aortu, cyklosporinem indukovanou arterioleopatii (arteriolopatii). ) se vyskytuje ve dvou formách, z nichž jedna je depozice cirkulujících proteinů ve stěně malých tepen, což má za následek stenózu nebo obstrukci cévního lumenu, a druhá je zahuštění intimy, což způsobuje stenózu cévního lumenu, což dále způsobuje zjizvení, sekundární vazokonstrikci a Ischémie vede ke kolapsu tubulu a intersticiální fibróze a nepravidelné fokální nebo pruhované intersticiální fibrózy a tubulární atrofie jsou pozorovány v renální kůře.
(2) Nefrotoxicita vyvolaná a-interferonem se projevuje hlavně jako reverzibilní akutní renální nedostatečnost a nefrotický syndrom, histologie prokázala fibrózní infarkt renálních arteriol, intersticiální fibrózu, tubulární atrofii a glomerulární sklerózu, klinickou a Histologické projevy akutní intersticiální nefritidy a minimálně patologické nefropatie, elektronová mikroskopie ukázala tubulointersticiální změny, fúzi glomerulární epiteliální difúzní nohy, glomerulární bazální membránu bez elektronové husté sedimentace, tj. Nefrotickou cirkulující imunitní komplex Negativní.
(3) V klinickém stádiu akutní tubulární nekrózy je zahrnuta degenerace proximálních renálních tubulárních epiteliálních buněk, nekróza, prasknutí bazální membrány a intersticiální edém a distální tubulární ledviny, které zahrnují i glomeruly.
(4) Pacienti s akutní intersticiální nefritidou, světelná mikroskopie prokázali vysoký edém renální intersticiální, intersticiální s velkým počtem eosinofilů, infiltrací lymfocytů a mononukleárních buněk, mírnou difúzní intersticiální fibrózou, několik případů může být udržitelné Dochází k fokální nebo difúzní intersticiální fibróze a lze pozorovat degeneraci a nekrózu renálních tubulárních epiteliálních buněk. Imunofluorescence ukazuje ukládání IgG podél bazální membrány ledvinových tubulů s depozicí C3.
2. Další kontroly
U pacientů s hemoragickou cystitidou se objevuje obstrukce radionuklidových ledvin; B-ultrazvuková hydronefróza; cystoskopie, která se při expanzi nebo exacerbaci tělísek rozšiřuje na fibrózu močového měchýře a kontrakturu.
Diagnóza
Diagnostická a diferenciální diagnostika imunosupresivních a protirakovinových léků pro toxickou nefropatii
Podle historie původního onemocnění a léků, v kombinaci s klinickými projevy a laboratorními testy, lze stanovit diagnózu různých typů toxické nefropatie.
Jedná se zejména o diferenciální diagnostiku poškození ledvin způsobenou různými léky nebo s chronickým odmítnutím, jako jsou klinické a patologické změny chronického onemocnění ledvin cyklosporinů a chronické odmítnutí, ale chronické odmítnutí vaskulárních lézí s většími tepnami ( Arterie) je dominantní, arteriolové léze často odpovídají větším arteriálním lézemím a cyklosporinovou chronickou nefropatickou vaskulopatií jsou hlavně malé tepny, které mohou identifikovat chronické ledvinové onemocnění cyklosporinů a chronické rejekce. Měl by být odlišen od chronického onemocnění ledvin způsobeného jinými příčinami.
