Hemofilie B
Úvod
Úvod do hemofilie B Hemofilie B (HB) je dědičné onemocnění s genetickým vzorcem a hemoragickým výkonem podobným hemofilii A a jeho patogenezí je nedostatek faktoru IX. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,005% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: gastrointestinální krvácení
Patogen
Hemofilie B příčina
(1) Příčiny onemocnění
Defekty a abnormality molekulární struktury FIX jsou zásadní patofyziologické změny v hemofilii B.
1. Struktura a funkce FIX: Zralý lidský FIX je jednořetězcový glykoprotein sestávající ze 415 aminokyselinových zbytků (416 aminokyselin hovězího FIX) s molekulovou hmotností 55 000, z nichž asi 20% jsou cukry, které jsou syntetizovány v hepatocytech. V procesu sekrece modifikované FIX, uvolňující signální peptid 28 aminokyselin a propeptid 18 aminokyselin, je FIX jedním z faktorů závislých na vitaminu K. Ve srovnání s jinými faktory závislými na vitaminu K je jeho aminokyselinová sekvence a funkční struktura překvapivá. Podobnost, počínaje N-koncem, FIX sestává ze čtyř funkčních oblastí, oblasti kyseliny r-karboxyglutamové (oblast Gla), oblasti podobné epidermálnímu růstovému faktoru (oblast EGF), oblasti aktivujícího peptidu a katalytické oblasti.
V oblasti Gla je 12 zbytků kyseliny glutamové. V přítomnosti vitamínu K působí karboxyláza jako kyselina r-karboxyglutamová. FIX je vázán na ionty vápníku a funguje přes vápníkový můstek na povrch fosfolipidů. Související.
EGF, oblast zahrnující EGF1 a EGF2, se v poslední době považuje za důležitou roli při aktivaci FX, aktivační peptidová oblast obsahuje 35 aminokyselinových zbytků, konkrétně alanin 146-arginin 180 peptidu, v FXIa nebo FVIIa a tkáňový faktor Působením komplexu se FIX štěpí na dvou místech peptidové vazby arginin 145-alanin 146 a peptidová vazba arginin 180-valin 181, uvolněním výše uvedených 35 aminokyselinových kyselých peptidů a FXa může také Lýzou těchto dvou míst se výsledná aktivní FIX nazývá FIXaβ, která tvoří N-terminální lehký řetězec 1-argininu 145 N-těžkého řetězce a těžký řetězec 181-threoninového 415 těžkého řetězce, lehký řetězec Těžký řetězec je spojen disulfidovou vazbou na cystein 132-cystein 289.
Ve FIXu existuje další nefyziologická aktivační cesta: Protein hadího jedu Russell pouze štěpí výše uvedené druhé místo, neuvolňuje peptidy a má také biologickou aktivitu nazývanou FIXaβ, takže štěpení druhého místa je nezbytné pro aktivaci FIX. Pouze první štěpení místa je biologicky neaktivní a katalytická oblast je ekvivalentní těžkému řetězci FIXa. Má katalytickou trojici, kterou má typická serinová proteáza. V místě FIX je histidin 221, kyselina asparagová 269 a serin. Při 365 aktivuje Faktor IX (FIXa) FX v přítomnosti kofaktoru FVIIIa, iontů vápníku a fosfolipidů.
2. FIX gen a defekt genu: FIX gen je lokalizován na dlouhém ramenním konci chromozomu X (Xq27), délka genu je 34kb, včetně 8 exonů a 7 intronů, jeho délka mRNA je 2,8kb, genový defekt hemofilie B Bylo zaznamenáno mnoho zpráv, včetně bodových mutací, posunů rámců, delecí, inzercí a dalších abnormalit, které způsobují změny ve struktuře a funkci proteinů FIX. Více než 400 genetických defektů způsobilo hemofilii B distribuovanou v různých funkčních oblastech FIX, 1 ukazuje počet různých mutací známých každé funkční oblasti FIX před rokem 1996. Tabulka 2 uvádí některé známé mutace v genu FIX a přibližně 30% mutací se vyskytuje v dinukleotidové sekvenci CPG, včetně C. → T, G → Konverze, molekula, která často ovlivňuje dysfunkci argininových zbytků, může také generovat stop kodon za vzniku neúmyslné mutace a je zvláště zajímavá pro mutaci, která se vyskytuje v 5 'promotorové oblasti vedoucí k FIX Leiden. Fenotypová hemofilie FIX: C a FIX: Ag jsou velmi nízké při narození nebo v raném dětství, ale v pozdní adolescenci se postupně zvyšují na více než 60% (tabulka 2). V současné době se předpokládá, že mutace v některých regionech promotorů narušují transkripční faktory. Vazba, což má za následek transkripci genu FIX Po pubertě může androgen překonat transkripční defekty a udržet určitou úroveň FIX Hemofilie B je charakterizována normálním protrombinovým testem (Prr) králičího tromboplastinu a prodloužením tromboplastinu hovězího mozku. Missense mutace ovlivňuje aminokyselinové zbytky v 180, 181 a 182 proteinu FIX a několik zbytků v blízkosti oblasti aktivního místa, což vede k variantě FIXBm s abnormální reakcí s tromboplastinem hovězího mozku.
(dvě) patogeneze
1. Protilátka proti faktoru IX: Úplná ztráta genu faktoru IX způsobuje těžkou antigenem negativní hemofilii B, která může způsobit substituční terapii faktoru IX k produkci protilátky proti faktoru IX, ale je obtížné úplně vysvětlit protilátku úplnou ztrátou genu faktoru IX. Je tomu tak proto, že ne všichni tito pacienti nevyvolávají takové reakce a někteří pacienti s protilátkami proti faktoru IX nevykazují veškerou ztrátu genu, jako je plazma obsahující protilátku proti faktoru IX, genetický test je stále pozitivní, takže jej lze považovat za faktor IX Nedostatek genů není jediným faktorem, který nahrazuje tvorbu terapeutických protilátek, a mechanismus zbývá objasnit.
2. Křížově reagující látka (CRM): Téměř třetina pacientů s hemofilií B vykázala pozitivní zkříženě reaktivní látku (CRM). Hladina protilátky proti faktoru IX byla u těchto pacientů normální a aktivita faktoru IX byla do jisté míry snížena. Existují funkčně neaktivní nebo nefunkční molekuly faktoru IX, jejichž mechanismem je mutace, která ovlivňuje posttranslační zpracování bílkovin, y-karboxylaci, vázání lipidů, aktivaci zymogenu a rozpoznávání substrátů a enzymatickou aktivitu a třídu CRM U pacientů byl extrakt z lidského mozku používán jako protrombinový čas v plazmatické fázi I, zatímco extrakt z hovězího mozku byl používán jako protrombinový čas v plazmě 1. Tito pacienti s hemofilií byli označováni jako typ BM (M je první pacient) Poslední jméno dopisu), mechanismus může být ten, že mutace vede k abnormální struktuře faktoru IX a kompetitivní inhibici působení faktoru IX.
3. Genové mutace: Dosud bylo objeveno 378 bodových mutací (včetně missense mutací a nesmyslných mutací) a několik zpráv zdůraznilo, že dinukleotidová sekvence CPG je hotspot mutace a sekvence CPG sestává ze šesti Skládá se ze čtyř genotypů reprodukčního argininu, které jsou důležitou příčinou spontánních bodových mutací. Doteraz objevené dinukleotidy CPG kódují sekvence 20 faktoru IX s mutační rychlostí 150krát vyšší než původní očekávaná přenosová rychlost. Ve skupině 51 substitucí jednoho páru bází bylo 27 případů dinukleotidů CPG Fenotyp výše uvedeného genotypu argininu byl lokalizován na povrchu proteinu faktoru IX, který stabilizoval strukturu proteinu a mutaci argininu. Významné snížení dalších aminokyselin nebo argininu ovlivňuje funkci proteinu, což má za následek snížení aktivity faktoru IX.
4. Genová delece: Faktor IX Seattle-1 se vyskytuje v endogenní ztrátě exonů 5 a 6 v genu, což vede k štěpení proteinu faktoru IX na relativní molekulovou hmotnost 36 000, vyloučenou z moči, faktoru Jemenu IX a faktoru IX Tubingen Existují delece exonu 1 až 3, které způsobují různé stupně delece 5 ', faktor IX Hanover postrádá exony 4 a 5 a faktor IX Strasboarg má 2,8 kb včetně exonu 4. Delece, to znamená, že není schopna kódovat každou oblast podobnou EGF, se 30% normálního antigenu faktoru IX stále může jevit jako závažný fenotyp hemofilií B, faktor IX Seattle-2 má deleci 1769 adeninových nukleotidů, k této deleci dochází Při posunu snímků je translační čtecí rámec pozměněn tak, že delece a následné části nejsou translatovány, což vede k neaktivnímu proteinu, a mutace na spojení exonů 6 a 3 způsobují nesprávné propojení transkribované mRNA, translaci Pokud to není možné, nevzniká žádný antigen faktoru IX a některé missense mutace také způsobují snížení aktivity faktoru IX, jako je faktor IX London-8 (cys 336 → Arg).
5. Inzerce genu: inzerce genu může také způsobit hemofilii B. Například hemofilie B Elsalvador inzeruje fragment 6,1 kb blízko exonu 4, což vede pouze k 1% aktivity faktoru IX a 6% antigenu. Inzerce fragmentu o velikosti 2 kb, která se vyskytuje v intronu 6, a delece fragmentu o velikosti 1 kb, se nazývá hemofilie B Sydney a periferní krev je zcela prostá antigenu faktoru IX.
Prevence
Prevence hemofilie B
1. Stejně jako u hemofilie A, i v případě závažných případů by měla být před traumatickým vyšetřením a traumatickou léčbou provedena alternativní léčba. Svalové cvičení a preventivní léčba mají stejný význam pro hemofilii B.
2. Je třeba se vyhnout činnostem, které jsou závažné nebo náchylné ke zranění, cvičení a práci, aby se snížilo riziko krvácení.
3. Zavést genetické poradenství, přísné předčasné vyšetření a posílit prenatální diagnostiku, aby se snížilo narození dětí s hemofilií.
Komplikace
Komplikace hemofilie B. Komplikace, gastrointestinální krvácení
Nejběžnějšími komorbiditami jsou krvácení do močových cest, gastrointestinální krvácení a další oblasti krvácení ze sliznic .. Krvácení centrálního nervového systému je fatální komplikace.
Příznak
Symptomy hemofilie B časté příznaky krvácení po extrakci se neomezuje na tendenci ke krvácení abnormální děložní krvácení hematom tvorba intraartikulární krvácení
Klinické projevy hemofilie B jsou podobné projevům hemofilie A, hlavně kvůli komplikacím způsobeným krvácením a krvácením a komplikacím způsobeným alternativní léčbou. Klinické projevy nelze odlišit od hemofilie A, závažnosti krvácení a FIX: C Horizontální korelace, opakované krvácení kloubů vedoucí k chronickému hemofilickému onemocnění kloubů a tvorbě hematomu, jsou charakteristické klinické projevy krvácení, posttraumatické krvácení, krvácení z extrakce zubu a pooperační krvácení jsou běžné a závažnější, pro zastavení krvácení je třeba alternativní léčby, krev Krvácení vás B souvisí s traumatem a traumatem je také „spontánní krvácení“, ale trauma není snadné přitáhnout pozornost.
Podle závažnosti krvácení a úrovně FIX: C lze ji rozdělit na těžkou (FIX: C <2%), střední (FIX: C2% ~ 5%), lehkou (FIX: C 5% ~ 25%) a subklinickou (FIX: t225% ~ 45%), existují také FIX: t25% ~ 40% rozděleny na světlo a žádný subklinický typ, měly by věnovat pozornost FIX: C fluktuace chyb měření C, klasifikace musí být kombinována se závažností klinických projevů, Těžké, střední a lehké, každá představovala 1/3 hemofilie B.
Přezkoumat
Vyšetření hemofilií B.
Screeningový test používaný k diagnostice hemofilie A je také použitelný pro hemofilii B, prodloužené PTT, normální PT a TT, sérum může korigovat prodlouženou dobu PTT, ale síran barnatý (nebo gel hydroxidu hlinitého) nemůže korigovat adsorpci plazmy, Biggs TGT lze použít k identifikaci nedostatku FIX. Malý počet úrovní FIX: C nad 35% nemusí být zřejmý nebo dokonce normální. Biggs TGT může být stále neobvyklý, zatímco měření FIX: C má diagnostický význam. První měření FIX: C nevyžaduje žádné Plazma FIX se používá jako plazma matrice.FIX: Ag stanovení má hodnotu pro další klasifikaci hemofilie B. FIX: Ag je normální nebo mírně snížený, zatímco FIX: C je výrazně nižší než pozitivní typ křížově reaktivní látky (CRM). Je varianta hemofilie B, PT je normální ve většině případů hemofilie B, ale občas prodloužená varianta hemofilie B Bm s tromboplastinem hovězího mozku pro PT test PPT prodloužena, kvůli Tromboplastin z králičího mozku pro PT test může vynechat variantu B hemmilií B.
Podle stavu, klinických projevů, příznaků, příznaků, zvolte B-ultrazvuk, elektrokardiogram, rentgen, CT, MRI, hematurii, rutinní funkce jater a ledvin a biochemické vyšetření.
Diagnóza
Diagnóza a identifikace hemofilie B
Diagnóza
Podle lékařské anamnézy, rodinné anamnézy a laboratorního vyšetření není diagnostika typických případů obtížná. Měření FIX: C má diagnostický význam.Některé mírné případy nebo subklinické případy jsou snadno vynechány kvůli žádné zřejmé anamnéze krvácení, často při traumatu, abnormalitách po extrakci a chirurgickém zákroku. Hemoragie je diagnostikována.
Diferenciální diagnostika
1. Nejprve by se mělo odlišit od hemofilie A: Oba mají stejný genetický typ a příznaky krvácení, ale laboratorní testy lze snadno identifikovat.
2. Jiné poruchy krvácení, jako je von Willebrandova choroba a další nedostatky koagulačního faktoru, lze identifikovat na základě klinických charakteristik, genetického typu a laboratorních testů.
3. Hemofilie B se také musí odlišit od získaných faktorů závislých na vitaminu K. Onemocnění jater, dicoumariny a dlouhodobé užívání antibiotik mohou způsobit nedostatek vitaminu K, ale v těchto případech je obecně více faktorů závislých na vitaminu K místo Deficit FIX je vzácný a získané inhibitory FIX, které se vyskytují u nehemofilie, jsou velmi vzácné.
