leucemia secundaria
Introducción
Introducción a la leucemia secundaria. La leucemia secundaria es un subtipo de leucemia aguda identificable secundario a quimioterapia, radioterapia o leucemia aguda con antecedentes positivos de exposición ambiental u ocupacional. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.003% Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: sepsis, shock, hemorragia cerebral, infecciones pulmonares múltiples
Patógeno
Causa de leucemia secundaria
(1) Causas de la enfermedad
Cada vez más estudios han demostrado que la aparición de leucemia secundaria está estrechamente relacionada con el plan de tratamiento de la enfermedad primaria, el tipo de enfermedad primaria, la duración de la enfermedad y la aparición de leucemia mielocítica aguda secundaria (SAML). El riesgo depende del plan de tratamiento:
1 La quimioterapia (con o sin radioterapia) es altamente peligrosa y el riesgo de radioterapia sola es el más bajo.
2 La irradiación de todo el cuerpo es más peligrosa que la irradiación local a altas dosis.
3 Existe una correlación positiva entre la intensidad del tratamiento de pacientes o animales de experimentación y el riesgo de leucemia. La relación entre el riesgo de leucemia secundaria y el tipo de enfermedad primaria aún no se estima. Los principales tipos de enfermedad primaria se informan como:
1 Enfermedades hematológicas: incluyendo la enfermedad de Hodgkin (HD), mieloma múltiple (MM), linfoma no Hodgkin (NHL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia promielocítica aguda (APL) y médula ósea Las enfermedades proliferativas, etc., también incluyen las enfermedades mencionadas anteriormente después del trasplante de células madre hematopoyéticas.
2 enfermedades no sanguíneas: cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer testicular, etc., la causa de la leucemia secundaria está relacionada con los siguientes factores.
Radiación ionizante
La radiación ionizante tiene un claro aumento en el riesgo de AML en humanos y animales experimentales. La incidencia de leucemia causada por radiación nuclear por debajo de 400 cGy causada por la explosión nuclear en Hiroshima es de aproximadamente 2 casos / (106 personas-años · kg). La incidencia de leucemia en pacientes con espondilitis anquilosante tratados con ~ 1500cGy de la médula espinal es la misma; la investigación epidemiológica de los pacientes sometidos a radiología clínica y recibiendo radioterapia y los resultados de la irradiación crónica en pequeñas dosis de leucemia en animales experimentales indican que la radioterapia y la secundaria La relación entre leucemia y leucemia es directa y cercana. Recientemente, los estudios sobre la enfermedad de Hodgkin han demostrado que los pacientes que reciben radioterapia tienen una menor incidencia de leucemia secundaria que la quimioterapia sola; la radioterapia local en dosis altas es secundaria a la leucemia causada por la radioterapia sistémica. La incidencia es mucho menor; la radioterapia de dosis alta tiene una menor incidencia de leucemia secundaria que la radioterapia múltiple de dosis baja, lo que ha sido confirmado por los resultados experimentales de animales experimentales irradiados crónicamente en dosis pequeñas para la leucemia secundaria, irradiación de dosis alta en la médula ósea Las células tienen un efecto letal, mientras que pequeñas dosis de radiación son más propensas a causar mutaciones y daño no mortal a la médula ósea.
2. Medicamentos de quimioterapia.
(1) agentes alquilantes: incluyendo mostaza nitrogenada (nitrógeno-tards), clorambucilo (tumorina), ciclofosfamida, melfalan (melphalan), busulfán, procarbazina (metilbenzamidina) ), los agentes alquilantes de nitrosourea como carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (MeCCNu), etc., los agentes alquilantes son los fármacos productores de leucemia más fuertes, que causan leucemia El mecanismo es que el ADN actúa de diferentes maneras, haciendo que la replicación del ADN se detenga, la mutación genética, la pérdida de cromosomas y, al mismo tiempo, conduzca a la muerte celular parcial. El 85% de los pacientes con leucemia secundaria han sido tratados con agentes alquilantes, y varios agentes alquilantes han causado La incidencia de leucemia varía, y el 65% de los pacientes con leucemia secundaria reciben ciclofosfamida, melfalan y clorambucil. Los estudios han demostrado que el melphalan puede causar leucemia que la ciclofosfamida. Fuerte, esto indica una diferencia en los efectos mutagénicos entre los agentes alquilantes.
(2) inhibidor de la topoisomerasa II:
1 podofilotoxina: el más representativo de etopósido (VP16) y teni-poside (VM26), las podofilotoxinas son una clase de ADN topoisomerasa II no invasiva ( Un inhibidor fuerte de Topo II, que actúa sobre TopoII para unir covalentemente TopoII con ADN para formar un complejo ternario estable "fármaco-enzima-ADN", evitando que TopoII relige cadenas dobles de ADN, lo que resulta en la eliminación de ADN Placa, roturas cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas, los experimentos han demostrado que la leucemia secundaria inducida por VP-16 carece de la base de la dosis dependiente y la acumulación de dosis, la aparición de leucemia y las opciones de tratamiento y la interacción de los propios factores y fármacos de los pacientes. Más probable
2 antraciclinas: como doxorrubicina, epirrubicina (epimicina), mitoxantrona y aclaritromicina, etc., estos medicamentos forman un complejo estable de topoisomerasa II-ADN, La inhibición de la reparación del ADN conduce a roturas de una o dos cadenas de ADN y evita la síntesis de ADN y ARN. Son los principales medicamentos para el tratamiento de la ALL, el NHL y el cáncer testicular. A menudo es necesario usar una combinación de agentes alquilantes o radioterapia. Por lo tanto, no está claro. Si el uso de medicamentos en anillo solo causa leucemia secundaria. En los últimos años, con el tratamiento exitoso de la leucemia promielocítica aguda (APL), se han informado más de 10 casos de leucemia secundaria después del tratamiento con APL, considerando el uso de antraciclinas. Está relacionado con medicamentos como VP-16.
3. Otras drogas, el bismorfomorfo y el razoxano, son inhibidores epidémicos, que pueden inhibir la síntesis de ADN y causar leucemia. La aplicación a largo plazo ha encontrado que causa leucemia. Muchos casos han sido reportados en China.
4. Las sustancias no terapéuticas incluyen benceno y derivados de benceno, gasolina, solventes orgánicos, insecticidas, tintes para el cabello, arsénico, pinturas, etc. La incidencia de leucemia secundaria en personas expuestas al benceno durante un período prolongado es un 20% mayor que la del grupo de control. En ocasiones, el tiempo medio de aparición es de 9,7 años, y hay una reducción completa de las células sanguíneas en los primeros 6 meses a 6 años después de la aparición de leucemia aguda.
(dos) patogénesis
La patogenia de la leucemia secundaria aún no se ha dilucidado, y muchos estudios han demostrado que múltiples efectos conducen al desarrollo y la progresión de la leucemia secundaria.
1. Secuencia de ADN y anormalidades en la regulación del ADN Todos los agentes alquilantes y la radiación ionizante son mutágenos fuertes, y sus efectos mutagénicos pueden estar relacionados con su carcinogenicidad y citotoxicidad. Los estudios han demostrado que la leucemia secundaria involucra muchos genes, activación de oncogén La inactivación de los genes supresores de tumores y la inhibición de la apoptosis son mecanismos importantes de la leucemia.Debido al mayor riesgo genético del ADN, el riesgo de leucemia aumenta, lo que puede causar muchos tipos de anomalías cromosómicas, que incluyen rupturas cromosómicas, reordenamientos complejos y partes cromosómicas. O todo perdido, debido a la acción de los carcinógenos químicos y la radiación, aumenta la expresión de los oncogenes ubicados en la región de herencia cromosómica, y la regulación de los oncogenes celulares se altera por mutaciones puntuales del ADN y modificación del ADN o por reordenamiento cromosómico, de modo que las células madre hematopoyéticas Las roturas o reordenamientos cromosómicos, que producen proteínas funcionales anormales, como ras, myc y c-fms. Muchos pacientes con t-MDS / AML tienen cambios cromosómicos desequilibrados que pueden perder parcial o completamente el cromosoma. Resulta que puede haber alguna pérdida en el área perdida. cierto gen supresor de tumores, que a menudo está involucrado en t-MDS / AML causado por el inhibidor de topoisomerasa II El factor de transcripción del cromosoma 21 CBF2 (AMlL-1), que es más susceptible a la translocación, y afecta a los cromosomas 8, 12 y 3, y el gen MLL (leucemia mieloide-linfoide) regula el gen Drosophila trithorax, que es homólogo a los humanos. El gen MLL juega un papel importante en el control de la diferenciación de las células madre hematopoyéticas tempranas. Se ha confirmado que hay más de 20 tipos de translocaciones cromosómicas que involucran 11q23, como la translocación t (9; 11) inducida por VP16 con el gen MLL, lo que resulta en una nueva Los genes de fusión causan directamente una pérdida significativa de crecimiento y leucemia.
2. Susceptibilidad genética A través de estudios de enfermedades hereditarias que están predispuestas a la leucemia de alto grado, estos pacientes son sensibles a los efectos mutagénicos de la luz ultravioleta y los carcinógenos químicos (como los agentes alquilantes) debido a defectos en sus funciones de reparación del ADN, como Fanconi. Anemia, síndrome de Bloom y granulocitosis de Kostmann, la causa probable de leucemia en estas enfermedades es la presencia de un gen heterocigoto asociado con la susceptibilidad genética a la leucemia, como los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni con embriones del gen supresor tumoral p53 Heterocigotos mutantes, la incidencia de leucemia en estos pacientes aumentó.
Prevención
Prevención secundaria de leucemia
La quimioterapia intensiva y la radioterapia prolongan la supervivencia de ALL, linfoma, mieloma, cáncer testicular, cáncer de ovario, la quimioterapia adyuvante a menudo se usa en el diagnóstico reciente de pacientes con cáncer de mama con metástasis en los ganglios linfáticos axilares y otros pacientes con tumor sensible a la quimioterapia. El tratamiento pre y postoperatorio, en estos pacientes, aumenta la aplicación de terapia de soporte de células madre hematopoyéticas después de altas dosis de quimioterapia o radioterapia, y el tiempo de supervivencia después del tratamiento se prolonga, por lo que la incidencia de leucemia secundaria puede aumentar en consecuencia. Aunque estos tratamientos mejoran significativamente la tasa de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, el riesgo de desarrollar leucemia secundaria debe estimarse como parte del plan de tratamiento general. El tratamiento de la leucemia debe considerarse completamente al tratar En una determinada enfermedad, si el efecto es equivalente, el medicamento que causa la leucemia debe reemplazar al agente alquilante; cuando el riesgo de recurrencia de la enfermedad primaria es bajo, la elección de la quimioterapia adyuvante debe ser prudente, trate de no usar agentes alquilantes, cuántos Una enfermedad en la que las mutaciones genéticas infantiles son propensas a convertirse en leucemia secundaria, como el síndrome de Down, la inmunidad congénita Síndrome de deficiencia epidémica, anemia de Fanconi y neurofibroblastoma, agentes alquilantes, agentes alquilantes de nitrosourea, podofilotoxinas no se pueden usar, se deben usar antimetabolitos, agentes alquilantes en policitemia El uso debe ser cauteloso, es mejor usar hidroxiurea, cuando se trata HD, ABVD es mejor que MOPP, la ciclofosfamida tiene menos leucemia que otros agentes alquilantes.
Todos los agentes alquilantes y podofilotoxinas deben usarse con extrema precaución en el tratamiento de enfermedades no malignas.
Complicación
Complicaciones de leucemia secundaria Complicaciones shock séptico hemorragia cerebral infección pulmonar múltiple
1. Infección, la fiebre se observa principalmente en la infección pulmonar, sepsis y shock tóxico.
2. Sangrado, sangrado de la mucosa de la piel, hemorragia cerebral.
Síntoma
Síntomas de leucemia secundaria Síntomas comunes Fiebre alta, disnea, hipotermia, propenso a hematomas
El inicio es lento, hay un historial claro de enfermedad primaria y el historial de uso de drogas químicas y / o radioterapia, la edad y el sexo son los mismos que la enfermedad primaria, y la mayoría de los pacientes muestran diferentes grados de falla de la médula ósea al momento del diagnóstico.
1. Las características generales de aproximadamente el 70% secundarias al uso de agentes alquilantes o radioterapia, el paciente tiene un rendimiento previo a la leucemia, la fase típica previa a la leucemia dura aproximadamente 11,2 meses, el paciente tiene fatiga, fatiga y otros síntomas relacionados con la anemia, pueden estar asociados con la piel El sangrado, la equimosis, el sangrado nasal y otros síntomas de sangrado pueden tener fiebre pero no signos evidentes de infección; podofilotoxina (VP16 o VM26) u otros inhibidores de topoisomerasa II causados por leucemia secundaria, a menudo sin leucemia Rendimiento en la etapa inicial.
2. Insuficiencia de la médula ósea Los pacientes desde la etapa inicial de leucemia hasta la leucemia aguda, a menudo se presentan con insuficiencia típica de la médula ósea, las manifestaciones clínicas de la enfermedad son significativamente peores y el progreso rápido, un tratamiento deficiente, si no se trata activamente, los pacientes pueden morir a corto plazo, debido a la insuficiencia severa de la médula ósea Síntomas como anemia, hemorragia e infección por fiebre, fatiga, mareos, palpitaciones, dificultad para respirar; hematomas en la piel, equimosis, encías sangrantes, vesículas de sangre oral, hemorragias nasales, hematuria, sangre en las heces son raras, los casos graves pueden ser causados por hemorragia intracraneal Muerte; infecciones comunes, pueden tener fiebre baja o fiebre alta, algunos pacientes pueden tener infecciones locales claras, y algunos pacientes no tienen sitios de infección obvios, infecciones graves, shock séptico, sepsis, sepsis, etc. De las causas comunes de muerte en la leucemia secundaria, solo el 5% de los pacientes tienen hígado, bazo y ganglios linfáticos agrandados.
Examinar
Examen de leucemia secundaria
Imagen de sangre
(1) Preleucemia:
Las manifestaciones prominentes de este período son la hematopoyesis ineficaz de tres líneas, la reducción completa de las células sanguíneas, y la mayoría de los pacientes muestran una reducción de la eritropoyesis, disminución de los recuentos de hemoglobina (Hb) y glóbulos rojos (RBC), aumento del MCV, disminución del recuento de reticulocitos y gigante elíptico en sangre periférica. Glóbulos rojos y glóbulos rojos nucleados, que es el primer cambio hematológico de la leucemia secundaria. El aumento del MCV se asocia con la aparición de un alto riesgo de leucemia secundaria en la enfermedad de Hodgkin (HD). El grupo de MCV aumentado es 3 años antes que la leucemia secundaria en el grupo de control. 4 años, el 75% de los pacientes tiene neutropenia leve, puede haber reducción de gránulos citoplasmáticos y anomalías de pseudo Pelger-Het, puede tener mononucleosis, basofilia, el 60% de los pacientes tienen trombocitopenia, visible Sin plaquetas granulares, plaquetas enormes.
(2) Leucemia aguda:
La hemoglobina, los glóbulos rojos, los reticulocitos disminuyeron, el recuento de glóbulos blancos puede aumentarse, normal o disminuirse, se puede ver neutropenia, se pueden ver granulocitos en sangre periférica, granulocitos inmaduros o monocitos primitivos, monocitos inmaduros, trombocitopenia Crisis de plaquetas.
2. Médula ósea
1. Preleucemia:
Una de las características de la morfología de la médula ósea en este período es la proliferación anormal de las tres líneas de células, que es más obvia con la hiperplasia eritroide. En segundo lugar, es difícil diagnosticar t-MDS con la tipificación de FAB. Si la clasificación FAB se usa para estandarizar t-MDS Tipo, los pacientes diagnosticados con RAEB fueron significativamente más altos que los SMD primarios, 1/3 a 1/2 de los pacientes con hiperplasia de la médula ósea marcada o extremadamente activa, 1/3 de los pacientes con hiperplasia, un pequeño número de pacientes con hiperplasia de la médula ósea normal; eritroide La proliferación anormal incluye cambios megaloblásticos megaloblásticos, y aumenta el número de gránulos de hierro en forma de anillo. Incluso los gránulos de hierro en forma de anillo son dominantes, aumenta el número de glóbulos rojos primitivos, brotes nucleares, fragmentación nuclear y glóbulos rojos binucleares, y la tinción citoplasmática es desigual. Los glóbulos rojos fenotípicos o frotis, los corpúsculos ho-week son fáciles de ver; el linaje de granulocitos muestra un aumento de los gránulos citoplasmáticos, muy poco o nada, poco o ningún lóbulo nuclear, anormalidades similares a Pelger-Het, relación de granulocitos inmaduros Aumento; se pueden ver células de megacariocitos en megacariocitos pequeños, se reducen las partículas de megacariocitos, se puede aumentar el número de megacariocitos ingenuos y pueden ocurrir diferentes grados de mielofibrosis en este período.
2. Leucemia aguda:
El grado de mieloproliferación es el mismo que el de t-MDS. Las tres líneas de células muestran una hematopoyesis patológica obvia. Las células primordiales aumentan en 30%, los cuerpos de Auer son raros y los granulocitos aumentan, que es M1, M2, a menudo causado por agentes alquilantes; Células mononucleares, M4, M5, a menudo causadas por inhibidores de la topoisomerasa II, la tasa de incidencia anterior es más alta que la última, t-AML a menudo es difícil de usar. Más de un cambio morfológico, t-ALL, t-CML, t-APL cambios en la médula ósea con leucemia primaria.
3. Química celular
(1) La tasa positiva de NAP de neutrófilos fosfatasa alcalina (NAP) disminuyó y la puntuación disminuyó.
(2) Peroxidasa (POX) La tasa positiva de esta enzima se reduce en pacientes con t-AML, que es del 10% en leucemia secundaria y del 100% en leucemia primaria.
(3) Los pacientes con ácido cloracético AS-D naftol esterasa 20% t-AML fueron positivos para esta enzima, y la tasa positiva fue menor que la de la AML primaria, y esta última fue del 47%.
4. Examen de cromosomas
Mediante la tinción de la banda G cromosómica y el intercambio de cromosomas hermanos, se puede detectar que del 76% al 90% de los pacientes con leucemia secundaria tienen anomalías cromosómicas clonales en las células primarias, mientras que la AML primaria es solo del 48% al 66%, la MDS primaria. 38% a 60%, la anormalidad cromosómica compuesta de la leucemia secundaria es del 75%, mayor que la AML primaria (45%) y MDS (25%), y el 49% de los pacientes con leucemia secundaria tienen cariotipo anormal (AA) ), El 36% de los pacientes son cariotipo normal y quimera de cariotipo anormal (AN), el 15% de pacientes son cariotipo normal (NN), en el número de cromosomas anormales, a menudo cromosoma subdiploide, hiperdiploide Es poco frecuente y la LMA primaria es principalmente diploide o hiperdiploide. La leucemia secundaria después del uso del agente alquilante tiene múltiples anomalías cromosómicas complejas, siendo la más común -5 / 5q-, -7 / 7q-, seguida de Las leucemias secundarias que surgen de los inhibidores de la topoisomerasa II tienen más probabilidades de afectar 11q23 o 2lq22, causando translocaciones cromosómicas. Las anormalidades citogenéticas de la leucemia secundaria se muestran en la Tabla 2.
5. Examen de biología molecular.
La translocación cromosómica es la formación de genes de fusión específicos, que involucran factores de unión nuclear (CBF), miembros de la familia HOX, miembros de la familia ETS y otros reguladores transcripcionales, lo que resulta en la aparición de nuevos factores de transcripción o receptores de factores de transcripción, lo que conduce a una diferenciación anormal. La proliferación y la apoptosis, las translocaciones cromosómicas t-MDS / AML se muestran en la Tabla 3.
6. Cultivo in vitro de células primordiales.
El cultivo celular original de pacientes con leucemia secundaria mostró que la formación de colonias CFU-GM disminuyó o no, y el número de grupos aumentó. Similar a los pacientes con leucemia primaria, se considera que la disminución de la tasa de formación de colonias mieloides en preleucemia tiene importancia diagnóstica y pronóstica. Sin embargo, el valor del tratamiento clínico es limitado.
La leucemia secundaria puede ocurrir sangrado, infección, hepatoesplenomegalia, etc., debe ser radiografía, tomografía computarizada, ecografía B, electrocardiograma, bioquímica sanguínea, hemocultivo, cultivo de esputo y otras pruebas.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de leucemia secundaria.
Según la enfermedad primaria, el historial de medicación, el historial radiológico, el historial de exposición ocupacional, las manifestaciones clínicas, las características de la sangre y la médula ósea, el diagnóstico generalmente no es difícil.
Diagnóstico diferencial
1. La leucemia aguda primaria tiene un inicio agudo, generalmente no hay leucemia temprana obvia, anemia, infección, sangrado e infiltración de tejidos, las anomalías cromosómicas son raras, la quimioterapia inicial es sensible y la tasa de remisión es alta.
2. MDS primario El MDS primario generalmente no tiene antecedentes de enfermedad primaria ni de medicamentos ni de radioterapia. La hiperplasia secundaria de tres líneas de MDS es anormal y la RAEB es más común y el efecto del tratamiento es deficiente.
3. La anemia megaloblástica a veces se confunde con el SMD secundario, pero las células primordiales en la médula ósea de las primeras no aumentan, la tinción de PAS de los glóbulos rojos jóvenes es negativa y no hay leucemia secundaria.
