hemofilia adquirida
Introducción
Introducción a la hemofilia adquirida. La hemofilia adquirida (AH) se refiere a una enfermedad hemorrágica causada por la producción de autoanticuerpos específicos que inhiben el factor VIII (FVIII) in vivo. Aunque a menudo hay hemorragias graves que ponen en peligro la vida, si el diagnóstico es correcto y el tratamiento es oportuno, se logrará un efecto de hemostasia eficaz. La determinación del régimen de tratamiento depende de la gravedad de la hemorragia y la naturaleza del anticuerpo. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.0001% -0.0003% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: hemo cerebral
Patógeno
Hemofilia adquirida
Alrededor del 50% de los pacientes con AH están sanos y no tienen causa, y otro 50% son secundarios a otras enfermedades. Las enfermedades más comunes asociadas con AH son las enfermedades autoinmunes, tumores perinatales, malignos, medicamentos. Reacciones (penicilina y sus derivados) y enfermedades de la piel. En los últimos años, se ha confirmado que la cirugía puede ser un factor desencadenante de AH. Rizza et al. Investigaron 240 pacientes con AH que ingresaron en el Centro de Hemofilia de Oxford durante 10 años y descubrieron que 98 pacientes tenían enfermedades relacionadas. Entre ellos, 24 eran tumores malignos, 16 eran enfermedades reumáticas y 11 eran posparto. Delgado et al estudiaron 20 artículos retrospectivos y prospectivos sobre AH recopilados por Medline en los últimos 15 años, resumiendo las características clínicas de 234 pacientes y encontrando tumores relacionados Hubo 43 casos (18%), 34 casos (15%) relacionados con el posparto, 22 casos (9%) relacionados con enfermedades autoinmunes y 135 casos (58%) con otras razones o razones poco claras.
Enfermedad autoinmune (30%):
Los autoanticuerpos FVIII se pueden encontrar en una variedad de enfermedades autoinmunes El mecanismo de producción de anticuerpos: la actividad inflamatoria asociada con enfermedades autoinmunes sistémicas hace que las proteínas presentadoras de antígeno presenten proteínas de respuesta de fase aguda en el sistema inmunitario, lo que resulta en la producción de autoanticuerpos. Dicha proteína puede explicar parcialmente que los anticuerpos contra el factor de coagulación adquiridos son más comunes en el FVIII que otros factores de coagulación.Los títulos de autoanticuerpos contra el FVIII en pacientes con artritis reumatoide son generalmente más altos y no se tratan o tratan con prednisona sola. No se reducirá, la mayoría de los pacientes necesitan agregar un agente alquilante para eliminar los anticuerpos.
La inmunidad posparto es baja (15%):
A menudo, primipara, que representa del 2.5% al 14%, se manifiesta como sangrado dentro de 1 a 4 meses después del parto, y también informó sangrado 1 año después del parto. La mayoría de los pacientes tienen títulos de autoanticuerpos más bajos, con un promedio de aproximadamente 20 unidades Bethesda ( BU), si el título de anticuerpos es inferior a 5BU, el anticuerpo generalmente desaparecerá por sí solo, ya no aparecerá en el embarazo, como un título superior a 10BU, el anticuerpo puede durar varios años y la hormona, productos de gammaglobulina intravenosa, citotóxico El tratamiento farmacológico no es efectivo. La tasa de mortalidad de este grupo de pacientes es baja, 0-6%. El mecanismo del anticuerpo puede deberse a: 1 el embarazo hace que cambie el estado inmunitario del cuerpo y el FVIII del embrión se filtra a través de la placenta hacia la madre. Los antígenos extraños hacen que la madre produzca anticuerpos contra el FVIII, 2 precursores de la aparición de enfermedades autoinmunes y 3 están relacionados con factores secretados por la placenta.
Tumores malignos (20%):
Aproximadamente el 10%, visto en tumores sólidos o tumores hematológicos, especialmente enfermedades linfoproliferativas que incluyen leucemia linfocítica crónica (CLL), eritroleucemia, mielofibrosis, linfoma, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, enfermedad de Castleman, Mecanismo de producción de anticuerpos: la respuesta anormal de las células T a antígenos desconocidos o la interacción entre las células B y las células T conduce a la disfunción inmune.Por ejemplo, los clones de leucemia de pacientes con CLL o las células tumorales B de pacientes con linfoma bajo producen anormalidades a través de mecanismos desconocidos. El FVIII o los organismos estimulados por antígenos producen respuestas de anticuerpos contra el FVIII normal, y la expansión de subconjuntos de células B de CD5 en pacientes con CLL conduce a una mayor producción de anticuerpos contra el FVIII, y también es posible que las células B produzcan estos anticuerpos, y los pacientes con leucemia son clones de leucemia que conducen a las células T. Y los trastornos de regulación de la función de las células NK, estas células, especialmente los subconjuntos de células T CD4 juegan un papel importante en el reconocimiento de antígenos extraños, controlando los anticuerpos producidos por las células B, estas anormalidades en el sistema inmune pueden explicar enfermedades clonales como la eritroleucemia y la médula ósea Fibrosis, la presencia de FVIII en el síndrome mielodisplásico La relación entre anticuerpos, AH y tumores sólidos sigue siendo controvertida. Algunos autores creen que los pacientes con tumores sólidos no tienen una relación causal con los anticuerpos FVIII, porque la terapia inmunosupresora puede eliminar anticuerpos en la mayoría de los pacientes, y la extirpación quirúrgica de los tumores solo hace que un número muy pequeño de pacientes La desaparición de anticuerpos y el tratamiento de tumores no pueden eliminar eficazmente los anticuerpos. La eficacia de la terapia inmunosupresora respalda la hipótesis de que los autoanticuerpos del FVIII son respuestas autoinmunes del cuerpo a los tumores, porque en los ancianos o pacientes con tumores, varios factores pueden cambiar el estado inmunitario del cuerpo. La aparición de enfermedades autoinmunes, la reducción de la tolerancia inmune conduce a la proliferación de clones patológicos o la producción de autoanticuerpos. Sin embargo, algunos autores creen que el tratamiento de tumores puede eliminar anticuerpos, como la persistencia de anticuerpos, porque el tumor está en etapa avanzada o metástasis, es un El rendimiento del síndrome paracanceroso también es ineficaz con la inmunoterapia.
Drogas (15%):
Por ejemplo, se ha confirmado la relación entre los antibióticos (penicilina, sulfonamidas, cloranfenicol) y anticonvulsivos (fenitoína) y los autoanticuerpos FVIII. Por lo general, estos anticuerpos aparecen después de las reacciones de hipersensibilidad y desaparecen poco después de suspender el medicamento. Se informaron autoanticuerpos en pacientes con LMC después del tratamiento con IFN-, sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos de tales fenómenos no están claros.
Cirugía (10%):
La causa de la producción de autoanticuerpos del FVIII por cirugía puede ser: 1 relacionada con trauma, daño tisular, 2 disfunción inmune con cirugía, 3 reacciones a anestésicos u otras drogas.
Prevención
Prevención de hemofilia adquirida
Prevenir el sangrado es más importante que el tratamiento alternativo, que incluye:
(1) Fortalecer las misiones, evitar actividades extenuantes y fomentar la actividad física adecuada.
(2) Evite el uso de medicamentos antiplaquetarios.
(3) Evitar la inyección intramuscular.
(4) Si se requiere cirugía, la falta de factores de coagulación debe complementarse antes de la cirugía.
(5) Aquellos que son elegibles deben complementar regularmente los factores de coagulación correspondientes.
(6) La hemofilia es una contraindicación para muchos procedimientos invasivos, como la extracción, el desgaste óseo y la cirugía. Evite la operación a ciegas antes de administrar la intervención de infusión de factor de coagulación.
Prevención de enfermedades
El diagnóstico prenatal después del embarazo se puede realizar para la atención prenatal y posnatal. Para pacientes con hemofilia, especialmente pacientes femeninos, se deben realizar pruebas genéticas. Para las mujeres que tienen antecedentes familiares pero que no son portadas genéticamente, pueden ser entregadas de manera segura después del embarazo. Para las mujeres portadoras, es mejor hacer una identificación de género después del embarazo (generalmente dentro de las 12-14 semanas). Si el feto es mujer, puede realizar un parto normal a término completo de acuerdo con su corazón. Si el feto es hombre, debe realizar una amniocentesis. Extraiga ADN para detectar la gravedad de la hemofilia, o tome una muestra de sangre del cordón umbilical (aproximadamente 16-18 semanas después de la gestación) para determinar el grado de deficiencia del factor de coagulación y determinar si realizar un aborto terapéutico en función de las condiciones reales, especialmente los factores de coagulación fetal. Las mujeres embarazadas con deficiencia deben interrumpir su embarazo lo antes posible.
Complicación
Complicaciones de hemofilia adquiridas Complicaciones
La superficie principal de la hemofilia es el sangrado, complicaciones causadas por el sangrado:
Primero, las complicaciones del sangrado articular: daño articular causado por artritis hemofílica.
En segundo lugar, las complicaciones de la hemorragia muscular: la luz puede ser absorbida naturalmente, la pesada no puede absorber y oprimirá los vasos sanguíneos y los nervios, causando entumecimiento y actividad.
Tercero, las complicaciones de la hemorragia cerebral: similar al accidente cerebrovascular.
Síntoma
Síntomas adquiridos de hemofilia Síntomas comunes Disfagia, hemorragia intracraneal, trombosis venosa, hematuria
Los pacientes con AH no tienen antecedentes de hemorragias previas o familiares, y sus manifestaciones clínicas varían. La mayoría de los pacientes presentan hemorragia espontánea repentina, con hematoma de tejidos blandos, hemorragia intramuscular, equimosis subcutáneas extensas, hemorragia gastrointestinal y genitourinaria. La hemorragia grave o potencialmente mortal representa más del 80% y la tasa de mortalidad es de aproximadamente el 20%. A diferencia de la HA, los pacientes con AH tienen menos hemorragia articular.
Rendimiento hemorrágico, las manifestaciones clínicas más comunes de los pacientes con AH son sedimentación, equimosis, hematoma muscular, que representan el 60%; la hematemesis, la melena, la hematuria también es más común, la hemorragia intramuscular puede provocar síndrome compartimental, compresión de haces neurovasculares, sangrado Los pacientes con disfagia y sibilancias respiratorias también pueden presentar hemorragia intracraneal. Los pacientes con AH pueden estar acompañados de trombosis venosa profunda y anticoagulante lúpico. Algunos pacientes se deben a cirugía o después de esta. Se diagnostica el sangrado de la herida, y el sangrado iatrogénico es común, a menudo después de la intubación intravenosa o la intubación intravesical.
El desempeño hemorrágico de las mujeres embarazadas con autoanticuerpos FVIII varía de persona a persona, generalmente ocurre dentro de los 3 meses posteriores al parto, y hay síntomas de sangrado solo 1 año después del parto, que pueden manifestarse como sangrado o sangrado menor posparto, y las medidas generales de tratamiento hemostático no son válidas; O manifestado como sangrado vaginal intersticial, con aparición recurrente de hematuria macroscópica, a veces debido al retraso del diagnóstico, el sangrado severo requiere la extracción del útero e incluso una mortalidad alta y potencialmente mortal.
Examinar
Comprobación de hemofilia adquirida
1. Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)
Pruebas de tiempo de protrombina (PT) y función plaquetaria Cuando el APTT se prolonga y la función PT y plaquetaria son normales, se debe considerar la presencia o ausencia de autoanticuerpos, es una prueba de detección de autoanticuerpos.
2. Prueba de mezcla de plasma
Cuando solo se prolonga APTT, se debe realizar una prueba de mezcla de plasma para determinar APTT para determinar la presencia de anticuerpos. Por ejemplo, APTT se prolonga en 5 segundos o más por la presencia de anticuerpos. Cuando falta un factor (FXII, FXI, FIX, FVIII) en la vía de coagulación interna, El plasma normal y el plasma del paciente se pueden mezclar para corregir el APTT prolongado; sin embargo, cuando hay anticuerpos, el APTT extendido después de una mezcla de plasma igual no se puede corregir. Incubar de 1 a 2 h a ° C para potenciar el efecto de los autoanticuerpos sobre el FVIII (de manera dependiente del tiempo y la temperatura) porque los títulos elevados de autoanticuerpos del FVIII pueden inhibir de manera no específica los factores de coagulación en la vía de coagulación interna (FIX, FXI, FXII), por lo que es necesario diluir en serie el plasma del paciente y mezclarlo con plasma normal sin diluir.Dado que el anticuerpo está diluido, las actividades de FXII, FXI y FIX son normales, mientras que FVIII: C todavía está inhibido.
Prueba 3.Bethesda
Una vez que se determina la presencia de autoanticuerpos, los anticuerpos deben cuantificarse para evaluar la gravedad y el riesgo de hemorragia. El método habitual es el método Bethesda, que mide la capacidad de un paciente para inactivar FVIII en plasma normal. Una unidad Bethesda se define como el resto en el sistema de prueba. Sin embargo, este método carece de sensibilidad, especialmente cuando los anticuerpos tienen títulos bajos. Además, el método Bethesda está establecido para detectar aloanticuerpos presentes en pacientes con HA. La detección de autoanticuerpos en pacientes con AH no es un método ideal, sin embargo, la cuantificación de autoanticuerpos por este método predice la gravedad del sangrado en pacientes con títulos bajos de autoanticuerpos.
4. Prueba mejorada de Bethesda
El plasma del paciente se incuba con el plasma humano normal diluido con el tampón para garantizar que el pH del sistema sea constante, y el plasma humano normal diluido con el tampón se incuba con el plasma FVIII usado como control, y el método mejorado mejora la sensibilidad. Es especialmente adecuado para la detección de anticuerpos de bajo título. Por lo tanto, se recomienda como el método preferido para detectar anticuerpos inhibidores. Sin embargo, al igual que el método Bethesda, este método no puede detectar anticuerpos contra FVIII no inhibitorios, y el plasma utilizado en FVIII no se utiliza. Debería haber un anticuerpo FVIII; el control y el plasma mixto deberían ser la misma fuente.
5. Método ELISA
Recubierto con FVIII recombinante, durante la noche a 4 ° C, sellado con sitios no específicos de gelatina de pescado, agregado al plasma diluido del paciente e incubado a 37 ° C, luego se agregó IgG anti-humano de conejo marcado con peroxidasa de rábano picante, clorhidrato de tetrametildihidro La bencidina (TMB) como sustrato cromogénico, terminado por ácido clorhídrico, absorbancia a 450 nm (A), este método puede detectar todos los anticuerpos anti-FVIII, incluidos los autoanticuerpos y aloanticuerpos inhibidores y no inhibidores, que son sensibles El sexo es 10 veces mayor que el del método Bethesda. Sin embargo, la fuente de FVIII utilizada como antígeno estándar en la prueba tiene una gran influencia en la sensibilidad de la detección de anticuerpos. La tasa de detección más alta cuando se utiliza FVIII recombinante como antígeno, el factor FVIII derivado del plasma. Con altos niveles de Factor von Willebrand (vWF), la tasa de detección es la más baja, por lo que el uso clínico de FVIII recombinante como antígeno en la detección de anticuerpos contra FVIII.
6. Inmunoprecipitación (IP)
El plasma diluido del paciente se incubó con los fragmentos de cadena ligera A1, A2, C2 y de la molécula FVIII marcada con 125I, y luego se agregaron las perlas magnéticas unidas a la proteína G-sefrosa; la radiactividad unida se midió mediante un contador gamma, y el resultado se expresó como una unidad de inmunoprecipitación. / ml, calculado como: 1- (radioactividad combinada / radioactividad total - radioactividad de fondo) × factor de dilución plasmática × 16.7, la sensibilidad y especificidad de este método es la misma que ELISA, también puede detectar todos los anticuerpos anti-FVIII, incluidos Los autoanticuerpos y aloanticuerpos inhibidores y no inhibidores, clínicamente, cuando se analizan los anticuerpos contra FVIII, deben realizarse simultáneamente ensayos de Bethesda y ELISA o IP.
7 FVIII
El método de Fase I de la prueba C no puede determinar si la reducción de FVIII: C es causada por autoanticuerpos de FVIII o sustancias anticoagulantes de lupus. La regla de la segunda fase se puede identificar porque los niveles de FVIII: C son normales o incluso aumentan en presencia de sustancias anticoagulantes de lupus; Identificación con prueba o RVVT diluido.
8. Según la afección, las manifestaciones clínicas, los síntomas, los signos, elija hacer ECG, ultrasonido B, rayos X, tomografía computarizada, resonancia magnética, bioquímica y otras pruebas.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de hemofilia adquirida.
Diagnóstico
Si el paciente no tiene antecedentes familiares o anteriores de hemorragia y hemorragia repentina, solo el APTT se prolonga, la prueba de plasma mezclado prueba la presencia de autoanticuerpos, prueba de Bethesda o ELISA, inmunoprecipitación para cuantificación de anticuerpos, reducción de FVIII: C, puede diagnosticar claramente AH.
Diagnóstico diferencial
AH debe diferenciarse de la hemofilia A, la hemofilia B y otras deficiencias congénitas del factor de coagulación, otros factores distintos del FVIII, como los anticuerpos adquiridos, excepto los pacientes con deficiencia congénita del factor de coagulación, antecedentes familiares, desde la infancia Además de las características del sangrado en las articulaciones y otras partes, el diagnóstico diferencial depende principalmente de pruebas de laboratorio y pruebas de actividad del factor de coagulación relacionadas.
