mucolipidosis tipo 1
Introducción
Introducción a la enfermedad de almacenamiento viscoso tipo I La enfermedad de almacenamiento viscoso tipo I, anteriormente conocida como mucopolisacaridosis lipídica, es rara, muy parecida a la mucopolisacaridosis tipo I, pero el hueso y los síntomas clínicos son leves, y la cantidad de mucopolisacárido en la orina no aumenta. Las lesiones se desarrollan lentamente. Hay cuerpos de inclusión birrefringentes en los fibroblastos cultivados, y este cuerpo de inclusión tiene las características histoquímicas de los glucolípidos y los mucopolisacáridos ácidos. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.001% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: discapacidad auditiva
Patógeno
Enfermedad por almacenamiento de mucina tipo I causa
Causa:
La causa de la enfermedad del almacenamiento viscoso es la herencia autosómica recesiva.
Patogenia
El defecto bioquímico básico de la patogénesis de este tipo de enfermedad de almacenamiento viscoso es la disminución de la actividad de la -N-acetilneuraminidasa, que descompone la sialoglicoproteína y el gangliósido en tiempos normales, debido a la enzima en los pacientes. La actividad insuficiente hace que los dos tipos de lípidos se depositen en el tejido nervioso y otros tejidos.
Patología: los linfocitos periféricos y las células de la médula ósea tienen gránulos citoplasmáticos y vacuolas gruesas. Las vacuolas están llenas de sedimentos, tinción histoquímica, inclusión de mucopolisacáridos neutros y glucolípidos en el cuerpo, biopsia hepática encontrada en hepatocitos y Kupfer. Hay una gran cantidad de vacuolas en las células, y la biopsia del nervio sacro muestra degeneración de mielina, microscopía electrónica y la membrana externa de las vacuolas del cuerpo de inclusión, que contiene pequeñas partículas hidrofílicas y una pequeña cantidad de características mieloides estructuralmente gruesas.
Prevención
Prevención de la enfermedad de almacenamiento viscoso tipo I
Prevención primaria
Prevención de enfermedades genéticas, además de la investigación epidemiológica desde la perspectiva de toda la población, se detectan portadores, monitoreo genético y monitoreo ambiental de la población, orientación de matrimonio y nacimiento, esfuerzos para reducir la incidencia de enfermedades genéticas en la población, mejorar la calidad de la población. Además, para los individuos, se deben tomar medidas preventivas efectivas para evitar el nacimiento de descendientes genéticamente enfermos (es decir, eugenesia) y la variación genética. Las medidas habituales incluyen: examen premarital, asesoramiento genético, atención prenatal y tratamiento temprano de enfermedades genéticas. .
(1) Examen prematrimonial: examen prematrimonial (es decir, atención de salud matrimonial), es un vínculo importante para garantizar la felicidad de hombres y mujeres después del matrimonio, la salud de las generaciones futuras, el enfoque del examen prematrimonial es:
1 Investigación de enfermedades genéticas, incluida una investigación detallada sobre el estado de salud de hombres y mujeres y sus familiares, antecedentes médicos y tratamiento, especialmente la presencia o ausencia de malformaciones congénitas, antecedentes genéticos y antecedentes de matrimonio de familiares cercanos, si es necesario, encuestas familiares, exámenes de grupos sanguíneos, Examen cromosómico o diagnóstico genético para detectar portadores;
2 examen físico completo, principalmente para enfermedades infecciosas agudas, tuberculosis o enfermedades cardíacas, hepáticas, renales graves, inflamación crónica del tracto urinario y otras enfermedades que pueden amenazar gravemente la salud de las personas o los cónyuges, así como anemia grave de la mujer, diabetes, etc. La detección de la enfermedad causada por el feto y la movilización después de la cura pueden casarse;
3 Compruebe los órganos reproductores masculinos y femeninos, detecte las malformaciones de los órganos sexuales, la deformidad de género y otras enfermedades, a fin de tomar medidas muy temprano.
(2) Asesoramiento genético: el asesoramiento genético es un caso en el que el médico y la genética responden las preguntas sobre la etiología, el modo hereditario, el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de las enfermedades hereditarias. Calcule la probabilidad de que el niño de un niño sufra una enfermedad y brinde asesoramiento y orientación para que el paciente y sus familiares lo consulten. La importancia del asesoramiento genético es:
1 para aliviar el dolor físico y mental de los pacientes, reducir la presión psicológica de los pacientes y sus familiares, ayudarlos a tratar enfermedades genéticas correctamente, comprender la probabilidad de enfermedad, tomar medidas de prevención y tratamiento correctas; 2 reducir la incidencia de enfermedades genéticas en las poblaciones, reducir genes dañinos Frecuencia, y reducir las oportunidades de entrega.
2. El principio general en el tratamiento de enfermedades genéticas es prohibir su evitación, eliminar el resto, ajustar su equilibrio metabólico y prevenir la aparición de síntomas.
(1) Corrección de los trastornos metabólicos: este es el método más importante para el tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. Con la profundización de la comprensión de la patogénesis y los procesos intermedios de las enfermedades metabólicas hereditarias, el ámbito de aplicación de este método también se está ampliando.
1 control de la dieta (prohibido): cuando las anomalías metabólicas hacen que falten algunas sustancias esenciales en el cuerpo, se complementan con una dieta; cuando se almacenan las sustancias metabólicas, se restringe la ingesta de los metabolitos o sus precursores. Mantener un equilibrio, una dieta baja en fenilalanina en pacientes con fenilcetonuria es un buen ejemplo. Además, también puede reducir la ingesta al limitar la absorción de sustancias específicas, como la fenilalanina aminohidrolasa en pacientes con fenilcetonuria. Las cápsulas, que convierten la fenilalanina en los alimentos en ácido fenilacrílico, se eliminan.
2 reducir el sustrato (al resto): cuando la enfermedad causada por el metabolismo de sustancias nocivas, puede controlar o mejorar la enfermedad reduciendo sustancias nocivas y reduciendo la concentración de sus precursores y derivados metabólicos, eliminando o reduciendo sus efectos tóxicos Síntomas, los métodos principales son: A. quelación o promover la excreción; B. intercambio de plasma y unión por afinidad; C. cambiar la vía metabólica; D. cirugía de derivación quirúrgica; E. inhibición metabólica.
3 sustitución del producto (para compensarlo): cuando el importante producto de reacción enzimática es insuficiente y causa enfermedad, puede complementar directamente los productos finales esenciales correspondientes, como administrar hormona de crecimiento a pacientes enanos pituitarios y resistir pacientes con hemofilia. Proteína de hemofilia (factor de coagulación), que es una inmunoglobulina correspondiente para pacientes con inmunodeficiencia hereditaria.
(2) Corrección de la actividad enzimática anormal:
1 Suplemento de coenzima: algunas enfermedades genéticas, la actividad enzimática anormal puede implicar:
A. Un sitio de unión para una coenzima o vitamina específica.
B. El transporte activo de la coenzima o el proceso de biosíntesis, que conduce a la anormalidad, son necesarias muchas coenzimas para la actividad normal de toda la enzima, por lo que complementar el componente de la coenzima también es un método eficaz para inducir el aumento de la actividad enzimática, lo que puede hacer que la enzima entera se degrade en las células. Disminuir la velocidad, aumentar la vida media de la enzima y reducir la constante de Michaelis (Km) de la reacción enzimática, se ha utilizado para tratar más de 25 enfermedades genéticas, como la cobalamina (B12) para el tratamiento de diversas anemias. Y aciduria metilmalónica y similares.
2 inducción enzimática o inhibición por retroalimentación: otro tratamiento para el nivel de deficiencia enzimática es usar medicamentos para aumentar la actividad enzimática residual para mejorar los niveles metabólicos, como el fenobarbital y los medicamentos relacionados pueden estimular significativamente la formación de retículo endoplásmico liso, y pueden La aceleración de la síntesis enzimática específica en el retículo endoplásmico, incluida la glucuroniltransferasa UDP del hígado, proporciona una base teórica para el tratamiento del síndrome de Gibert y el síndrome de Crigler-Najjar con fenobarbital.
La inhibición por retroalimentación es una forma importante de muchas regulaciones metabólicas. Para la acumulación de sustratos o sus precursores causados por ciertos defectos enzimáticos, la inhibición por retroalimentación por otro metabolismo de derivación puede mejorar la actividad enzimática y reducir el sustrato acumulado. La inhibición se ha utilizado como método para tratar la porfiria aguda.
3 Trasplante alogénico: al implantar el mismo tipo de células, tejidos u órganos que contienen genes normales en individuos genéticamente enfermos, para producir las enzimas activas correspondientes y otros productos genéticos en el receptor con fines terapéuticos, los injertos se encuentran en el receptor. Hay dos mecanismos que funcionan:
A. Producir una enzima activa que se metaboliza in situ para eliminar el sustrato de almacenamiento original.
B. liberación de enzimas activas, coenzimas o factores inmunológicamente activos en la sangre, distribuidos a otros tejidos del cuerpo para desempeñar un papel, hasta ahora han llevado a cabo tales aloinjertos de los órganos y órganos que son: riñón, hígado, glándula suprarrenal, médula ósea, timo, bazo, páncreas Etc. Algunos han logrado resultados significativos.
4 terapia de reemplazo enzimático: proporcione directamente las enzimas normales correspondientes a pacientes con deficiencia enzimática. Con el desarrollo de la tecnología enzimática y la ingeniería celular, la tecnología de ingeniería genética, es posible proporcionar suficientes preparaciones enzimáticas de alta pureza. Tiene una vida media larga, baja antigenicidad, buena orientación, etc. Los métodos comúnmente utilizados para esto son:
R. La preparación de la enzima se empaqueta utilizando un vehículo como una microcápsula, un liposoma o una sombra de glóbulos rojos para reducir la inmunogenicidad y prolongar la vida media.
B. Aplicación del reconocimiento molecular mediado por receptor para mejorar la directividad.
C. Para algunas enfermedades de almacenamiento lisosómico, dado que el sedimento puede difundirse en la sangre y mantener el equilibrio dinámico, puede tratarse mediante el método de "eliminación del equilibrio".
(3) Terapia génica: la terapia génica se refiere a un nuevo método de tratamiento que utiliza tecnología de transferencia genética para introducir directamente material genético en células germinales o células somáticas para tratar enfermedades genéticas y otras enfermedades. Se espera que la terapia génica para enfermedades genéticas sea Fundamentalmente corrija las anormalidades fenotípicas de las enfermedades genéticas.
1 Estrategia básica de la terapia génica: en los últimos 10 años, la investigación en terapia génica ha florecido y se han propuesto muchas ideas nuevas e ideas nuevas. En la actualidad, las estrategias principales son:
A. Corrección in situ y reemplazo in situ del gen: el objetivo de esta estrategia es reparar el gen mutado in situ sin afectar la estructura y función de otros genes que lo rodean, con corrección in situ Para las mutaciones puntuales o mutaciones de genes a pequeña escala, se propone repararlas mediante métodos específicos. El reemplazo in situ es ideal para eliminar genes con una amplia gama de mutaciones y reemplazarlos con genes normales. El método más directo para curar la variación genética, la investigación actual sobre una serie de integración intracelular dirigida al sitio en mamíferos (recombinación homóloga), proporciona evidencia teórica y experimental para esta estrategia, pero no se ha utilizado en ensayos en humanos.
B. Aumento génico o complementación génica: transfiera el gen funcional exógeno a la célula enferma o al genoma individual sin cambiar el gen defectuoso en sí mismo, y expreselo para compensar la pérdida del gen enfermo. Esta estrategia es actualmente el método más estudiado y más maduro.
C. Introducir un gen antisentido u otro gen que se dirige a un producto de expresión génica anormal en una célula, y suprimirlo, o terapia de inhibición génica o inmunidad intercelular.
2 Los puntos técnicos de la terapia génica son los más estudiados entre las muchas estrategias de terapia génica. Las más maduras y aplicadas a los ensayos clínicos son las estrategias de mejora genética. Todo el proceso de investigación generalmente incluye estudios preclínicos y clínicos (Tabla 2).
A. Elección de la enfermedad: actualmente, la primera opción para la terapia génica es la enfermedad deficiente en un solo gen. Las condiciones básicas para la selección a menudo incluyen:
La base genética es relativamente clara y el gen objetivo puede clonarse in vitro.
b) La expresión génica no necesita estar finamente regulada, y a menudo es abierta, y el nivel fisiológico del producto no es alto.
c. Tiene una cierta tasa de incidencia, que es perjudicial, y todavía hay otras medidas de tratamiento efectivas.
China es uno de los países que realizó investigaciones sobre terapia génica antes. Xue Jinglun de la Universidad de Fudan y otros países eligieron la hemofilia como objeto de investigación de acuerdo con estas condiciones. Ha logrado buenos resultados y ha alcanzado el nivel avanzado mundial. Por supuesto, estas condiciones son limitadas. Se presenta el nivel actual de investigación.
B. Selección de células objetivo: las células objetivo para la terapia génica se pueden dividir en dos categorías principales: células germinales y células somáticas, que conducen a la clasificación de la terapia génica de células germinales y la terapia génica somática, si puede estar en células germinales o células embrionarias tempranas. Reparación o reemplazo genético, los defectos genéticos pueden corregirse, las enfermedades genéticas no solo pueden tratarse en la era contemporánea, sino que también pueden transmitir nuevos genes a la próxima generación y también reducir un gen dañino para la población. Sin embargo, es una cura ideal para las enfermedades genéticas, Debido a la biotecnología moderna, las limitaciones teóricas y la manipulación genética de las células germinales que involucran muchos factores como la ética, la moral y la ley en la sociedad humana, las pruebas con animales solo pueden llevarse a cabo durante un largo período de tiempo. En 1985, el gobierno de los Estados Unidos había estipulado que Los ensayos en humanos de la terapia génica se limitan a las células somáticas y se han utilizado como células diana: células madre hematopoyéticas, hepatocitos, fibroblastos, células endoteliales, linfocitos y similares.
C. Transferencia de vectores y métodos de transferencia: la construcción de vectores de transferencia y expresión apropiados y la selección de métodos de transferencia de genes eficientes son la clave para la terapia génica. Los vectores comúnmente utilizados son: vector retrovírico, vector plasmídico y vector adenoviral, virus adenoasociado Vectores, además de los vectores de liposomas, existen cuatro tipos principales de métodos de transferencia de genes:
Método químico: principalmente método de precipitación con fosfato de calcio.
b) Método físico: conductancia y microinyección comúnmente utilizadas.
c) Método de fusión de membrana: mejor por el método de encapsulación de liposomas.
D. Método viral: se refiere principalmente a la transferencia génica mediada por retrovirus y adenovirus.
3 Perspectivas de la terapia génica: El concepto de terapia génica se ha publicado durante décadas, y solo ha pasado casi 10 años. Con el desarrollo de técnicas modernas de biología molecular (especialmente la tecnología de recombinación de ADN), este concepto ha ganado una teoría poderosa. Con el apoyo de métodos básicos y técnicos, e implementado en 1990, dos pacientes con inmunodeficiencia severa causada por deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) fueron tratados exitosamente con terapia génica, lo que marcó el comienzo de una nueva investigación en terapia génica. En esta etapa, científicos biomédicos de todo el mundo, con el apoyo de varios departamentos gubernamentales y diversas fuerzas sociales, han lanzado una investigación exhaustiva sobre la terapia génica, desde una sola enfermedad genética hasta un tumor, enfermedades infecciosas y otras enfermedades. Se han propuesto nuevos conceptos como la terapia de regulación génica y la terapia de supresión génica. En la primera mitad de 1994, se aprobaron más de 100 programas de ensayos clínicos y algunos lograron buenos resultados. Por supuesto, la historia del desarrollo de la terapia génica No mucho tiempo, se necesita mucha investigación y exploración para ser ampliamente utilizado en la práctica clínica, especialmente los siguientes aspectos:
A. Una comprensión más profunda de la base molecular de más enfermedades genéticas y los mecanismos de regulación de la expresión génica, que es la base de la terapia génica.
B. Construya vectores que se expresen y transfieran de manera más eficiente y segura.
C. Establecimiento de un método de transferencia génica más simple y más eficiente.
D. Integración de puntos fijos, sistema de reparación in situ y otras tecnologías.
E. Más cerca del modelo animal real (especialmente el modelo animal transgénico), que es la única forma de realizar pruebas preclínicas de terapia génica.
F. Discusión sobre la ética de la terapia génica de células somáticas, la terapia génica de células germinales y la legislación de gestión científica y tecnológica relacionada.
G. También es necesario considerar completamente los posibles daños de la terapia génica, como las graves consecuencias causadas por la inserción de mutaciones, la recuperación del vector del virus defectuoso después de la reconstitución y el daño potencial de genes extraños en el cuerpo. En resumen, creemos que Se espera que la terapia génica, como la única que parte del defecto genético mismo, cure completamente el nuevo enfoque terapéutico de las enfermedades genéticas. Tiene un futuro muy atractivo, pero aún necesita una investigación y exploración extensas y extensas de la teoría básica, los métodos técnicos y la ética. Para adaptarse al modelo médico moderno, ha sido aceptado por las personas y se ha convertido en un medio eficaz para la prevención y el tratamiento de enfermedades humanas.
Complicación
Enfermedades de almacenamiento viscoso tipo I complicaciones Complicaciones, discapacidad auditiva
Este tipo de enfermedad de almacenamiento viscoso puede complicarse por retraso mental, discapacidad auditiva y osteogénesis imperfecta múltiple.
Síntoma
Enfermedad de almacenamiento viscoso tipo I síntomas síntomas comunes retraso mental malformación de la cabeza corta lenguaje retraso del desarrollo discapacidad visual reducción de la tensión muscular ojo ancho ancho puente nasal colapso ataxia ataxia pérdida auditiva opacidad corneal
El niño todavía es normal en la etapa inicial, pero la capacidad de sentarse, pararse y caminar es tardío. Desde la edad de 1 año, hay una cara similar al síndrome de Hurler, que se caracteriza por una brecha ocular excesivamente amplia, una ligera protuberancia del paladar, una nariz chata y una cabeza corta. La malformación, la deformidad ósea leve es similar al tipo MPSIII, el retraso mental, algunos niños tienen opacidad corneal y manchas rojas en la piel, a menudo tienen retraso del desarrollo del lenguaje y discapacidad auditiva, anomalías esqueléticas, osteogénesis imperfecta múltiple, en el retraso mental Al mismo tiempo, puede haber hipotonía, ataxia y neuropatía periférica, los niños mayores pueden tener convulsiones y los pacientes individuales pueden tener discapacidad visual oculta.
Examinar
Examen de enfermedad de almacenamiento viscoso tipo I
Varios exámenes histoquímicos mostraron mucopolisacárido neutro excesivo y deposición mucoide. Después del cultivo de fibroblastos, hubo cuerpos de inclusión birrefringentes gruesos y actividad de -N-acetilneuraminidasa, linfocitos y Las células de la médula ósea tienen vacuolas y las biopsias hepáticas tienen beta-galactosidasa elevada y otras actividades enzimáticas lisosómicas.
Examen de rayos X
La radiografía mostró un tipo similar de mucopolisacaridosis leve.
Diagnóstico
Identificación del diagnóstico tipo I de la enfermedad de almacenamiento viscoso
De acuerdo con los síntomas clínicos, los hallazgos de rayos X, los hallazgos de laboratorio y la ausencia de mucopolisacárido en exceso en la orina, el diagnóstico puede diagnosticarse inicialmente y el cultivo celular puede confirmar la falta de -N-acetilneuraminidasa. .
Este tipo de enfermedad de almacenamiento viscoso debe diferenciarse de otros tipos de enfermedades de almacenamiento viscoso.
