mucolipidosis tipo II
Introducción
Introducción al tipo de enfermedad de almacenamiento viscoso tipo II La enfermedad de almacenamiento viscoso de tipo II también se denomina enfermedad de células de inclusión (enfermedad de células I). Sus características clínicas se parecen más al síndrome de Hurler, que se manifiesta por anomalías clínicas y de rayos X obvias al nacer, respuesta lenta, pero no hay mucopolisacárido urinario, el cultivo de fibroblastos cutáneos tiene una gran cantidad de cuerpos de inclusión citoplasmáticos grandes, Leroy et al (1967) La enfermedad se descubrió por primera vez, y Spranger (1970) la clasificó como una mucolipidosis tipo II. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: la tasa de incidencia es de aproximadamente 0.002% -0.003% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: luxación congénita de la cadera, hernia inguinal, deformidad de cuello corto
Patógeno
Enfermedad de almacenamiento de mucina tipo II etiología
(1) Causas de la enfermedad
La causa de la enfermedad del almacenamiento viscoso es la herencia autosómica recesiva.
(dos) patogénesis
La enfermedad es causada por una variedad de defectos de hidrolasa y se descubre que el defecto bioquímico básico de esta enfermedad es que los sitios de reconocimiento de varias enzimas lisosómicas son anormales y la combinación normal de enzimas lisosómicas requiere intracelular. Acción sinérgica, es decir, síntesis celular, secreción de hidrolasa, hidrolasa de reconocimiento de superficie celular, seguida de absorción por lisosomas, inmovilización en lisosomas, reconocimiento de hidrolasa en la superficie celular, tanto en la superficie celular como en la hidrolasa lisosómica. Hay sitios específicos, y se cree que varias enzimas lisosómicas están involucradas en el reconocimiento de las enzimas lisosómicas causadas por mutaciones en el gen tipo II de la enfermedad de almacenamiento viscoso, es decir, las subunidades de reconocimiento en la estructura molecular de la enzima son anormales.
Strecker et al (1976) encontraron que la deficiencia de neuronasa tisular en pacientes con esta enfermedad puede estar relacionada con anormalidades en los sitios de reconocimiento de varias hidrolasas lisosómicas, como hexosaminidasa, -glucuronidasa, - El sitio de reconocimiento de galactosidasa y similares es deficiente, causando una neutralidad excesiva, y el mucopolisacárido ácido y el moco se depositan en las células de los tejidos para causar la enfermedad.
Patología: los cambios histológicos se limitan principalmente a las células intersticiales.La biopsia hepática muestra que la mayoría de las células de Kupffer son normales en morfología, mientras que los hepatocitos están llenos de varios tipos de cuerpos de inclusión, que pueden contener gotas de grasa sin envoltura, también 0.7 ~ Los cuerpos de inclusión de 50 m, estas inclusiones se expresan en diferentes grados de cristales rectangulares y se encuentran en el material de microfilamento. El material de microfilamento está cubierto con una membrana. El cuerpo de mayor inclusión en las células del hígado contiene sustancias hidrofílicas, y la sustancia tiene capas. La estructura o la forma globular de las células del saco renal (Bowan) mostraron cuerpos de inclusión similares en los hepatocitos, cuyo tamaño es de 0.3-4.0 m, tinción PAS positiva, neuronas de tejido cerebral y células gliales en el microscopio. A continuación se muestra lo normal, pero bajo el microscopio electrónico, las neuronas, las células estrelladas y las células epiteliales perivasculares tienen cuerpos de inclusión transparentes de 0.3-1.5 m, rodeadas de vacuolas envolventes y una matriz granular uniforme y fina en las vacuolas. El sustrato contiene una pequeña cantidad de estructura en capas y hay un cuerpo de inclusión denso e hidrofílico rodeado por una cápsula. La biopsia del húmero muestra que el condrocito contiene una gran cantidad de lisosomas, lisosomas. Hay cuerpos de inclusión pequeños, reticulares, granulares y de membrana. La tinción histoquímica muestra que el cuerpo de inclusión tiene mucopolisacárido y limo neutros, ácidos. El examen microscópico puede revelar una osificación obvia del cartílago, acompañada de hiperplasia completa. En el área de descalcificación del cartílago hipertrófico, el hueso trabecular original es corto y el pericardio se mezcla con un área de cartílago persistente.Los fibroblastos de todos los órganos contienen una gran cantidad de vacuolas que rodean la envoltura, lo que hace que los fibroblastos Los linfocitos periféricos transparentes en forma de globo también pueden tener la mayoría de las vacuolas grandes, los cuerpos de inclusión en todos los fibroblastos de órganos son pleomórficos, que van desde vacuolas transparentes hasta cuerpos o capas hidrófilos densos.
Prevención
Prevención de la enfermedad de almacenamiento viscoso tipo II
Prevención primaria
Prevención de enfermedades genéticas, además de la investigación epidemiológica desde la perspectiva de toda la población, se detectan portadores, monitoreo genético y monitoreo ambiental de la población, orientación de matrimonio y nacimiento, esfuerzos para reducir la incidencia de enfermedades genéticas en la población, mejorar la calidad de la población. Además, para los individuos, se deben tomar medidas preventivas efectivas para evitar el nacimiento de descendientes genéticamente enfermos (es decir, eugenesia) y la variación genética. Las medidas habituales incluyen: examen premarital, asesoramiento genético, atención prenatal y tratamiento temprano de enfermedades genéticas. .
(1) Examen prematrimonial: examen prematrimonial (es decir, atención de salud matrimonial), es un vínculo importante para garantizar la felicidad de hombres y mujeres después del matrimonio, la salud de las generaciones futuras, el enfoque del examen prematrimonial es:
1 Investigación de enfermedades genéticas, incluida una investigación detallada sobre el estado de salud de hombres y mujeres y sus familiares, antecedentes médicos y tratamiento, especialmente la presencia o ausencia de malformaciones congénitas, antecedentes genéticos y antecedentes de matrimonio de familiares cercanos, si es necesario, encuestas familiares, exámenes de grupos sanguíneos, Examen cromosómico o diagnóstico genético para detectar portadores;
2 examen físico completo, principalmente para enfermedades infecciosas agudas, tuberculosis o enfermedades cardíacas, hepáticas, renales graves, inflamación crónica del tracto urinario y otras enfermedades que pueden amenazar gravemente la salud de las personas o los cónyuges, así como anemia grave de la mujer, diabetes, etc. La detección de la enfermedad causada por el feto y la movilización después de la cura pueden casarse;
3 Compruebe los órganos reproductores masculinos y femeninos, detecte las malformaciones de los órganos sexuales, la deformidad de género y otras enfermedades, a fin de tomar medidas muy temprano.
(2) Asesoramiento genético: el asesoramiento genético es un caso en el que el médico y la genética responden las preguntas sobre la etiología, el modo hereditario, el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de las enfermedades hereditarias. Calcule la probabilidad de que el niño de un niño sufra una enfermedad y brinde asesoramiento y orientación para que el paciente y sus familiares lo consulten. La importancia del asesoramiento genético es:
1 para aliviar el dolor físico y mental de los pacientes, reducir la presión psicológica de los pacientes y sus familiares, ayudarlos a tratar enfermedades genéticas correctamente, comprender la probabilidad de morbilidad, tomar medidas de prevención y tratamiento correctas;
2 reducen la incidencia de enfermedades genéticas en la población, reducen la frecuencia de genes dañinos y reducen las oportunidades de transmisión.
2. El principio general en el tratamiento de enfermedades genéticas es prohibir su evitación, eliminar el resto, ajustar su equilibrio metabólico y prevenir la aparición de síntomas.
(1) Corrección de los trastornos metabólicos: este es el método más importante para el tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. Con la profundización de la comprensión de la patogénesis y los procesos intermedios de las enfermedades metabólicas hereditarias, el ámbito de aplicación de este método también se está ampliando.
1 control de la dieta (prohibido): cuando las anomalías metabólicas causan la falta de ciertas sustancias esenciales en el cuerpo, se complementan con una dieta; cuando se almacenan las sustancias metabólicas, se restringe la ingesta de los metabolitos o sus precursores. Mantener un equilibrio, una dieta baja en fenilalanina en pacientes con fenilcetonuria es un buen ejemplo. Además, también puede reducir la ingesta al limitar la absorción de sustancias específicas, como la fenilalanina aminohidrolasa en pacientes con fenilcetonuria. Las cápsulas, que convierten la fenilalanina en los alimentos en ácido fenilacrílico, se eliminan.
2 reducir el sustrato (al resto): cuando la enfermedad causada por el metabolismo de sustancias nocivas, puede controlar o mejorar la enfermedad reduciendo sustancias nocivas y reduciendo la concentración de sus precursores y derivados metabólicos, eliminando o reduciendo sus efectos tóxicos Síntomas, los métodos principales son: A. quelación o promover la excreción; B. intercambio de plasma y unión por afinidad; C. cambiar la vía metabólica; D. cirugía de derivación quirúrgica; E. inhibición metabólica.
3 sustitución del producto (para compensarlo): cuando el importante producto de reacción enzimática es insuficiente y causa enfermedad, puede complementar directamente los productos finales esenciales correspondientes, como administrar hormona de crecimiento a pacientes enanos pituitarios y resistir pacientes con hemofilia. Proteína de hemofilia (factor de coagulación), que es una inmunoglobulina correspondiente para pacientes con inmunodeficiencia hereditaria.
(2) Corrección de la actividad enzimática anormal:
1 Suplemento de coenzima: algunas enfermedades genéticas, la actividad enzimática anormal puede implicar:
A. Un sitio de unión para una coenzima o vitamina específica.
B. El transporte activo de la coenzima o el proceso de biosíntesis, que conduce a la anormalidad, son necesarias muchas coenzimas para la actividad normal de toda la enzima, por lo que complementar el componente de la coenzima también es un método eficaz para inducir el aumento de la actividad enzimática, lo que puede hacer que la enzima entera se degrade en las células. Reduzca la velocidad, aumente la vida media de la enzima y reduzca la constante de Michaelis (Km) de la reacción enzimática. Actualmente, se han tratado más de 25 enfermedades genéticas con este método, como la cobalamina (B12) para el tratamiento de diversas anemias y uñas. Base de malonateuria y similares.
2 inducción enzimática o inhibición por retroalimentación: otro tratamiento para el nivel de deficiencia enzimática es usar medicamentos para aumentar la actividad enzimática residual para mejorar los niveles metabólicos, como el fenobarbital y los medicamentos relacionados pueden estimular significativamente la formación de retículo endoplásmico liso, y pueden La aceleración de la síntesis enzimática específica en el retículo endoplásmico, incluida la glucuroniltransferasa UDP del hígado, proporciona una base teórica para el tratamiento del síndrome de Gibert y el síndrome de Crigler-Najjar con fenobarbital.
La inhibición por retroalimentación es una forma importante de muchas regulaciones metabólicas. Para la acumulación de sustratos o sus precursores causados por ciertos defectos enzimáticos, la inhibición por retroalimentación por otro metabolismo de derivación puede mejorar la actividad enzimática y reducir el sustrato acumulado. La inhibición se ha utilizado como método para tratar la porfiria aguda.
3 Trasplante alogénico: al implantar el mismo tipo de células, tejidos u órganos que contienen genes normales en individuos genéticamente enfermos, para producir las enzimas activas correspondientes y otros productos genéticos en el receptor con fines terapéuticos, los injertos se encuentran en el receptor. Hay dos mecanismos que funcionan:
A. Producir una enzima activa que se metaboliza in situ para eliminar el sustrato de almacenamiento original.
B. liberación de enzimas activas, coenzimas o factores inmunológicamente activos en la sangre, distribuidos a otros tejidos del cuerpo para desempeñar un papel, hasta ahora han llevado a cabo tales aloinjertos de los órganos y órganos que son: riñón, hígado, glándula suprarrenal, médula ósea, timo, bazo, páncreas Etc. Algunos han logrado resultados significativos.
4 terapia de reemplazo enzimático: proporcione directamente las enzimas normales correspondientes a pacientes con deficiencia enzimática. Con el desarrollo de la tecnología enzimática y la ingeniería celular, la tecnología de ingeniería genética, es posible proporcionar suficientes preparaciones enzimáticas de alta pureza. Tiene una vida media larga, baja antigenicidad, buena orientación, etc. Los métodos comúnmente utilizados para esto son:
R. La preparación de la enzima se empaqueta utilizando un vehículo como una microcápsula, un liposoma o una sombra de glóbulos rojos para reducir la inmunogenicidad y prolongar la vida media.
B. Aplicación del reconocimiento molecular mediado por receptor para mejorar la directividad.
C. Para algunas enfermedades de almacenamiento lisosómico, dado que el sedimento puede difundirse en la sangre y mantener el equilibrio dinámico, puede tratarse mediante el método de "eliminación del equilibrio".
(3) Terapia génica: la terapia génica se refiere a un nuevo método de tratamiento que utiliza tecnología de transferencia genética para introducir directamente material genético en células germinales o células somáticas para tratar enfermedades genéticas y otras enfermedades. Se espera que la terapia génica para enfermedades genéticas sea Fundamentalmente corrija las anormalidades fenotípicas de las enfermedades genéticas.
1 Estrategia básica de la terapia génica: en los últimos diez años, la investigación en terapia génica ha florecido y se han propuesto muchas ideas nuevas e ideas nuevas. Las estrategias principales son:
A. Corrección in situ y reemplazo in situ del gen, el propósito de esta estrategia es reparar el gen mutado in situ sin afectar la estructura y función de otros genes que lo rodean, con corrección in situ. Para las mutaciones puntuales o mutaciones de genes a pequeña escala, se propone repararlas mediante métodos específicos. El reemplazo in situ es ideal para eliminar genes con una amplia gama de mutaciones y reemplazarlos con genes normales. El método más directo para curar la variación genética, la investigación actual sobre una serie de integración intracelular dirigida al sitio en mamíferos (recombinación homóloga), proporciona evidencia teórica y experimental para esta estrategia, pero no se ha utilizado en ensayos en humanos.
B. Aumento genético o complementación génica, transfiera el gen funcional exógeno a la célula enferma o al genoma individual sin cambiar el gen defectuoso en sí mismo, y expreselo para compensar la pérdida del gen enfermo. Esta estrategia es actualmente el método más estudiado y más maduro.
C. Introducir un gen antisentido u otro gen que se dirige a un producto de expresión génica anormal en una célula, y suprimirlo, o terapia de inhibición génica o inmunidad intercelular.
2 Los puntos técnicos de la terapia génica son los más estudiados en muchas estrategias de terapia génica. Los más maduros y aplicados en ensayos clínicos son las estrategias de mejora genética. Todo el proceso de investigación generalmente incluye investigación preclínica e investigación clínica.
A. Elección de la enfermedad: actualmente, la primera opción para la terapia génica es la enfermedad deficiente en un solo gen. Las condiciones básicas para la selección a menudo incluyen:
La base genética es relativamente clara y el gen objetivo puede clonarse in vitro.
b) La expresión génica no necesita estar finamente regulada, y a menudo es abierta, y el nivel fisiológico del producto no es alto.
c. Tiene una cierta tasa de incidencia, que es perjudicial, y todavía hay otras medidas de tratamiento efectivas.
China es uno de los países que realizó investigaciones sobre terapia génica antes. Xue Jinglun de la Universidad de Fudan y otros países eligieron la hemofilia como objeto de investigación de acuerdo con estas condiciones. Ha logrado buenos resultados y ha alcanzado el nivel avanzado mundial. Por supuesto, estas condiciones son limitadas. Se presenta el nivel actual de investigación.
B. Selección de células objetivo: las células objetivo para la terapia génica se pueden dividir en dos categorías principales: células germinales y células somáticas, que conducen a la clasificación de la terapia génica de células germinales y la terapia génica somática, si puede estar en células germinales o células embrionarias tempranas. Reparación o reemplazo genético, los defectos genéticos pueden corregirse, las enfermedades genéticas no solo pueden tratarse en la era contemporánea, sino que también pueden transmitir nuevos genes a la próxima generación y también reducir un gen dañino para la población. Sin embargo, es una cura ideal para las enfermedades genéticas, Debido a la biotecnología moderna, las limitaciones teóricas y la manipulación genética de las células germinales que involucran muchos factores como la ética, la moral y la ley en la sociedad humana, las pruebas con animales solo pueden llevarse a cabo durante un largo período de tiempo. En 1985, el gobierno de los Estados Unidos había estipulado que Los ensayos en humanos de la terapia génica se limitan a las células somáticas y se han utilizado como células diana: células madre hematopoyéticas, hepatocitos, fibroblastos, células endoteliales, linfocitos y similares.
C. Transferencia de vectores y métodos de transferencia: la construcción de vectores de transferencia y expresión apropiados y la selección de métodos de transferencia de genes eficientes son la clave para la terapia génica. Los vectores comúnmente utilizados son: vector retrovírico, vector plasmídico y vector adenoviral, virus adenoasociado Vectores, además de los vectores de liposomas, existen cuatro tipos principales de métodos de transferencia de genes:
Método químico: principalmente método de precipitación con fosfato de calcio.
b) Método físico: conductancia y microinyección comúnmente utilizadas.
c) Método de fusión de membrana: mejor por el método de encapsulación de liposomas.
D. Método viral: se refiere principalmente a la transferencia génica mediada por retrovirus y adenovirus.
3 Perspectivas de la terapia génica: El concepto de terapia génica se ha publicado durante décadas, y solo ha pasado casi 10 años. Con el desarrollo de técnicas modernas de biología molecular (especialmente la tecnología de recombinación de ADN), este concepto ha ganado una teoría poderosa. Se apoyaron y pusieron en práctica métodos fundamentales y técnicos. En 1990, dos pacientes con inmunodeficiencia severa causada por deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) fueron tratados con éxito con terapia génica, lo que marcó el comienzo de un nuevo estudio en terapia génica. En esta etapa, científicos biomédicos de todo el mundo, con el apoyo de varios departamentos gubernamentales y diversas fuerzas sociales, han lanzado una investigación exhaustiva sobre la terapia génica, desde una sola enfermedad genética hasta un tumor, enfermedades infecciosas y otras enfermedades. Se han propuesto nuevos conceptos como la terapia de regulación génica y la terapia de supresión génica. En la primera mitad de 1994, se aprobaron más de 100 programas de ensayos clínicos y algunos lograron buenos resultados. Por supuesto, la historia del desarrollo de la terapia génica No mucho tiempo, se necesita mucha investigación y exploración para ser ampliamente utilizado en la práctica clínica, especialmente los siguientes aspectos:
A. Una comprensión más profunda de la base molecular de más enfermedades genéticas y los mecanismos de regulación de la expresión génica, que es la base de la terapia génica.
B. Construya vectores que se expresen y transfieran de manera más eficiente y segura.
C. Establecimiento de un método de transferencia génica más simple y más eficiente.
D. Integración de puntos fijos, sistema de reparación in situ y otras tecnologías.
E. Más cerca del modelo animal real (especialmente el modelo animal transgénico), que es la única forma de realizar pruebas preclínicas de terapia génica.
F. Discusión sobre la ética de la terapia génica de células somáticas, la terapia génica de células germinales y la legislación de gestión científica y tecnológica relacionada.
G. También es necesario considerar completamente los posibles daños de la terapia génica, como las graves consecuencias causadas por la inserción de mutaciones, la recuperación del vector del virus defectuoso después de la reconstitución y el daño potencial de genes extraños en el cuerpo. En resumen, creemos que Se espera que la terapia génica, como la única que parte del defecto genético mismo, cure completamente el nuevo enfoque terapéutico de las enfermedades genéticas. Tiene un futuro muy atractivo, pero aún necesita una investigación y exploración extensas y extensas de la teoría básica, los métodos técnicos y la ética. Para adaptarse al modelo médico moderno, ha sido aceptado por las personas y se ha convertido en un medio eficaz para la prevención y el tratamiento de enfermedades humanas.
Complicación
Complicaciones de la enfermedad de almacenamiento viscoso tipo II Complicaciones Luxación congénita de cadera Hernia inguinal Deformidad de cuello corto
Los bebés pueden complicarse con la dislocación congénita de la cadera. Los bebés varones pueden tener hernia inguinal y también hígado agrandado. Después de un año de edad, pueden producirse soplo sistólico, cuello corto, deformidad torácica y microcefalia.
Síntoma
Enfermedad de almacenamiento viscoso síntomas tipo II síntomas comunes colapso del puente nasal dislocación de cadera infección repetida del tracto respiratorio superior hipertrofia orbitaria cuello corto y abdomen agrandado gradualmente hiperplasia gingival contractura articular deformidad torácica soplo sistólico
Se pueden encontrar muchas anormalidades al nacer, como dislocación congénita de la cadera, hernia inguinal masculina, cara áspera, huesos anormales, movimiento limitado y bajo tono muscular sistémico, pero en el período neonatal, generalmente es imposible hacer un diagnóstico. Seis meses después del nacimiento, la longitud del bebé puede estar dentro del rango normal, pero hay una tensión muscular sistémica baja, no puede rodar en la cama, falta de apoyo para la cabeza y muchos aspectos anormales, algunos casos pueden tener un retraso mental severo.
La cara es progresiva y áspera, la frente es alta, las hemorroides internas son de gamuza, los párpados son gruesos, el puente de la nariz es plano, la nariz está al revés, las encías están proliferadas, la córnea está despejada, pero se puede encontrar que la lámpara de fisura tiene anormalidades sutiles en la matriz difusa, y los niños han aumentado la secreción nasal. Infecciones respiratorias recurrentes, neumonía y otitis media, movimiento articular limitado, contractura, piel tensa y gruesa, distensión abdominal, agrandamiento del hígado, movimiento lento, generalmente soplo sistólico, cuello corto después de un año de edad , deformidad torácica y microcefalia.
Examinar
Examen de enfermedad de almacenamiento viscoso tipo II
No hay mucopolisacárido ácido excesivo en la orina, y hay cuerpos de inclusión en los fibroblastos cutáneos cultivados y varios tejidos, y hay varios defectos enzimáticos en el lisosoma, como la -galactosidasa, la N-acetil-galactosa. La aminasa, la -glucosamina, la ariltioesterasa, la fucosidasa, etc., y la actividad de estas enzimas en el suero aumenta, y la microscopía electrónica observa la inflamación de los lisosomas, que se llena con una sustancia densa que tiene una cápsula.
Examen de rayos X: los rayos X mostraron displasia ósea múltiple, la primera infancia tiene una obvia formación periódica de hueso nuevo, especialmente en la periferia del fémur y la tibia. En los dos años, la displasia ósea puede ser progresiva. La exacerbación, a la edad de dos años, la extremidad superior tiene un hueso largo y corto, el húmero está incompleto, el acetábulo se vuelve poco profundo y la columna vertebral cambia por debajo de las vértebras torácicas y las vértebras lumbares superiores. El proceso vertebral es corto y redondo, y es el pico de un pájaro. El muslo y la espalda están encorvados, las costillas tienen forma de bote, el hueso metacarpiano es irregular, ensanchado y cónico, la falange tiene forma de bala, el cráneo está engrosado y puede haber signos de agrandamiento del corazón e infección pulmonar.
Diagnóstico
Diagnóstico tipo II e identificación de la enfermedad de almacenamiento viscoso
De acuerdo con los síntomas clínicos, los hallazgos de rayos X, los hallazgos de laboratorio y la ausencia de mucopolisacárido excesivo en la orina, la enfermedad puede diagnosticarse inicialmente, y los fibroblastos cutáneos cultivados y varios tejidos tienen cuerpos de inclusión, y hay muchos lisosomas. Defectos enzimáticos como la -galactosidasa, N-acetil-galactosaminasa, -glucosamina, ariltioesterasa, fucosidasa, etc., mientras que la actividad de estas enzimas en el suero aumenta, microscopía electrónica La inflamación del lisosoma se puede ver mediante un examen, y la sustancia densa con la cápsula se llena para diagnosticar.
Este tipo de enfermedad de almacenamiento viscoso debe diferenciarse de otros tipos de enfermedades de almacenamiento viscoso.
