Esferocitosis hereditaria pediátrica
Introducción
Introducción a la esferocitosis hereditaria pediátrica La esferocitosis hereditaria (HS) es una enfermedad hemolítica hereditaria causada por una anomalía de la proteína congénita de la membrana de los eritrocitos. Su característica principal es que se ven más glóbulos rojos esféricos pequeños en la sangre periférica. Clínicamente, anemia, ictericia, esplenomegalia, esferocitosis en la sangre, el curso de la enfermedad es anemia crónica y se acompaña de hemólisis aguda repetida como característica principal. Ahora está claro que la HS es una enfermedad hereditaria causada por anormalidades en el gen de la proteína de la membrana de los eritrocitos. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.001% Personas susceptibles: niños Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: cálculos biliares
Patógeno
Causas de la esferocitosis hereditaria pediátrica
(1) Causas de la enfermedad
La principal causa de hemólisis en esta enfermedad es la anormalidad de la membrana de los eritrocitos causada por la mutación genética congénita de la proteína de la membrana de los eritrocitos. Las anomalías genéticas moleculares de HS incluyen principalmente la falta de combinación de anquirina y proteína contráctil de membrana, la falta de 3 proteínas, la falta de proteína contráctil de membrana simple y 4.2. La deficiencia de proteínas, la combinación más común de ankyrin y proteína contráctil de membrana, puede causar que la interacción vertical entre el esqueleto de la membrana y la membrana se debilite, de modo que la bicapa lipídica de la membrana se vuelva inestable y algunos lípidos La forma incipiente forma vesículas y se pierde, el área superficial de la membrana de los eritrocitos se reduce y finalmente los glóbulos rojos forman una pequeña forma esférica. Además, los glóbulos rojos HS (especialmente los glóbulos rojos que pasan por el bazo) tienen un cierto grado de deshidratación y anormalidad en la permeabilidad a los iones monovalentes, lo que también puede En relación con los defectos del esqueleto de la membrana, debido a la baja reserva de volumen de las células esféricas, la propiedad de deformación se reduce, por lo que es difícil que la microcirculación del bazo con un diámetro mucho más pequeño que ella misma la engulle y elimine en la médula del bazo. Puede deberse a que los glóbulos rojos están atrapados en la médula del bazo durante mucho tiempo, el ATP de los glóbulos rojos no se produce lo suficiente y el valor del pH se reduce para que el rojo esté bien Es más probable que las células se vuelvan esféricas. Además, debido a la relativa falta de ATP en los glóbulos rojos de la enfermedad, el efecto de eliminación de calcio de los glóbulos rojos se debilita y el calcio se deposita en la membrana celular para endurecer la membrana, por lo que es más probable que se rompa en el bazo y más glóbulos rojos intactos. Después de la circulación del bazo, la fragilidad aumenta aún más, la forma esférica es más obvia y es fácil de destruir en el bazo.El experimento demuestra que el grado de corrección de la anemia después de la esplenectomía está relacionado con la falta original de proteína contráctil de la membrana eritrocitaria y la proteína contráctil es normal al 70%. La anemia postoperatoria se puede corregir por completo; para el 40% al 70% normal, se puede obtener una compensación. <Normal 40% de los pacientes todavía tienen anemia después de la cirugía, afortunadamente <40% de los casos son a menudo pacientes genéticos recesivos, clínicamente raros.
(dos) patogénesis
Fisiopatología
(1) Cambio en el contenido de cationes y la permeabilidad: el intercambio de sustancias dentro y fuera de los glóbulos rojos debe pasar a través de la membrana celular. Las concentraciones de iones inorgánicos y azúcares dentro y fuera de los glóbulos rojos varían enormemente. Su transporte tiene sus propios mecanismos. Los glóbulos rojos normales mantienen las células a través de la bomba de Na / K. Dentro de la relación normal de Na / K, cada vez que se aplica la bomba de Na / K, se bombean 3 Na fuera de la célula y se bombean 2 K a las células, de modo que los glóbulos rojos se encuentran en un estado de potasio alto y sodio bajo, y glóbulos rojos HS, especialmente de Los glóbulos rojos recogidos por el bazo tienen una deshidratación anormal y una permeabilidad anormal a los iones monovalentes, que se supone que es el resultado de la falta de proteína esquelética. La vía de pérdida selectiva de potasio y agua se activa para causar la deshidratación anormal de las células, como un pH relativamente bajo y la oxidación del bazo. El daño de la acción y el contacto de los glóbulos rojos en el bazo con los macrófagos para generar radicales libres de oxígeno puede estimular el dispositivo de acoplamiento K / Cl. Además, en los glóbulos rojos HS, la actividad de la bomba de Na / K que regula el contenido intracelular de sodio y potasio es hiperactiva, Debido a que cada 2 átomos de potasio son transportados a la célula, y 3 átomos de sodio son exprimidos de la célula, la función de la bomba causará la deshidratación de los glóbulos rojos para prevenir la inflamación, destrucción y proteína de los glóbulos rojos. 4.2 La falta de glóbulos rojos HS tiene un mayor transporte de aniones, mientras que el suministro de aniones de glóbulos rojos HS deficientes en espectrina, anquirina o banda 3 es normal o el suministro se reduce.
(2) Retención de glóbulos rojos esféricos no deformados en el bazo: es bien conocida la importancia del mecanismo fisiopatológico del bazo en la patogénesis del HS. Hay dos factores en la destrucción selectiva de los glóbulos rojos del HS por el bazo: uno es la pobre deformabilidad de los glóbulos rojos del HS y el otro es el sistema vascular del bazo. La estructura anatómica única actúa como un "filtro de microcirculador". La proporción del área de superficie al volumen de glóbulos rojos se reduce debido a la pérdida de material superficial, lo que resulta en una pobre deformabilidad de los glóbulos rojos, que es el factor principal en la patogénesis. Las células discoides normales tienen una superficie rica, lo que permite Los glóbulos rojos se deforman y pasan a través del estrecho canal de microcirculación, mientras que los glóbulos rojos HS carecen de esta superficie extra deformable. La deformabilidad es peor porque la deshidratación de las células se agrava aún más. La parte principal de los glóbulos rojos en el bazo es la pared del seno sinusal, desde el bazo. La sangre del cordón rojo del bazo entra en la circulación venosa. En el bazo de la rata, la longitud y el ancho de los poros son de 2 a 3 m y de 0.2 a 0.5 m, respectivamente, que es aproximadamente la mitad del diámetro de los glóbulos rojos. Las fotografías de fibra electrónica de las muestras de bazo muestran solo una cantidad muy pequeña. Los glóbulos rojos HS pasan a través de este sitio, por lo que se puede observar la anatomía en el bazo resecado posición no deformada esferocitosis pulpa roja depositado en la congestión pulpa roja más grueso.
(3) Regulación y destrucción de los glóbulos rojos por el bazo: los glóbulos rojos HS sufrirán daños adicionales una vez que sean detenidos por el bazo debido a la pérdida de área superficial y densidad celular. Es evidencia de que los glóbulos rojos se mueven fuera del bazo durante la esplenectomía. Estos han sido tratados con bazo. Los glóbulos rojos vuelven a la circulación sanguínea, y esta parte de la población celular puede detectarse por fragilidad osmótica. Después de la esplenectomía, estas poblaciones de glóbulos rojos desaparecen, y al simular las condiciones del bazo (incluyendo pH bajo, los glóbulos rojos aislados pueden estar en contacto con el sistema reticuloendotelial, etc.) Los estudios de cultivo in vitro de eritrocitos HS mostraron que la falta de azúcar y la falta de ATP intracelular no fueron la causa de la destrucción de los eritrocitos HS en el bazo. El efecto de las condiciones del bazo mostró daño acumulativo y el tiempo promedio de permanencia de los glóbulos rojos HS en el cordón del bazo Durante 10 a 100 minutos, solo del 1% al 10% de la sangre que fluye a través del bazo se retiene temporalmente en el bazo y se llena con bazo, y el 90% restante de la sangre fluye rápidamente a la circulación venosa. Aunque los glóbulos rojos HS se detienen y destruyen principalmente en el bazo, las células HS también En otros órganos periféricos, la superficie de los cambios en los glóbulos rojos del HS desencadena la fagocitosis del sistema reticuloendotelial. El sistema aún no está claro. Una vía puede ser la destrucción de fosfolípidos en la estructura de la bicapa lipídica, lo que lleva a la exposición lateral de fosfatidilserina, promoviendo la unión de los glóbulos rojos al sistema reticuloendotelial, causando la destrucción de otros órganos fuera del bazo, aunque los fosfolípidos La distribución en las dos bicapas lipídicas es normal en la mayoría de los pacientes con HS, pero hay cambios anormales en la distribución de fosfolípidos en algunos pacientes con HS grave. También existe la hipótesis de que los glóbulos rojos de HS terminales tratados con bazo no tienen fosfolípidos. Ocurrencia uniforme.
2. Mecanismo molecular.
La membrana de los glóbulos rojos normales es una estructura bicapa de fosfolípidos asimétrica con inserción de colesterol y glicolípidos no esterificados. La capa externa de la membrana es fosfolípido de colina (fosfatidilcolina también llamada lecitina y esfingomielina), y la capa interna es fosfolípido de aminoácidos. (fosfatidilaminoetanol y fosfatidilserina), la membrana eritrocitaria también contiene componentes de proteínas asimétricas, todas las glucoproteínas están expuestas a la superficie externa de la membrana, con antígenos y receptores o transportadores de glóbulos rojos, la penetración total de proteínas de membrana o Cruzando la bicapa lipídica, interactuando con el núcleo del lípido hidrofóbico y uniendo fuertemente la membrana eritrocitaria, una red de proteínas independiente forma una interacción vertical y horizontal con la proteína integral de la membrana y la bicapa lipídica, incluyendo el esqueleto de la membrana. La espectrina (o proteína contráctil, que se divide además en espectrina y ), anquirina (inkyrin), proteína 4.1, proteína 4.2 y actina, HS se clasifican en los siguientes cinco subtipos: deficiencia parcial de espectrina única La falta de un vínculo entre la espectrina y la anquirina, la falta de una parte 3, la falta de proteína 4.2 y otras carencias comunes.
(1) Deficiencia parcial de espectrina parcial: deficiencia parcial de espectrina única, incluidas la espectrina y la espectrina , un gran número de publicaciones han confirmado la espectrina en pacientes con HS genética dominante que carece de deficiencia de espectrina Existen mutaciones genéticas (SPTB), con una excepción, la beta-espectrina Houston ha demostrado ser una mutación de cambio de marco en algunas familias, estas mutaciones están localizadas, son familias individuales distintas y pueden estar asociadas con beta-espectrina Relacionada con la acumulación de ARNm reducido, la -espectrina Kissimmee es una mutación puntual en una región altamente conservada de -espectrina localizada para interactuar con la proteína 4.1, una proteína restringida 4.1 y la espectrina a la actina La disfunción de los enlaces, por lo tanto, mejora su función limitante al tratar los glóbulos rojos en la circulación mediante agentes reductores. Estos glóbulos rojos son ricos en glutatión reducido, y la reducción de espectrina / proteína 4.1 es una expresión no funcional, sangre única. En pacientes con HS genético no dominante, que carece de proteína de imagen, hay una deficiencia de -espectrina. En los glóbulos rojos normales, la cantidad de síntesis de -espectrina es mucho mayor que la de -espectrina, gen de -espectrina (SPTA1). Variantes conducen a la síntesis de proteínas espectrina - reducida, ya que la espectrina - - de la síntesis de proteínas espectrina.
Por lo tanto, existe una cantidad normal de combinación de heterodímero de espectrina en la membrana, por lo tanto, una alfa-espectrina normal y un alelo de alfa-espectrina defectuoso pueden ser asintomáticos, puros. Los individuos con HS con deficiencia de -espectrina heterocigótica o cigoto serán pacientes con HS grave, Wichterle et al.reportaron un caso de deficiencia de -espectrina heterocigótica en casos de HS grave con dos - diferentes El gen de la espectrina es deficiente, y hay una deleción de empalme asociada con la mutación de secuencia que interviene aguas arriba (LEPRA) en un alelo; otra mutación genética en el otro alelo, es decir, aPRAGUE, LEPRA alelo Produce una transcripción de espectrina alfa de serotipo 6 veces menos corregida que el alelo normal, y estudios posteriores han demostrado que muchas espectrinas no dominantes carecen de HS, LEPRA y Bug Hill (en el dominio II) El enlace de un dominio sustituido con aminoácidos está desequilibrado, por lo que el alelo alfa-LEPRA está asociado con otros individuos heterocigotos deficientes en el contratista alfa, lo que resulta en un marcado aumento de los eritrocitos globulares deficientes en globulina. La anemia hemolítica hemolítica, utilizando estudios BFU-E marcados con pulso, mostró que la síntesis de alfa-espectrina en algunos HS letales o casi mortales con deficiencia severa de espectrina (alrededor del 26% de los componentes normales) Se redujo significativamente, aunque la base molecular de estos defectos no está clara, hay madres con un HS levemente dominante y antecedentes familiares de un padre con un ligero aumento de la fragilidad osmótica y la hematología normal, lo que sugiere al menos dos defectos genéticos. La posibilidad de heterocigotos simples.
(2) Falta de unión de la espectrina a la ankyrin: la manifestación bioquímica de la falta de unión entre la espectrina y la ankyrin fue propuesta por primera vez por Coetzer et al en 1988, y la proteína de anclaje representa la unión principal de la espectrina en la membrana. Por lo tanto, aunque la síntesis de espectrina es normal, no es sorprendente que la deficiencia de ankyrin esté acompañada de una proporción correspondiente de reducción de espectrina.Por ejemplo, el beta-espectrina HS mutante, la mayoría de los defectos de ankyrin pertenecen a la acumulación de ARNm. Reducción de mutaciones puntuales relacionadas, excepto la ankyrin Florisnopolis, que está asociada con HS grave, como lo demuestran los pacientes con HS de tres familias de antecedentes genéticos diferentes, del 15% al 20% de las ankyrins informadas en el informe actual La mutación del gen (ANK1) es una mutación de novo, y se encuentra una mutación de anquirina en mosaico parental en dos familias. Por lo tanto, hay casos con síntomas clínicos diferentes en la misma familia de HS, incluida la eliminación del gen de ankyrin. O también se han informado casos atípicos de HS con anormalidades cariotípicas desplazadas. En un paciente, la eliminación de todos los genes de anquirina en el cromosoma 8 resultó en una gran brecha, ancla supresión blanco puede ser típico esferocitosis síntomas, retraso mental, y una porción de una cara típica adyacente al gen para reducir el síndrome de la función gonadal.
(3) Deficiencia parcial de proteína de banda 3: falta de 3 partes de proteína encontradas en pacientes con HS ligera, moderadamente dominante, acompañadas de glóbulos rojos con forma de hongo o pinzas, la mayoría de los cuales están asociados con la deficiencia de proteína 4.2, hasta ahora Casi 50 mutaciones diferentes de la banda 3 están asociadas con HS. Estas mutaciones se extienden por toda la banda 3, en la región citoplasmática y la región de escisión de la membrana, y homocigóticas con 3 mutaciones (con 3Coimbra) pueden causar HS letal o casi letal Con edema fetal, acidosis metabólica y anemia severa asociada con una ausencia completa de 3 y una falta de proteína 4.2, se ha identificado el alelo que afecta a la proteína 3 (SLC4A1), y cuando la mutación de 3 proteínas se hereda continuamente, se agravará. Deficiencia de banda 3 y empeoramiento de los síntomas clínicos de la enfermedad, algunos casos con 3 falta de HS, los reticulocitos disminuyeron, este caso con 3 síntesis y los niveles de ARNm son normales, pero también se encuentran en algunos casos con 3 proteínas La estabilización, el mecanismo que causa la eliminación de la banda 3. no está claro. El mecanismo de la hipótesis es: debilitar la conexión entre la proteína de la banda 3 y la ankyrin, lo que resulta en la falta de proteína de la banda 3 inicial o ankyrin, o la falta de una "parte" con una combinación de 3 en la membrana. Algunas bandas 3 pacientes con deficiencia de HS, la expresión del gen de la banda 3 puede reducirse, o una mutación de la banda 3 puede interferir con la inserción transcripcional de la articulación intrínseca de la banda 3 en la membrana del retículo endoplásmico, o dificultar la translocación de la banda 3 a la membrana del protoplasto, y algunos con 3 grupos de mutación La región del éster de ácido graso de sorbitol (span) de la membrana, la región del éster de ácido graso de sorbitán (span) de estas membranas reemplaza una amplia gama de arginina conservada, todas las cuales están localizadas en la hélice transmembrana citoplasmática Al final, se mantuvo la dirección del fragmento de éster de ácido graso de sorbitol transmembrana. Se especula que este fenómeno puede ser que la banda mutante 3 no se pliega después de la síntesis, se inserta en el retículo endoplásmico, y DS-PAGE se usa para estudiar la banda 3 de movimiento rápido y se encuentra que tiene 3 azúcares. Los defectos en la traducción postraduccional, así como la migración más rápida de la glucoforina A, están involucrados en la glucosilación de la banda 3, y sus defectos moleculares precisos y su papel en la patogénesis de estos pacientes no están claros.
(4) Deficiencia de proteína 4.2: en Japón, el HS genético recesivo de la mutación del gen de la proteína 4.2 (EPB42) es muy común. Estos casos tienden a ser homocigotos. La proteína 4.2 de su membrana eritrocitaria se elimina casi por completo y los glóbulos rojos que carecen de la proteína 4.2 también se pueden usar. Hay una falta de anquirina y proteína de banda 3, y algunos informes han demostrado que la proteína 4.2 carece de la unión de la proteína 4.2 a la membrana debido a cambios en la región citoplasmática de la banda 3. Estos cambios incluyen sitios especulativos de la proteína 4.2 y la banda 3. Se ha informado en la literatura que en dos pacientes con HS homocigoto complejo con una falta de 3, la membrana eritrocitaria tiene una deficiencia parcial de banda 3 y una deficiencia total de proteína 4.2, ya que otras bandas mutantes 3 (con 3Fukuoka) contienen una interacción de banda 3-proteína 4.2. Mutación de la región, especulando que una proteína mutante de banda 3 (con 3Okinawqa), que une todas las proteínas 4.2 disponibles en las células progenitoras eritroides, debido a la incapacidad de 3Okinawqa para insertarse en la membrana eritrocitaria, el complejo 3Okinawqa-proteína 4.2 se degrada, causando lo anterior Fenotipo
3. La base molecular de la falta de superficie
Las propiedades intrínsecas de los glóbulos rojos esferoidales hereditarios son inestables, como la liberación de lípidos en ausencia de trifosfato de adenosina (ATP) o exposición al cizallamiento de emergencia inducida por células, y la pérdida de material de membrana a través de 0.2-0.5 m de proteína que contiene espectrina. La liberación de pequeñas vesículas en la membrana de la membrana, que puede confirmarse por el aumento de la fragilidad osmótica en experimentos de cultivo in vitro, la pérdida de material de la membrana es el resultado de la falta de un área de superficie determinada de la membrana, en ausencia de una sola espectrina o espectrina y anclaje En el caso de defectos deficientes en proteínas, la región de la superficie carece de una membrana de bicapa lipídica que no coincide con la proteína del citoesqueleto. La proteína esquelética de los glóbulos rojos normales forma una capa submembrana cerca de una sola molécula, que ocupa más de la mitad de la superficie de la membrana. Por lo tanto, la espectrina La falta de esta red reduce la densidad de la red. Como resultado, la proteína esquelética liberada por las microvesículas en la célula no soporta directamente la región de la membrana de la bicapa lipídica. En el caso de HS con deficiencia de 3 proteínas, dos vías hipotéticas pueden conducir a regiones de superficie. Pérdida (Figura 2), un mecanismo que consiste en la pérdida de proteína de la banda 3 de la célula, debido a que muchas veces la proteína de la banda 3 atraviesa la membrana de la bicapa lipídica, La cantidad sustancial de lípidos "límite" se libera junto con la proteína de la banda 3. Esto resulta en una falta de áreas de superficie. Otro posible mecanismo es la formación de una zona en la membrana sin tiras 3, que a su vez forma una gran burbuja de la membrana. La forma de vesículas se libera de la célula. Esta hipótesis se basa en el descubrimiento de que la agrupación de las partículas en la imagen residual de la membrana celular (el componente principal de la proteína de la banda 3) conduce a la formación de vesículas lipídicas de membrana en lugar de micropartículas. La evidencia proviene de un modelo con un ratón knockout que carece de glóbulos rojos con 3 desprendimientos instintivos de vesículas, lo que resulta en esferocitosis severa y hemólisis.
4.HHS y manifestaciones clínicas no rojas
En la mayoría de los casos de HS, las manifestaciones clínicas se limitan a un solo sistema eritroide, posiblemente debido a copias no rojas de las proteínas de la membrana de los eritrocitos (como la espectrina y las proteínas del citoesqueleto) que están codificadas por genes independientes o por ciertas proteínas (por ejemplo, la proteína 4.1, - las proteínas de la espectrina y del citoesqueleto están subordinadas al empalme selectivo específico del tejido, pero hay excepciones, que informan que las familias de HS individuales tienen segregación neuronal combinada o anormalidades musculares de degeneración espinal, miocardiopatía o pérdida de memoria, proteínas del citoesqueleto eritrocitario y La beta-espectrina también está presente en el tejido cerebral cerebral y la médula espinal, lo que aumenta la probabilidad de que estos casos carezcan de una de estas proteínas. Esta hipótesis se confirmará aún más con el modelo HS de ratones mutantes nb, los ratones nb / nb homocigotos tienen La HS grave asociada con la falta de espectrina y la proteína esquelética básica del defecto molecular, la progresión de la enfermedad puede convertirse en un síndrome neurológico consistente con la degeneración de las células de Purkinje del cerebelo, las células de Purkinje generalmente expresan la proteína del citoesqueleto eritrocitario, y la expresión en ratones nb / nb es La deficiencia reducida de la banda 3 también se confirma en pacientes con acidosis tubular renal distal autosómica dominante, varios Los casos con mutaciones del gen de la subbanda 3 tienen una acidificación renal normal y glóbulos rojos anormales, y dos bandas con 3 mutaciones, a saber, R589H y S613F, están asociadas con una menor acidificación del riñón y los glóbulos rojos normales, y se ha informado que se deben a mutaciones en el procesamiento del ARNm de la banda 3. Dos casos de la familia Hs con acidificación renal atenuada, con 3Pribram y 3Okinawqa, en estos casos, la patogenia exacta de la acidosis tubular renal sigue sin estar clara.
5. Hereditario
Basado en la base molecular no unitaria de HS, se especula que el gen HS puede dividirse en varios cambios cromosómicos. Actualmente, las anomalías cromosómicas encontradas son anormalidades de 1, 8, 14, 15 y 17, y la -espectrina está relacionada con 1 El cromosoma, el cromosoma 8 está asociado con la anquirina, el cromosoma 14 está asociado con la -espectrina, el cromosoma 17 está asociado con la proteína 3 y el cromosoma 15 está asociado con la proteína 4.2. Los pacientes con HS (aproximadamente el 75%) son autosómicos dominantes, un pequeño número de pacientes son de herencia no dominante, esta parte del caso puede atribuirse a mutaciones genéticas, la ubicación de la mutación en el dinucleótido CpG, lo que resulta en una pequeña deleción en el sitio O la inserción, que también puede formar una herencia autosómica recesiva. Se ha informado que algunos pacientes con HS recesiva parcial están asociados con anemia hemolítica severa. Estos pacientes tienden principalmente a la falta de espectrina eritrocitaria, que es principalmente - La falta de espectrina, otra parte de los pacientes hereditarios recesivos con deficiencia de proteína 4.2, que se manifiesta como hemólisis leve, la morfología de los glóbulos rojos es oral y ovalada, muy pocos casos son homocigóticos y muestran anemia hemolítica severa. Algunos pacientes pueden ser fatales después de la hemólisis, y sus síntomas son leves o asintomáticas padres, SA se inicio en forma de familia, pero estos casos son raros clínicamente, estos fenómenos pueden explicarse por los siguientes puntos:
1 falta de penetrancia variable.
2 Las mutaciones del recién nacido o la herencia recesiva ocurren en la familia.
3 La modificación de los alelos que afectan la expresión de la proteína de membrana produce una variabilidad en las manifestaciones clínicas en la familia.
4 falta de tipo de mosaico específico de tejido.
Prevención
Prevención de esferocitosis hereditaria pediátrica
La enfermedad es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, las medidas preventivas son las mismas que las enfermedades hereditarias, y la prevención debe ser desde antes del embarazo hasta el prenatal.
1. Examen médico premarital: los elementos y el contenido del examen premarital incluyen principalmente el examen serológico (como el virus de la hepatitis B, treponema pallidum, VIH), el examen del sistema reproductivo (como la detección de inflamación cervical), el examen físico general (como la presión arterial, el electrocardiograma) y la consulta de la familia de la enfermedad. La historia, la historia médica personal, etc., hacen un buen trabajo en el asesoramiento sobre enfermedades genéticas. El examen médico prematrimonial desempeña un papel positivo en la prevención de defectos de nacimiento.
2. Las mujeres embarazadas deben evitar los factores nocivos tanto como sea posible, incluso lejos del humo, alcohol, drogas, radiación, pesticidas, ruido, gases nocivos volátiles, metales pesados tóxicos y nocivos.
Complicación
Complicaciones de la esferocitosis hereditaria pediátrica Complicaciones cálculos biliares
La anemia puede ocurrir en cualquier etapa de la enfermedad:
1. Crisis hemolítica: los síntomas leves más comunes, a menudo sin importancia clínica significativa, el curso de la enfermedad es autolimitado, generalmente secundario a una variedad de infecciones causadas por la función del sistema de macrófagos mononucleares mejorada de manera transitoria.
2. Crisis aplásica: síntomas raros y graves, pueden poner en peligro la vida, a menudo necesitan transfusión de sangre, características clínicas de hiperplasia eritroide de médula ósea baja, disminución del recuento de reticulocitos, la crisis generalmente es causada por la infección por parvovirus B19, parvovirus B19 Puede invadir las células progenitoras eritroides e inhibir su proliferación y diferenciación.Los signos de infección por parvovirus B19 son el síndrome similar a la gripe y el síndrome de rubor en las mejillas (expresado como erupción maculopapular roja en la cara, el tronco y las extremidades).
3. Crisis de la anemia de células gigantes: cuando el suministro de ácido fólico en la dieta es insuficiente o la demanda del cuerpo de ácido fólico aumenta, como la hemólisis repetida, el embarazo, etc., sin la suplementación oportuna, puede producirse anemia megaloblástica.
4. Cálculos de la vesícula biliar: más de la mitad de los HS padecen la enfermedad biliar de bilirrubina, la tasa de incidencia más alta es de 10 a 30 años (55% a 75%). La tasa de incidencia después de los 30 años es la misma que la de la población general, y la incidencia de niños menores de 10 años. La tasa es inferior al 5% y el paciente más joven tiene solo 3 años.
Síntoma
Síntomas de esferocitosis hereditaria pediátrica síntomas comunes eritrocitosis ictericia hepatoesplenomegalia anemia hemolítica todos los órganos del flujo sanguíneo disminuyen
Las manifestaciones clínicas son significativamente heterogéneas. La edad de aparición y la gravedad de la enfermedad varían mucho. La HS es más común en niños o niños, desde anemia asintomática hasta mortal y grave en neonatal o en la infancia. Beijing Children's Hospital Entre los 170 casos, 139 ocurrieron dentro de los 5 años de edad, representando el 82%, y la mitad de ellos dentro de 1 año. Las manifestaciones clínicas de diferentes familias pueden variar mucho. Diferentes pacientes en la misma familia a menudo tienen la misma gravedad. Según las manifestaciones clínicas, la HS se puede dividir en 4 tipos: portadores asintomáticos, HS ligero, HS típico y HS pesado, la mayoría de los niños son heredados de manera dominante, las manifestaciones clínicas son anemia leve a moderada; muy pocos niños son recesivos Los homocigotos genéticos o los alelos están mutados, las manifestaciones clínicas de HS grave, anemia, ictericia y hepatoesplenomegalia son las manifestaciones clínicas más comunes de HS, tres o coexisten, o ocurren solas, admitió el Beijing Children's Hospital 170 En HS, 169 casos (99%) de anemia, 133 casos (78%) de ictericia, 155 casos (91%) de hígado y 168 casos (99%) de esplenomegalia constituyen las cuatro manifestaciones principales de esta enfermedad. Anemia leve a moderada, esplenomegalia moderada e ictericia intermitente, algunas ( 25%) HS síntomas leves, aunque hay hemólisis, pero a causa de la médula ósea hiperplasia eritroide compensatoria.
Generalmente no hay anemia, no hay ictericia leve, esplenomegalia leve o no, estos pacientes solo se descubren cuando una encuesta familiar o una determinada causa hace que el daño de los glóbulos rojos se agrave, la causa más común es infección, fuerza física extenuante Las actividades también pueden agravar la hemólisis, muy pocas HS pueden producir hemólisis potencialmente mortal, necesitan una transfusión de sangre regular, el crecimiento y el desarrollo también pueden verse afectados, anemia a largo plazo, debido a la hiperplasia de la médula ósea, la cavidad de la médula ósea ensanchada, el hueso frontal y la tibia sobresaliendo, recién nacido La aparición de la enfermedad, la incidencia de ictericia es de aproximadamente el 50%, a menudo ocurre dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, y la encefalopatía por bilirrubina puede ocurrir debido a la hiperbilirrubinemia. Después del período neonatal, la ictericia es principalmente leve e intermitente. Los ataques, la fatiga y la infección pueden inducir o agravar la ictericia.
Examinar
Examen de esferocitosis hereditaria pediátrica
Imagen de sangre
La anemia leve, moderada o severa puede ocurrir sin anemia. Los reticulocitos aumentaron entre un 5% y un 20%, el 2% más bajo y también más del 20%. El número de glóbulos blancos es normal o está ligeramente aumentado, y puede aumentar en caso de crisis hemolítica. El número de plaquetas es normal. En el caso de una crisis aplásica, la anemia se agrava e incluso se reducen las células sanguíneas enteras, y también se reducen los reticulocitos. Morfología de los glóbulos rojos: se pueden observar pequeños glóbulos rojos esferoidales mediante un examen microscópico de frotis de sangre (Fig. 3). El número de estas células varía, generalmente representa del 20% al 30% de los glóbulos rojos, y solo del 1% al 2%. Se caracteriza por un diámetro de celda pequeño (6.2 a 7.01 m) y un grosor aumentado de 2.2 a 3.4 m (normalmente 1.9 a 2.0 m), y el cuerpo de la celda es pequeño y está manchado profundamente, sin un área centralmente ligeramente manchada y una forma de disco doble cóncavo. Los glóbulos rojos esféricos pequeños se limitan a los glóbulos rojos maduros, y los glóbulos rojos nucleados y los reticulocitos son normales en morfología. En HS pesado, se pueden observar frotis de sangre además de una gran cantidad de glóbulos rojos esféricos pequeños, así como muchos glóbulos rojos espinosos. El MCV se reduce solo ligeramente y el MCHC aumenta.
2. Morfología de los glóbulos rojos.
Se pueden observar frotis de sangre en glóbulos rojos esféricos pequeños.El número de estas células varía, generalmente representa del 20% al 30% de los glóbulos rojos y solo del 1% al 2%. Se caracteriza por un diámetro de celda pequeña (6.2 ~ 7.0m) y un aumento de espesor de 2.2 ~ 3.4m (normalmente 1.9 ~ 2.0m), cuerpo de celda pequeña y tinción profunda, sin área central manchada de luz y forma de disco doble cóncavo. Los glóbulos rojos esféricos pequeños se limitan a los glóbulos rojos maduros, y los glóbulos rojos nucleados y los reticulocitos son normales en morfología. En HS pesado, se pueden observar frotis de sangre además de una gran cantidad de glóbulos rojos esféricos pequeños, así como muchos glóbulos rojos espinosos.
3. Médula ósea
La proliferación se debe principalmente a la proliferación de eritrocitos medios y tardíos. La hiperplasia deficiente en la anemia aplásica, los grandes glóbulos rojos tempranos visibles, la esplenectomía es un método seguro y efectivo para el tratamiento de la esferocitosis hereditaria pediátrica. La edad de la cirugía es apropiada para la edad. El bazo prematuro puede afectar la función inmune del cuerpo y es propenso a infecciones graves. Sin embargo, si la anemia es grave, afecta el crecimiento y el desarrollo del niño, o la "crisis de desastre" a menudo ocurre. Considera una cirugía anterior. Después de la esplenectomía, el aumento de la ictericia y los reticulocitos puede desaparecer rápidamente, el enrojecimiento de la sangre puede alcanzar el rango normal y se puede prevenir la formación de cálculos biliares, y se puede erradicar la amenaza de "crisis de regeneración", pero el aumento de los glóbulos rojos esféricos puede hacer que los glóbulos rojos penetren y se vuelvan frágiles. El aumento es más obvio. Cuando existe la posibilidad de infección, como fiebre después de la cirugía, debe tratarse con antibióticos a tiempo.
4. Prueba de fragilidad osmótica de glóbulos rojos
Es el método principal para diagnosticar esta enfermedad. En la mayoría de los casos, la fragilidad osmótica de los eritrocitos aumenta y el grado de aumento es proporcional al número de células esféricas. En el caso de un pequeño número de glóbulos rojos esféricos, la prueba de fragilidad osmótica de los glóbulos rojos también puede ser normal, y los glóbulos rojos deben incubarse a 37 ° C durante 24 h antes de que aumente la fragilidad osmótica. La fragilidad mecánica de los glóbulos rojos aumenta. Cuando la crisis aplásica y la deficiencia de hierro combinada, la fragilidad osmótica de los eritrocitos se puede reducir en consecuencia.
5. Autólisis de glóbulos rojos y prueba de autólisis
Obviamente, el grado hemolítico de 48 h aumenta, lo que puede alcanzar del 10% al 50% (5% normal). La adición de glucosa o ATP puede no corregirse por completo.
6. Prueba de disolución de glicerol acidificado (AGLT50)
El glóbulo rojo humano normal AGLT50 es de aproximadamente 1800, y el paciente con HS grave AGLT50 puede estar dentro de 150 s. El método es simple de operar y es adecuado para el diagnóstico y la detección.
7. análisis cualitativo de proteínas de membrana de eritrocitos
El análisis cualitativo de las proteínas de membrana se puede realizar mediante SDS-PAGE. Más del 80% de los HS pueden encontrarse anormales, y la inmunotransferencia puede mejorar la credibilidad. El análisis cuantitativo de las proteínas de membrana de cada eritrocito también se puede realizar directamente por radioinmunoensayo o ELISA.
8. Otro
El suero no se unía a la bilirrubina, la bilis urinaria era normal o aumentaba, y la bilis fecal aumentaba. La etiqueta 51Cr mide la vida más corta de los glóbulos rojos y tiene una vida media (T1 / 2) de 8 a 18 días. La haptoglobina sérica disminuyó y la lactato deshidrogenasa aumentó. La prueba de Coombs fue negativa. Los niveles de folato sérico generalmente se reducen.
El examen de imágenes de rutina, como la radiografía de tórax, la ecografía B, presta atención a la presencia o ausencia de infecciones pulmonares, cálculos biliares y hepatoesplenomegalia.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico diferencial de la esferocitosis hereditaria pediátrica
Diagnóstico
Los casos típicos se pueden diagnosticar de acuerdo con ictericia, anemia, esplenomegalia, esferocitosis, aumento de reticulocitos, fragilidad de los eritrocitos y antecedentes familiares positivos. Los casos leves, especialmente los glóbulos rojos esféricos y la fragilidad osmótica, deben ser Después de la incubación de los glóbulos rojos, se puede diagnosticar la prueba de fragilidad y la prueba de hemólisis autóloga. El diagnóstico de un pequeño número de HS depende del análisis o la medición de las proteínas de la membrana eritrocítica. Para la esplenomegalia y la colelitiasis, que son desconocidas para los adolescentes, la infección, especialmente la infección por parvovirus B19, es contagiosa. En el caso de anemia hemolítica inexplicada en la mononucleosis, se debe sospechar HS y se necesita un examen adicional.
Diagnóstico diferencial
1. Anemia hemolítica autoinmune (AIHA): esta enfermedad presenta síntomas de hemólisis, aumento de la esferocitosis y aumento de la fragilidad osmótica, pero no antecedentes familiares. La prueba positiva de globulina humana es una base importante para el diagnóstico de esta enfermedad. La morfología de los glóbulos rojos esféricos pequeños en la sangre periférica es relativamente uniforme, mientras que el tamaño de los glóbulos rojos esféricos en la sangre periférica de otras enfermedades hemolíticas es diferente. Es difícil distinguir con HS por múltiples pruebas negativas de AIHA Coombs. Medición de MCHC, prueba de fragilidad osmótica de glóbulos rojos y prueba de autólisis. Ayuda a la identificación, pero cuando los glóbulos rojos esféricos de AIHA son más, la prueba de fragilidad osmótica de los glóbulos rojos también puede ser positiva.Aunque el análisis de proteínas de membrana de eritrocitos o la cuantificación de componentes tiene cierta importancia discriminativa, no es exclusivo de HS.
2. Anemia hemolítica inmunitaria inducida por fármacos: también pueden aparecer células esféricas, y la fragilidad osmótica de los eritrocitos aumenta, pero existe un historial claro de medicación, la prueba de globulina antihumana es positiva y la hemólisis desaparece después de suspender el fármaco.
3. Hemólisis neonatal: la sangre periférica puede confundirse con la esferocitosis hereditaria debido a la aparición temporal de glóbulos rojos esféricos, pero los antiguos tipos de sangre ABO y Rh de la madre y el niño son diferentes, la prueba de globulina antihumana es positiva, lo que es útil para la identificación.
4. Otros: la deficiencia de G-6-PD, la enfermedad de hemoglobina inestable (incluida la HbH) y la deficiencia de Rhemia causada por la anemia hemolítica pueden tener algunas células esféricas, pero la anemia por deficiencia de G-6-PD a menudo es ofensiva Más puede encontrar la causa, por asociación genética, reducción de G-6-PD de glóbulos rojos, prueba de inestabilidad térmica por enfermedad de hemoglobina inestable y prueba de producción de globina pequeña positiva, se puede diagnosticar electroforesis de hemoglobina, la deficiencia de Rh es extremadamente rara, sangre periférica Se puede ver una gran cantidad de glóbulos rojos orales y una pequeña cantidad de glóbulos rojos esféricos, y el antígeno Rh está parcial o completamente ausente.
