leucemia mieloide crónica juvenil
Introducción
Introducción a la leucemia mieloide crónica juvenil La leucemia crónica juvenil es rara en los niños, la mayoría de los cuales son leucemia mieloide crónica (gránulo lento, LMC). Las características clínicas y biológicas de la LMC en los lactantes son significativamente diferentes de las de la LMC en adultos. La enfermedad se caracteriza por la elevación de los glóbulos blancos y la esplenomegalia. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.002% Personas susceptibles: niños Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: anemia
Patógeno
La causa de la leucemia mieloide crónica juvenil
(1) Causas de la enfermedad
Ph1 es un cambio cromosómico característico en la CML. Está formado por t (9; 22) (q34; q11) no aleatorio. Hay un gen c-abl en el punto de ruptura del cromosoma 9, su variabilidad puede ser mayor a 100kb, y el gen bcr está ubicado en 22 El cromosoma, un pequeño fragmento de variabilidad pequeño de 5,8 kb, forma un gen de fusión bcr / abl en las uniones 22q y 9q después de la translocación, que codifica una proteína específica de 210 kb (P210), una tirosina quinasa Desempeña un papel en la patogénesis de los tumores, y el cromosoma Ph1 tiene su condición especial en la LMC infantil.
1. La CML Ph1 negativa 5% ~ 10% tiene CML típica, las manifestaciones clínicas de Ph1 negativa pueden tener las siguientes razones:
(1) Otros fragmentos cromosómicos se unen a 22q, haciendo que 22q- de Ph1 no sea fácilmente detectable a niveles citogenéticos.
(2) El cromosoma 9 tiene una ruptura o reordenamiento genético, pero 22q11 no está roto y las técnicas de biología molecular pueden detectar estos cambios cuando CML Ph1 es negativo.
2. Leucemia aguda positiva para Ph1: el cromosoma Ph1 no solo está presente en la CML, entre el 3% y el 10% de los niños con leucemia aguda tienen cromosoma Ph1, la leucemia aguda positiva para Ph1 puede ser una explosión de CML o puede ser leucemia aguda primaria, tanto clínica como clínica. Es difícil distinguir estas dos condiciones en el examen hematológico, pero la citogenética combinada con técnicas de biología molecular puede encontrar que la leucemia aguda Ph1 positiva es a menudo una anormalidad cromosómica no aleatoria no específica de CML t (9; 22) (q34; q11) Hay un reordenamiento genético distinto del gen bcr, y se produce una proteína de 190 kb (P190). El cromosoma Ph1 y P190 en las células de la médula ósea desaparecen después de la remisión del tratamiento, mientras que la CML se invierte, y hay una anormalidad cromosómica no aleatoria específica de CML t (9). ; 22) (q34; q11), la proteína de 210 kb (P210) producida por el reordenamiento del cromosoma Ph1 y del gen bcr siempre está presente en cualquier etapa de la enfermedad.
(dos) patogénesis
La patogenia de la LMC aún se desconoce. Generalmente se considera una enfermedad de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Su aparición tiene cierta relación con ciertas sustancias químicas y factores genéticos. En 1960, Nowell y Hungerford descubrieron el cromosoma Ph en pacientes con LMC en Filadelfia por primera vez. Se cree que el cromosoma Ph tiene un significado especial para el diagnóstico de CML, y la tasa positiva es del 70% al 90%. En 1973, Rowley determinó que el cromosoma Ph se forma por la translocación de los cromosomas 9 y 22, es decir, t (9:22) ( Q34: q11), se sabe que esta translocación cromosómica fusiona el protooncogen C-ab1 normalmente ubicado en 9q34 con el oncogén bcr en 22q11 para expresar BCR- con alta actividad de la proteína quinasa de tirosina (PTK). La proteína de fusión ABL, que se considera la base molecular de la patogénesis de la CML. En los últimos dos años, la patogénesis de la CML, la diversidad de la proteína de fusión BCR-ABL y su relación con el fenotipo de leucemia se han profundizado a nivel molecular en el extranjero. En el estudio, se descubrieron tres reordenamientos del gen de fusión BCR-ABL, porque la ubicación precisa del punto de ruptura del gen ABL es variable y puede ocurrir en cualquier segmento del extremo 5 'del gen> 300 kb, y el gen BCR se rompe. Grupo de puntos Hay principalmente tres, por lo que el gen de fusión BCR-ABL se divide en tres tipos principales según la posición del punto de ruptura del gen BCR: M-bcr, m-bcr, -bcr y 6 BCR-ABL, y el modo de transcripción de fusión: b2a2, b3a2, B3a3, b2a3, e1a2, e19a2.
1. M-bcr: el punto de ruptura del gen BCR está en el grupo de puntos de ruptura principal de 5.8 kb, es decir, la región del exón 12-165 de este gen, y el patrón de transcripción de fusión con el gen ABL es b2a2, b3a2, b3a3, b2a3, codificación La proteína es P210. Este tipo se encuentra en la mayoría de las CML y en algunas leucemias linfoblásticas agudas (ALL). La CML P210 involucra principalmente gránulos. La mayor parte de la maduración celular se bloquea en las etapas de gránulos media y tardía, mientras que en los tejidos eritroides, mononucleares y linfoides. El impacto es pequeño.
2.m-bcr: el punto de ruptura de BCR se encuentra en la región aguas arriba, en el intrón de 54,4 kb entre los exones e1 y e2, llamado bcr secundario, y el modo de transcripción de fusión ABL es ela2, que codifica la proteína de fusión. P190, este tipo se encuentra en muy pocas CML y en la mayoría de las ALL. P190 puede afectar tanto a los gránulos como a las líneas celulares individuales. Muestra células mononucleares absolutas y relativas, neutrófilos maduros, baja proporción de células individuales y diversos grados de basofilicidad. Con los neutrófilos, la proporción de granulocitos inmaduros en la sangre periférica es relativamente alta, y la puntuación de fosfatasa alcalina de neutrófilos es baja.
3.-bcr: El punto de ruptura de BCR se encuentra entre los exones e19 y e20, que se llama punto de ruptura de BCR en el extremo 3. La fusión con ABL es e19a2, que codifica la proteína de fusión P230, que se encuentra en muy pocos neutros crónicos y granulares lentos. La leucemia de granulocitos (CNL), la característica principal de este tipo es la hiperplasia de neutrófilos madura, que se caracteriza por un proceso clínico "oculto o benigno" y tiene un largo período de supervivencia. Las células Ph pueden adherirse a cambios anormales de la proteína de fusión BCR-ABL. La capacidad de las células del estroma de la médula ósea y otros componentes de la matriz extracelular para disminuir, permite que las células inmaduras se liberen de la médula ósea a la sangre, lo que permite que las células inmaduras escapen de la regulación normal de la proliferación y diferenciación del microambiente de la matriz de la médula ósea.
El estudio también encontró que entre el 5% y el 10% de los cromosomas Ph eran negativos en pacientes con CML. Los pacientes con cromosoma Ph no encontraron t (9; 22) en citogenética, pero el cromosoma Ph negativo (Ph-CML) era separable a nivel molecular. Para los dos subtipos de recombinación bcr (Ph-bcr CML) y no recombinación bcr (Ph-bcr-CML), la mayoría de los pacientes con Ph-CML son Ph-bcr CML, y los pacientes con Ph-bcr-CML son solo unos pocos, algunos autores Se cree que esta última puede ser leucemia de granuloma crónica (CMML). Las técnicas biológicas moleculares son de gran importancia para la clasificación de la LMC Ph y tienen cierto valor para el diagnóstico, el tratamiento y la estimación del pronóstico de los pacientes. La LMC tiene los mismos cambios clínicos, hematológicos y agudos de la misma manera, el tratamiento del interferón (IFN-a) es mejor; mientras que el rendimiento clínico y hematológico de los pacientes con LMC Ph-bcr no es Por lo general, la eficacia de IFN-a también es pobre. La LMC generalmente se divide en tres fases, a saber, fase crónica, fase acelerada y fase maligna. Esta última es la principal causa de muerte. El único tratamiento efectivo es el trasplante de médula ósea (TMO), especialmente crónico. La eficacia del período es significativamente mejor que la etapa avanzada, por lo tanto, elegir el tiempo BMT más apropiado es la clave para la supervivencia a largo plazo de los pacientes. Sí, todavía no existe un método confiable para predecir el tiempo de transformación maligna. En los últimos años, un nuevo marcador de genes moleculares, la metilación anormal del gen de la calcitonina (CT) del brazo corto (11P) del cromosoma 11 se ha informado en países extranjeros. El deterioro de la CML se puede controlar y los estudios han encontrado que en la fase crónica, la mayor parte de la metilación normal, pero se puede convertir en hipermetilación durante la progresión de la enfermedad, este fragmento de HpaII hipermetilada (3.1Kb) provocará CML en un promedio de 6 La transformación maligna ocurrirá dentro de un mes (antes de las manifestaciones clínicas y la transformación maligna morfológica). Por lo tanto, la hipermetilación del gen CT puede usarse como un marcador molecular para el monitoreo clínico de la progresión de la enfermedad. Mediante el análisis continuo del estado de metilación del gen CT, El BMT clínico selecciona pacientes y proporciona tiempo para proporcionar evidencia.
Prevención
Prevención de la leucemia mieloide crónica juvenil
1. Evite el contacto con factores dañinos: las mujeres embarazadas y los niños deben evitar la exposición a productos químicos nocivos, radiaciones ionizantes y otros factores que causan leucemia. Cuando se expongan a venenos o materiales radiactivos, se deben fortalecer varias medidas de protección, evitar la contaminación ambiental, especialmente la contaminación ambiental en interiores; Presta atención al uso racional de las drogas, usa las drogas citotóxicas con precaución.
2. Lleve a cabo de manera vigorosa la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades infecciosas, especialmente las enfermedades infecciosas virales, y realice un buen trabajo de vacunación.
3. Haga un buen trabajo en eugenesia para prevenir ciertas enfermedades congénitas, como la trisomía 21, la anemia de Fanconi, etc.
Complicación
Complicaciones de leucemia mieloide crónica juvenil Complicaciones anemia xantomas
A menudo complicado por infecciones repetidas, hemorragia, anemia severa, hepatoesplenomegalia y dolor óseo, puede complicarse por xantoma y dermatitis similar al eccema, pero también puede complicarse por múltiples erupciones marrones de leche (comunes en neurofibroma) y así sucesivamente.
Síntoma
Síntomas de leucemia mieloide crónica juvenil Síntomas comunes Aumento de ganglios linfáticos Dolor abdominal, dolor óseo débil, calor bajo, pérdida de peso, tendencia hemorrágica, hepatoesplenomegalia, infección repetida
La edad de inicio es <4 años, en su mayoría de 1,2 años, el inicio es agudo, el curso de la enfermedad es corto, similar a la AL, los síntomas iniciales a menudo son infección repetida, seguida de sangrado, equimosis, erupción cutánea, dolor abdominal, dolor óseo y ganglios linfáticos del hígado y el bazo La leucemia mieloide crónica juvenil moderadamente agrandada involucra múltiples células madre hematopoyéticas, y el número de glóbulos blancos periféricos aumenta, que se caracteriza por fiebre, hepatoesplenomegalia, erupción cutánea, hemorragia, pérdida de peso, etc., y el número de glóbulos blancos a menudo es (15-85). × 109 / L (15,000 ~ 85,000 / mm3); el número de plaquetas es generalmente (25 ~ 100) × 109 / L (25,000 ~ 100,000 / mm3); el valor de la hemoglobina es generalmente 80 ~ 100g / L de granulocitos en la médula ósea La hiperplasia sistémica es extremadamente activa, se reducen los megacariocitos, se pueden ver granulocitos inmaduros, monocitos inmaduros y glóbulos rojos nucleados en la sangre circundante. Puede haber xantoma y dermatitis similar al eccema. Además, se pueden ver múltiples erupciones de color marrón lechoso ( Común en el neurofibroma, la hemoglobina fetal (HbF) a menudo está elevada, con un promedio de 38%, y algunas tan altas como 70%, pero también hay quienes no aumentan, el cromosoma Ph1 es negativo.
Examinar
Examen de leucemia mieloide crónica juvenil
1. Análisis de sangre: la leucemia mieloide crónica juvenil involucra múltiples células madre hematopoyéticas, y hay anemia severa en la sangre periférica. Los reticulocitos aumentan, el recuento de glóbulos blancos periféricos aumenta (15-100) × 109 / L, recuento de glóbulos blancos clasificación de glóbulos blancos Neutral, joven, granulocitos lobulares, los basófilos no aumentan, la trombocitopenia, la actividad de la fosfatasa alcalina se reduce, en comparación con la CML, las siguientes características: relación de células mononucleares de sangre periférica> 10% La proporción de células ingenuas es <5%; Hb-F está elevada; hipergammaglobulinemia, MDS con cromosoma 7 es similar a JCML, pero Hb-F no es alta.
2. Médula ósea: las células mononucleares inmaduras de la médula ósea aumentaron, la proporción de células inmaduras fue <30%; no hubo anormalidad morfológica especial, y los granulocitos neutrófilos proliferaron significativamente, y se redujeron los eritroides y megacariocitos.
3. Otros: cromosoma Ph negativo, hemoglobina fetal aumentada (40% a 60%, algunos <9%), hemoglobina A2 disminuida.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de leucemia mieloide crónica juvenil
Diagnóstico
No existen criterios de diagnóstico uniformes para los gránulos crónicos pediátricos. Los criterios de diagnóstico para los gránulos crónicos adultos se establecieron en el Segundo Simposio Nacional de Tratamiento de Leucemia celebrado en Guiyang en 1989.
Periodo crónico de LMC
(1) Manifestaciones clínicas: fiebre asintomática o baja, fatiga, sudoración, pérdida de peso y otros síntomas.
(2) rutina de sangre: el recuento de glóbulos blancos aumentó, principalmente en granulocitos neutros, jóvenes y en forma de bastón, células blásticas (tipo I tipo II) 5% a 10%, eosinófilos y basófilos, Puede haber una pequeña cantidad de glóbulos rojos nucleados.
(3) Médula ósea: la hiperplasia es extremadamente activa, principalmente hiperplasia de granulocitos, gránulos medios, tardíos y granulocitos en forma de bastón, células primordiales (tipo I tipo II) 10%.
(4) Cromosoma: hay un cromosoma Ph.
(5) Cultivo de cFu-GM: las colonias o grupos aumentaron significativamente en comparación con lo normal.
2. El período acelerado de CML tiene los siguientes dos, se puede diagnosticar:
(1) Fiebre inexplicable, anemia: aumento del sangrado y / o dolor óseo.
(2) Hinchazón progresiva del bazo.
(3) No se debe a la reducción progresiva o al aumento de plaquetas causadas por drogas.
(4) Las células originales (tipo I tipo II) son> 10% en la sangre y / o la médula ósea.
(5) Células basófilas de sangre periférica> 20%.
(6) Fibrosis de colágeno significativa en la médula ósea.
(7) Otras anomalías cromosómicas distintas de Ph.
(8) Ineficaz para las drogas granulares tradicionales anti-lentas.
(9) CFU-GM tiene defectos en la proliferación y diferenciación, aumenta la agrupación y aumenta la proporción de agrupaciones y colonias.
3. se puede diagnosticar una crisis blástica de CML con uno de los siguientes:
(1) Los granulocitos originales (tipo I tipo II) o la lixiviación original más la tripa joven, o el single original más el single joven en la sangre periférica o la médula ósea 20%.
(2) Las partículas primarias más los promielocitos en la sangre periférica son 20%.
(3) Las partículas primarias en la médula ósea más los promielocitos son 50%.
(4) Infiltración extramedular de células primordiales.
Diagnóstico diferencial
1. Identificación de la inmunodeficiencia combinada o infección por virus congénito: las partículas crónicas de tipo más joven deben diferenciarse de la inmunodeficiencia combinada o infección por virus congénito, especialmente la infección persistente por virus EB, y similar a las manifestaciones clínicas de gránulos lentos juveniles. Sin embargo, estas enfermedades no tienen niveles altos de hemoglobina fetal en niños pequeños.
2. Síndrome de leucemia granulocítica crónica familiar: Smith et al (1974) informaron que dos pares de hermanos tienen síndrome de leucemia mieloide crónica familiar, y sus manifestaciones clínicas son similares a las de los gránulos crónicos juveniles, pero Su período de supervivencia es significativamente más largo que el de los niños pequeños.
3. Identificación de JCML y CML.
