Mannosidose
introduction
Introduction à la maladie de stockage de mannoside La mannosidose est une maladie systémique causée par une carence en -mannosidase, dont les caractéristiques cliniques sont similaires à celles du syndrome de Hurler, sans mucopolysaccharide, mais les composants des tissus contenant du mannose sont augmentés. Connaissances de base La proportion de la maladie: 0.003% Personnes sensibles: convient aux enfants âgés de 1 à 2 ans Mode d'infection: non infectieux Complications: retard de développement
Agent pathogène
Causes de la maladie de stockage de mannoside
(1) Causes de la maladie
Les défauts génétiques, le déficit en alpha-mannosidase acide chez les patients est la principale cause de la maladie.
(deux) pathogenèse
Lanomalie biochimique fondamentale de cette maladie est le déficit en -mannosidase de type acide, situé à 19p13.2 ~ q12. En principe, cette enzyme hydrolyse le mannoside lié aux liaisons de loligosaccharide en raison de lacidité de la maladie. Le type -mannosidase étant déficient, la glycoprotéine ne peut pas être décomposée et l'oligosaccharide riche en mannose se dépose dans les tissus, principalement dans le cerveau, et est excrété dans l'urine. Les neurones dans le cerveau sont gonflés et ressemblent à des ballonnets. La substance est une glycoprotéine contenant du mannose.
Pathologie: Gonflement neuronal général dans le cortex cérébral, le tronc cérébral et la moelle épinière, modifications analogues à celles d'un ballon, sur la section congelée, corps du corps d'inclusion coloré en positif, ganglions sympathiques trigéminaux et paraspinaux contenant également le même corps d'inclusion En outre, il existe une perte diffuse de cellules nerveuses, une démyélinisation et une gliose dans la substance blanche, une atrophie cérébelleuse, des modifications histologiques étendues, des cellules de Purkinje et des cellules de la granulosa perdues, et une biopsie du foie montrant un cytoplasme La microscopie électronique a montré que les inclusions nerveuses présentaient une vacuole monocouche recouverte de membrane avec un matériau à grains fins clarifiant les électrons, un matériau fibreux fin et à la mode et un examen du foie au microscope électronique. Les inclusions cellulaires sont visibles avec des vacuoles entourant la membrane, contenant des particules réticulées, des globules opaques aux électrons, des fragments de membrane et de la myéline, dans les cellules de Kupffer et des cellules épithéliales sinusoïdales. Des corps d'inclusion ont été trouvés dans les lymphocytes de la rate, les ganglions lymphatiques, les cellules du sang périphérique, les cellules du tissu conjonctif sous-muqueux et la moelle osseuse.
La prévention
Prévention de la maladie de stockage de mannoside
1. Prévention primaire: prévention des maladies génétiques, en plus des enquêtes épidémiologiques du point de vue de l'ensemble de la population, dépistage des porteurs, surveillance génétique et suivi environnemental de la population, orientation en matière de mariage et d'accouchement, efforts visant à réduire l'incidence des maladies génétiques dans la population Outre l'amélioration de la qualité de la population, des mesures de prévention efficaces doivent être prises pour éviter la naissance de progénitures génétiquement malades (eugénisme) et les variations génétiques, notamment: examen prénuptial, conseil génétique, examen prénatal. Et traitement précoce des maladies génétiques.
(1) Examen pré-matrimonial: examen pré-matrimonial (c.-à-d. Soins de santé matrimoniaux), il s'agit d'un lien important pour assurer le bonheur des hommes et des femmes après le mariage, la santé des générations futures. L'objectif de l'examen pré-matrimonial est de:
1 Enquête sur les maladies génétiques, y compris une enquête détaillée sur létat de santé des hommes et des femmes et des membres de leur famille, les antécédents médicaux et les traitements, en particulier la présence ou non de malformations congénitales, les antécédents génétiques et les antécédents de mariage des proches, si nécessaire, des enquêtes sur la famille, des examens du groupe sanguin, Examen chromosomique ou diagnostic génétique pour détecter les porteurs;
2 examen physique complet, principalement pour maladies infectieuses aiguës, tuberculose ou maladies cardiaques, hépatiques, rénales sévères, inflammation chronique des voies urinaires et autres maladies pouvant constituer une menace sérieuse pour la santé des personnes ou des conjoints, ainsi que pour l'anémie sévère de la femme, le diabète, etc. La détection de la maladie causée par le ftus et la mobilisation après la cure peuvent être mariées;
3 Vérifiez les organes reproducteurs mâles et femelles, détectez les malformations des organes sexuels, la malformation sexuelle et dautres maladies, de manière à prendre des mesures rapides.
(2) Conseil génétique: le conseil génétique est une réponse positive des cliniciens et de la génétique, ainsi que des causes, méthodes héréditaires, diagnostic, traitement et pronostic de maladies héréditaires causées par des patients atteints de maladies génétiques et leurs proches. Estimez la probabilité que l'enfant de l'enfant soit atteint d'une maladie et donnez des conseils au patient et à ses proches, notamment: 1 pour soulager la douleur physique et mentale du patient et pour atténuer le stress psychologique du patient et de ses proches, Aidez-les à traiter correctement les maladies génétiques, à comprendre la probabilité de morbidité, à prendre les mesures de prévention et de traitement appropriées2, à réduire l'incidence des maladies génétiques dans les populations, à réduire la fréquence des gènes nuisibles et à réduire les possibilités de transmission.
2. Le principe général dans le traitement des maladies génétiques est d'interdire leur évitement, d'éliminer le reste, d'ajuster leur équilibre métabolique, de prévenir l'apparition de symptômes.
(1) Corriger les troubles métaboliques: il sagit de la méthode la plus importante pour le traitement des maladies métaboliques héréditaires, dont le champ dapplication sélargit également avec lapprofondissement de la compréhension de la pathogénie et des processus intermédiaires des maladies métaboliques héréditaires.
1 contrôle de l'alimentation (interdit): lorsque les anomalies métaboliques provoquent le manque de certaines substances essentielles dans l'organisme, elles sont complétées par un régime; lorsque les substances métaboliques sont stockées, la consommation des métabolites ou de leurs précurseurs est limitée. Le maintien d'un équilibre, un régime pauvre en phénylalanine chez les patients atteints de phénylcétonurie en est un bon exemple, mais il peut également réduire la consommation en limitant l'absorption de substances spécifiques, telles que la phénylalanine aminohydrolase chez les patients atteints de phénylcétonurie. Les capsules qui convertissent la phénylalanine dans les aliments en acide phénylacrylique sont éliminées.
2 réduire le substrat (au reste): quand la maladie causée par le métabolisme des substances nocives, vous pouvez contrôler ou améliorer la maladie en réduisant les substances nocives et en réduisant la concentration de ses précurseurs et dérivés métaboliques, en éliminant ou en réduisant ses effets toxiques Les symptômes, les méthodes principales sont les suivantes: A. chélation ou promotion de lexcrétion, B. échange plasmatique et liaison par affinité, C. changement de voie métabolique, D. pontage chirurgical, E. inhibition métabolique.
3 produits de substitution (pour compenser): Lorsque le produit de réaction enzymatique important est insuffisant et cause la maladie, il peut directement compléter les produits finaux essentiels correspondants, tels que donner l'hormone de croissance aux patients nains hypophysaires et résister aux patients hémophiles. Protéine de lhémophilie (facteur de coagulation), qui est une immunoglobuline correspondante chez les patients atteints dun déficit immunitaire héréditaire.
(2) Correction de l'activité enzymatique anormale:
1 Supplément de coenzyme: certaines maladies génétiques, dont lactivité enzymatique anormale peut impliquer:
A. Un site de liaison pour une coenzyme ou une vitamine spécifique.
B. Processus actif de transport ou de biosynthèse des coenzymes, conduisant à une anomalie, de nombreuses coenzymes sont nécessaires à l'activité normale de l'enzyme entière. Il est donc utile de compléter le composant coenzyme pour induire l'augmentation de l'activité enzymatique, ce qui peut provoquer la dégradation de l'enzyme entière dans les cellules. Ralentissez la vitesse, augmentez la demi-vie de l'enzyme et réduisez la constante de Michaelis (Km) de la réaction enzymatique Actuellement, plus de 25 maladies génétiques ont été traitées avec cette méthode, telles que la cobalamine (B12) pour le traitement de diverses anémies et de l'ongle. Base malonateuria et autres.
2 Induction enzymatique ou rétro-inhibition: un autre traitement pour le déficit enzymatique consiste à utiliser des médicaments pour augmenter lactivité enzymatique résiduelle afin daméliorer les taux métaboliques, tels que le phénobarbital et les médicaments apparentés pouvant fortement stimuler la formation de réticulum endoplasmique lisse L'accélération de la synthèse d'enzymes spécifiques dans le réticulum endoplasmique, y compris l'UDP glucuronyltransférase hépatique, constitue une base théorique pour le traitement du syndrome de Gibert et du syndrome de Crigler-Najjar avec du phénobarbital.
La rétro-inhibition est une forme importante de nombreuses régulations métaboliques.Pour l'accumulation de substrats ou de leurs précurseurs causée par certaines anomalies enzymatiques, la rétro-inhibition par d'autres métabolismes de dérivation peut améliorer l'activité enzymatique et réduire le substrat accumulé. L'inhibition a été utilisée comme méthode de traitement de la porphyrie aiguë.
3 Transplantation allogénique: en implantant le même type de cellules, tissus ou organes contenant des gènes normaux chez des personnes génétiquement malades, afin de produire les enzymes actives correspondantes et d'autres produits géniques dans le récepteur à des fins thérapeutiques, les greffons sont au niveau du récepteur. Il y a deux mécanismes qui fonctionnent:
A. Produire une enzyme active métabolisée in situ pour éliminer le substrat de stockage initial.
B. libération d'enzymes actives, coenzymes ou facteurs immunologiquement actifs dans le sang, distribués dans d'autres tissus du corps pour jouer un rôle, ont jusqu'à présent réalisé de telles allogreffes d'organes et organes sont: rein, foie, glande surrénale, moelle osseuse, thymus, rate, pancréas Etc. Certains ont obtenu des résultats significatifs.
4 traitement enzymatique substitutif: apportez directement les enzymes normales correspondantes aux patients présentant un déficit enzymatique.Dans le développement de la technologie enzymatique et du génie cellulaire, la technologie du génie génétique, il est possible de fournir des préparations enzymatiques suffisantes de haute pureté. Il a une longue demi-vie, une faible antigénicité, une bonne orientation, etc. Les méthodes couramment utilisées pour cela sont:
A. La préparation enzymatique est conditionnée en utilisant un support tel qu'une microcapsule, un liposome ou une ombre de globules rouges pour réduire l'immunogénicité et prolonger la demi-vie.
B. Application de la reconnaissance moléculaire médiée par le récepteur pour améliorer la directivité.
C. Pour certaines maladies de stockage lysosomales, étant donné que les sédiments peuvent être diffusés dans le sang et maintenir un équilibre dynamique, ils peuvent être traités par la méthode "d'élimination de l'équilibre".
(3) Thérapie génique: La thérapie génique est une nouvelle méthode de traitement qui utilise la technologie de transfert génétique pour introduire directement du matériel génétique dans des cellules germinales ou des cellules somatiques afin de traiter des maladies génétiques et dautres maladies. Corriger fondamentalement les anomalies phénotypiques des maladies génétiques.
1 Stratégie de base de la thérapie génique: Au cours des 10 dernières années, la recherche en thérapie génique a été florissante et de nombreuses idées nouvelles ont été proposées, dont les principales sont actuellement:
A. Correction in situ et remplacement in situ du gène, le but de cette stratégie est de réparer le gène muté in situ sans affecter la structure et la fonction des autres gènes lentourant, avec correction in situ Pour les mutations ponctuelles ou les mutations de gènes à petite échelle, il est proposé de les réparer par des méthodes spécifiques.Remplacement in situ, il est idéal de supprimer les gènes présentant un large éventail de mutations et de les remplacer par des gènes normaux. La méthode la plus directe pour remédier à la variation génétique, la recherche actuelle sur un certain nombre dintégrations dirigées vers des sites intracellulaires de mammifères (recombinaison homologue), fournit des preuves théoriques et expérimentales de cette stratégie, mais na pas été utilisée dans des essais humains.
B. L'augmentation ou la complémentation de gènes, transfère le gène fonctionnel exogène dans la cellule malade ou le génome individuel sans changer le gène défectueux lui-même, et l'exprime pour compenser la perte du gène malade. Cette stratégie est actuellement la méthode la plus étudiée et la plus mature.
C. Introduire un gène antisens ou un autre gène qui cible un produit dexpression génique anormal dans une cellule et le supprimer, ou un traitement dinhibition du gène ou une immunité intercellulaire.
2 Les aspects techniques de la thérapie génique sont les plus étudiés dans de nombreuses stratégies de thérapie génique, les plus avancées et les plus appliquées dans les essais cliniques étant les stratégies de renforcement génique.L'ensemble du processus de recherche comprend généralement la recherche préclinique et la recherche clinique.
A. Choix de la maladie: À l'heure actuelle, le traitement de choix pour la thérapie génique est une maladie déficiente à un gène unique. Les conditions de base pour la sélection comprennent souvent:
La base génétique est relativement claire et le gène cible peut être cloné in vitro.
b) L'expression des gènes n'a pas besoin d'être régulée avec précision, elle est souvent ouverte et le niveau physiologique du produit n'est pas élevé.
c) Il a un certain taux d'incidence, qui est nocif, et il existe encore d'autres mesures de traitement efficaces.
La Chine est lun des pays qui a mené des recherches sur la thérapie génique plus tôt.Xue Jinglun de lUniversité de Fudan et dautres pays ont choisi lhémophilie comme objet de recherche en fonction de ces conditions, obtenant de bons résultats et atteignant le niveau avancé mondial. Le niveau actuel de recherche est présenté.
B. Sélection des cellules cibles: Les cellules cibles pour la thérapie génique peuvent être divisées en deux catégories principales: les cellules germinales et les cellules somatiques, ce qui conduit à la classification de la thérapie génique germinale et de la thérapie génique somatique, si elles peuvent être sur des cellules germinales ou des cellules embryonnaires précoces. La réparation ou le remplacement de gènes, les défauts génétiques peuvent être corrigés, les maladies génétiques peuvent non seulement être traitées à l'époque contemporaine, mais peuvent également transmettre de nouveaux gènes à la génération suivante et également réduire un gène néfaste pour la population. C'est un remède idéal pour les maladies génétiques. En raison de la biotechnologie moderne, des limitations théoriques et de la manipulation génétique des cellules germinales impliquant de nombreux facteurs tels que l'éthique, la moralité et le droit dans la société humaine, les tests sur les animaux ne peuvent être effectués que pendant une longue période. En 1985, le gouvernement américain avait stipulé que Les essais de thérapie génique chez l'humain se limitent aux cellules somatiques et ont été utilisés comme cellules cibles: cellules souches hématopoïétiques, hépatocytes, fibroblastes, cellules endothéliales, lymphocytes, etc.
C. Méthodes de transfert et de transfert de vecteurs: la clé de la thérapie génique est la construction de vecteurs de transfert et d'expression appropriés et la sélection de méthodes de transfert de gènes efficaces: vecteurs couramment utilisés: vecteur rétroviral, vecteur plasmidique et adénoviral, virus adéno-associé Les vecteurs, en plus des vecteurs liposomes, il existe quatre types principaux de méthodes de transfert de gènes:
Méthode chimique: méthode de précipitation principalement au phosphate de calcium.
b) Méthode physique: conductance et micro-injection couramment utilisées.
c) Méthode de fusion membranaire: meilleure méthode dencapsulation dans les liposomes.
d) Méthode virale: désigne principalement le transfert de gène à médiation par un rétrovirus et un adénovirus.
3 Perspectives de la thérapie génique: Le concept de thérapie génique est proposé depuis des décennies mais ce nest que depuis près de dix ans et, avec le développement des techniques modernes de biologie moléculaire (notamment la technologie de recombinaison de lADN), il a acquis une puissante théorie. Des méthodes fondamentales et techniques ont été soutenues et mises en pratique En 1990, deux patients présentant un déficit immunitaire sévère causé par un déficit en adénosine désaminase (ADA) ont été traités avec succès par thérapie génique, qui a marqué le début d'une nouvelle étude en thérapie génique. À ce stade, des scientifiques biomédicaux du monde entier, avec le soutien de divers ministères et de différentes forces sociales, ont lancé une recherche exhaustive sur la thérapie génique, allant dune maladie génétique unique à une tumeur, une maladie infectieuse et dautres maladies. De nouveaux concepts, tels que thérapie de régulation génique et thérapie de suppression de gène, ont été proposés: au début du premier semestre 1994, plus de 100 programmes d'essais cliniques avaient été approuvés et certains avaient donné de bons résultats. Pas longtemps, il faut beaucoup de recherche et d'exploration pour être largement utilisé en pratique clinique, en particulier les aspects suivants:
A. Une compréhension plus approfondie des bases moléculaires d'un plus grand nombre de maladies génétiques et des mécanismes de régulation de l'expression des gènes, qui constituent la base de la thérapie génique.
B. Construisez des vecteurs qui sont exprimés et transférés plus efficacement et en toute sécurité.
C. Mise en place dune méthode de transfert de gènes plus simple et plus efficace.
D. Intégration de points fixes, système de réparation in situ et autres technologies.
E. Plus proche du modèle animal réel (en particulier du modèle animal transgénique), qui est le seul moyen de tester précliniquement la thérapie génique.
F. Discussion sur l'éthique de la thérapie génique des cellules somatiques, de la thérapie génique des cellules germinales et de la législation connexe en matière de gestion scientifique et technologique.
G. Il est également nécessaire de bien prendre en compte les éventuels effets néfastes de la thérapie génique, tels que les graves conséquences de linsertion de mutations, la récupération du vecteur viral défectueux après reconstitution et les dommages potentiels de gènes étrangers dans lorganisme. La thérapie génique, la seule à partir de l'anomalie génétique elle-même, devrait permettre de guérir complètement la nouvelle approche thérapeutique des maladies génétiques.Elle a un avenir très attrayant, mais elle a encore besoin de recherches approfondies et d'une exploration approfondie des bases théoriques, des méthodes techniques et de l'éthique. Afin de sadapter au modèle médical moderne, il a été accepté par les populations et est devenu un moyen efficace de prévention et de traitement des maladies humaines.
Complication
Complications de la maladie de stockage de mannoside Complications, retard de croissance
La maladie peut être compliquée par un retard du développement du cerveau et certains patients peuvent présenter une réduction du sang total.
Symptôme
Symptômes de la maladie de stockage de mannose Symptômes communs Surdité Infections répétées Incisives géantes du bossu élargies de la sternité
Selon l'âge d'apparition, la maladie de stockage du mannoside peut être sévèrement diagnostiquée et qualifiée de type I ou infantile; elle est bénigne et le type de juvénile est appelé type II ou juvénile, et le premier est plus normal à la naissance. Environ 1 an, il peut y avoir une laideur faciale progressive, une langue géante, un nez plat, de grandes oreilles, une large largeur interdentaire, une grosse tête, des mains et des pieds larges, une tension musculaire du membre inférieur et un mouvement lent, mais pas autant que le syndrome de Hurler, la proéminence sternale, la poitrine et la taille La bosse, l'épaississement de l'os du crâne, la cornée est généralement claire, mais certains patients ont une opacité cristalline, d'autres une surdité ou une barrière de langage à la naissance, un retard mental de type II plus de 2 ans après le début de la maladie, son développement physique et mental est normal Après 2 ans, il a commencé à développer un retard cérébral sexuel, des infections respiratoires fréquentes, un visage laid, des sourcils épais, un élargissement des incisives, une mâchoire convexe, une racine des cheveux antérieure basse, une surdité légère bilatérale (essentiellement sensorielle), en partie Le patient peut avoir une réduction du sang total.
Examiner
Inspection de la maladie de stockage de mannoside
Des neutrophiles dans le sang environnant, des vacuoles et des cellules de la moelle osseuse peuvent être vus dans des vacuoles, du tissu hépatique et d'autres biopsies tissulaires. L'analyse biochimique a montré une augmentation du déficit en mannoside et en acide -mannosidase de type acide, de l'oligo urinaire Le sucre
Examen aux rayons X: les rayons X montraient une légère dysplasie osseuse multiple, une dysplasie vertébrale lombaire, une forme de bec, une légère valgus de la crête iliaque, une malformation de la hanche en valgus, un élargissement des côtes, des os longs, une épine dorsale, Le métacarpe et la phalange sont épaissis, le crâne et la base du crâne sont durcis, et certains cas peuvent présenter une scoliose sévère et un bossu.
Diagnostic
Diagnostic et identification de la maladie de stockage de mannoside
Diagnostic
Selon les symptômes cliniques, les résultats de rayons X, des infections répétées, un retard mental, un mouvement lent, une biopsie du foie et d'autres tissus ont révélé un déficit en -mannosidase de type acide et l'absence de mucopolysaccharide en excès dans l'urine, etc., peuvent diagnostiquer la maladie.
Diagnostic différentiel
Lors du diagnostic différentiel, il convient daccorder une attention particulière à lidentification de plusieurs autres maladies du stockage mucineux.
