Maladie de Gaucher pédiatrique
introduction
Introduction à la maladie de Goshe pédiatrique La maladie de Gauchers (GD) est le type le plus courant de maladie de stockage lysosomal (LSD). Elle est autosomique récessive. Ses caractéristiques cliniques sont lhépatosplénomégalie, les douleurs osseuses, de type II et III. L'enfant a une manifestation de l'implication du système nerveux central et la cellule de Gaucher est une caractéristique de cette maladie. Connaissances de base La proportion de maladie: 0.00005% Personnes sensibles: enfants Mode d'infection: non infectieux Complications: rupture de la rate, fracture
Agent pathogène
La cause de la maladie de Gaucher pédiatrique
(1) Causes de la maladie
La GD est une maladie héréditaire autosomique récessive due à l'accumulation de glucocérébroside dans le foie, la rate, les os et les macrophages mononucléés du système nerveux central en raison du déficit en -glucosidase-glucocérébrosidase.
(deux) pathogenèse
Le lysosome est un organite, lultrastructure des cellules, une vésicule monocouche recouverte dune couche de membrane lipoprotéique, un système de traitement et de récupération des cellules, dont le liquide interne est acide. Contenant plus de 60 types d'hydrolase acide, il peut dégrader diverses macromolécules biologiques, telles que les acides nucléiques, les protéines, les lipides, les mucopolysaccharides et le glycogène. Les différentes biomolécules qui composent les cellules sont en équilibre dynamique et sont continuellement décomposées et continuelles. Les biomacromolécules qui sont synthétisées et ingérées par endocytose doivent également être décomposées en différents composants avant de pouvoir être utilisées.La décomposition de ces macromolécules est effectuée dans des lysosomes.
Chacune des enzymes du lysosome possède son propre gène codant: le défaut de chaque enzyme empêche directement une biomacromolécule spécifique de se dégrader et est stocké dans le lysosome.Le résultat courant est le lysozyme. Le corps se gonfle alors, les cellules se gonflent, la fonction cellulaire est gravement affectée et la maladie est appelée maladie de stockage lysosomal (LSD).
La glucocérébrosidase est un glycolipide soluble, lun des composants des cellules.Elle est largement présente dans lorganisme humain normal. Elle contient de 60 à 280 g de GC par gramme de tissu splénique (poids humide), alors que 3 40,5 mg, physiologiquement, des glucosinolates dérivés de cellules de tissu mort sénescentes sont phagocytés par des macrophages mononucléés, puis hydrolysés par un lysosome pour former du glucose et des céramides par des céramides. Sa formule de réaction est la suivante:
GC H20, céramide glucose
La GC accumulée dans le tissu cérébral est principalement dérivée du ganglioside et peut également provenir de divers tissus tels que le foie, les reins et les muscles du corps.La mutation du gène GBA provoque la GBA en l'absence de production de GBA ou de production in vivo. La GC dans les macrophages mononucléés ne peut pas être efficacement hydrolysée et une grande quantité de GC saccumule dans les macrophages mononucléés du foie, de la rate, des os, de la moelle osseuse, du poumon et du tissu cérébral pour former des cellules de Gaucher typiques.
Le gène pathogène de la maladie de Gaucher est situé sur le chromosome 1. Il a été découvert que de nombreuses mutations ponctuelles de GBA étaient impliquées dans la pathogenèse: le gène codant pour GC était situé sur l'autosome 1q21, le gène faisait 7 kb de long, contenait 8 exons et 16 kb en aval de ce gène. Il existe un pseudogène très homologue et les patients atteints de GD peuvent observer des mutations faux-sens, des mutations d'épissage, des métastases, des délétions de gènes, une fusion de gènes et de pseudogènes, etc., les mutations faux-sens étant les plus courantes, ce qui entraîne une diminution de la fonction catalytique et de la stabilité de la GC. Différents génotypes humains présentent différentes variations, par exemple le N370S est le plus courant dans la population juive ashkenzi, mais uniquement chez les patients de type I. Létat homozygote est bénin, mais il nexiste pas de tel variant chez les patients de type I. L444P concerne les patients de type I, II et III. Il existe des cas de maladie homozygote au milieu et souvent des symptômes neurologiques.Plus de 100 mutations génétiques ont été identifiées chez des patients atteints de GD. Le génotype de la GD chinoise a été rapporté dans 10 cas, dont 5 cas de type G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P et R48W / R120W; 2 cas de type II sont F213I / L444P; 3 cas de type III sont N409H / N409H, G202R / N409H et L444P, dont le gène gén. Allèle L'occupation de 40%, et apparaît dans divers types de GD dans, F37V et Y205C pour une mutation de novo unique du peuple chinois.
La prévention
Prévention de la maladie de Gaucher pédiatrique
Le diagnostic prénatal des maladies métaboliques héréditaires est lune des mesures efficaces pour prévenir lapparition de maladies génétiques, cest lapplication pratique des connaissances en génétique humaine et une mesure importante pour leugénisme. La deuxième grossesse de la mère peut être utilisée pour le diagnostic génétique prénatal, mais également pour l'examen hétérozygote.
Lamniocentèse peut se pratiquer au travers de la paroi abdominale au bout de 17 à 20 semaines de grossesse. C'est toujours un moyen important de diagnostic prénatal.
Les villosités proviennent du trophoblaste embryonnaire et peuvent être prélevées de la paroi abdominale au bout de 10 à 12 semaines de gestation. Elles peuvent être utilisées pour la détermination de l'activité enzymatique ou l'analyse génétique. En conséquence, une fois que le ftus est malade, la femme enceinte peut choisir lavortement artificiel à temps, lopération suivante est relativement facile et le fardeau psychologique de la femme enceinte peut être soulagé dès que possible.
Les conditions préalables au diagnostic prénatal sont un diagnostic précis du demandeur. Il est seulement possible pour la mère de rechercher une enzyme ou un test génétique dans le diagnostic prénatal quand elle est à nouveau enceinte, en particulier le diagnostic génétique prénatal, à l'exception des données manquantes et manquantes. La méthode PCR / ASO permet de détecter directement les anomalies génétiques et dautres méthodes danalyse de liaison reposent sur le diagnostic clinique, en raison du fait que certaines maladies génétiques présentent une hétérogénéité génétique et que le même phénotype peut être provoqué par des mutations de plusieurs loci, par exemple. La dystrophie musculaire, plus fréquente, est la DMD / BMD, mais dautres mutations génétiques peuvent être à lorigine de la dystrophie musculaire: si le diagnostic clinique nest pas précis, le diagnostic génétique de la maladie B avec le polymorphisme de la maladie A est inévitablement introduit. Induisant en erreur, entraînant des erreurs de diagnostic et, deuxièmement, pour éviter la contamination des échantillons, la contamination de l'ADN maternel contenu dans le matériel ftal ne peut être ignorée. Le liquide amniotique sanglant est souvent l'une des causes fondamentales des erreurs de diagnostic. Le liquide amniotique sanglant grave doit être éliminé par culture pour éliminer les globules blancs des femmes enceintes. Après la collecte, il est nécessaire de vérifier et de sélectionner sous le microscope inversé pour retirer le tissu endométrial.
Dans la période prénatale, il est clair que le ftus est malade ou non, et certains peuvent aussi poser un diagnostic prénatal au cours du premier trimestre de la grossesse, ce qui signifie «prévention» en eugénique, car il permet dempêcher la naissance du ftus en clinique selon le diagnostic prénatal clair. Ce n'est pas seulement le seul eugénique viable, il réduit également le fardeau des familles et de la société et améliore la qualité de la population.
Complication
Complications de la maladie pédiatrique Gosh Complications rupture de la rate
1. La complication principale est un infarctus de la rate menaçant le pronostic vital ou une rupture de la rate.
2. Des fractures pathologiques, communes dans la fracture du fémur inférieur, peuvent également être observées dans les fractures du col du fémur et de la colonne vertébrale.
Symptôme
Symptômes de la maladie de Goshe chez l'enfant Symptômes communs Ostéoporose Ostéoporose, convulsions, Atteinte pulmonaire, Arc cervical, Ankylose cervicale antérieure, Fonction hépatique fermée, Atrophie musculaire anormale
Les symptômes peuvent varier considérablement en fonction du degré de déficit enzymatique, mais le même type de maladie dans la même famille a le même type.Selon la gravité de la GD et le degré d'atteinte viscérale et la présence ou non de symptômes neurologiques, la GD se divise en trois types: Chronique (non neurotype, adulte, type I), aigu (type II, neurologique) et subaiguë (type III, neurologique), et subdivisé en IIIa selon les manifestations cliniques des patients subaigus, IIIb et IIIc.
Manifestation clinique
En raison du degré différent de déficit en -glycéréestérase, les manifestations cliniques sont très différentes, la croissance et le développement sont rétrogrades et même rétrogrades, le foie et la rate sont progressivement hypertrophiés, en particulier la splénomégalie est plus évidente, la fonction hépatique est anormale et la rate hyperactive. Il y a des ganglions lymphatiques enflés, une atteinte osseuse et articulaire, des fractures pathologiques, une radiographie montrant l'ostéoporose, une destruction osseuse localisée, une hypertrophie du fémur, comme une fiole, des signes typiques de rayons X, certains avec une fracture du col fémoral ou une compression de la colonne vertébrale. Fracture sexuelle, cicatrisation tardive du noyau osseux, hypertension portale, hypertension pulmonaire, atteinte pulmonaire avec toux, difficultés respiratoires et cyanose, radiographie pulmonaire aux rayons X avec infiltration pulmonaire, troubles des mouvements oculaires, strabisme, difficulté du regard horizontal, boule Plaque cunéiforme brun-jaune symétrique conjonctivale, la base est au bord de la cornée, la pointe est dirigée vers la paupière, d'abord visible du côté nasal et ensuite du côté temporal, la peau peut être vue avec ichtyose, la partie exposée de la peau peut être vue plaque brune, le système nerveux central peut être violemment conscient barrière de la langue, raideur de la nuque, réflexe angulaire de la voûte plantaire, rigidité des membres, jambes en ciseaux, difficulté à marcher, atrophie musculaire, mâchoires fermées, difficulté à avaler, gorge, épisodes plus tard, les anomalies EEG.
2. Classification clinique
Selon le degré d'atteinte de chaque organe, l'apparition de la maladie et la présence ou l'absence d'atteinte du système nerveux sont classées en 3 types.
(1) Type I: Le type chronique, également connu sous le nom de type non neurologique, est le plus commun, en particulier l'incidence des espèces juives est élevée, les enfants et les adultes peuvent être malades, les enfants d'âge préscolaire ont plus de cas, l'apparition lente, la longue, aucun système nerveux Plus tôt l'apparition de l'activité enzymatique est faible, plus l'activité de la GBA chez les patients du type I est équivalente à 12% à 45% de celle des sujets normaux et peut être divisée en trois phases en fonction de l'évolution de la maladie:
Stade initial: état général satisfaisant, splénomégalie et anémie pigmentée légèrement positive, croissance et développement proches de la normale.
À moyen terme: le foie grossit progressivement, mais la rate s'agrandit plus clairement, les ganglions lymphatiques superficiels ne sont pas gonflés, mais à mesure que l'anémie augmente, le teint pâlit. En raison de l'hypersplénisme, les globules blancs et les plaquettes sont également réduits et les réticulocytes légèrement augmentés. Il présente une couleur jaune brunâtre particulière dans les parties et la peau exposées, ainsi que chez certains patients des symptômes articulaires précoces pouvant entraîner des douleurs aux os et aux articulations.
Stade tardif: divers symptômes s'aggravent progressivement, l'anémie est significative, les globules blancs et les plaquettes sont considérablement réduits, souvent en cas d'infection et de saignement cutané muqueux, les ganglions lymphatiques peuvent être légèrement hypertrophiés, si le foie est largement infiltré, des lésions de la fonction hépatique, des varices oesophagiennes et la coagulation peuvent se produire La réduction des facteurs, en particulier de la déficience en facteur IX, est plus fréquente: lorsque l'infiltration de la moelle osseuse peut provoquer des douleurs osseuses, un gonflement des articulations et des douleurs articulaires, elle doit parfois être différenciée de la polyarthrite rhumatoïde. La pointe pointe vers les paupières, d'abord visibles du côté nasal, puis du côté temporal.
(2) Type II: le type aigu, également appelé type neurologique, survient généralement au cours de l'âge d'un an et les symptômes apparaissent au plus tôt une à quatre semaines après la naissance.L'état varie en fonction du début de la maladie, à l'exception des symptômes et des signes du type I, du système nerveux. Les symptômes sont évidents et la plupart d'entre eux meurent avant l'âge de 2 ans. Ce type de GBA a l'activité la plus faible et est presque difficile à mesurer.
(3) Type III: le type subaigu est également appelé type nerveux.L'apparition est plus lente que le type II.Elle peut se produire chez les nourrissons et les jeunes enfants. Apparu, ce type de retard mental est relativement léger, le QI est denviron 70, selon le degré datteinte du système nerveux du patient, puis divisé en:
Type 1IIIa: Il existe au moins deux manifestations d'atteinte du système nerveux et d'atteinte viscérale légère.
Type 2IIIb: seuls troubles du mouvement oculaire, avec atteinte viscérale progressive.
Type 3IIIc: dysmotilité oculaire avec calcification progressive des valves cardiaques et atteinte viscérale.
L'activité de la GBA de ce type de patient équivaut à 13% à 20% des personnes normales.Pour les patients plus jeunes, des symptômes neurologiques peuvent survenir plus tard, il convient donc de l'observer et de la remodeler.
Examiner
Maladie de Gaucher pédiatrique
1. La routine sanguine peut être normale et la splénomégalie peut réduire les trois lignées, ou seulement la thrombocytopénie.
2. Le frottis de la moelle osseuse se trouve dans la queue de la cellule Gossip. Cette cellule est grande, mesure environ 20 ~ 80 µm de diamètre, est riche en cytoplasme, remplie de structures entrelacées en réseau ou en pelure d'oignon, avec un ou plusieurs noyaux excentriques. (Fig. 1); la coloration du glycogène et de la phosphatase acide est un corps d'inclusion de glycoside fortement positif, et est également observée dans les ganglions du foie, de la rate et de la lymphe.
3. Examen enzymatique La CPG est une protéine membranaire périphérique, qui est souvent agrégée dans les cellules humaines avec la protéine activatrice Saposine C. Lors de la mesure de l'activité enzymatique, il est nécessaire de la dissoudre avec du taurocholate de sodium détergent au sodium pour mesurer les globules blancs du patient. On peut également diagnostiquer la GD chez les fibroblastes cutanés. Cette méthode est également utilisée pour le diagnostic prénatal et permet de déterminer si le ftus est normal en mesurant l'activité enzymatique dans les villosités et les amniocytes.
Les parents des enfants sont hétérozygotes et leurs activités enzymatiques se situent entre la normale et les enfants et, du fait que lactivité enzymatique des hétérozygotes chevauche la limite inférieure normale, elle ne peut pas être utilisée pour lexamen hétérozygote.
Un petit nombre de patients atteints de MG ayant une activité enzymatique normale doit être considéré comme un défaut de la protéine d'activation Saposin C, qui améliore la capacité de la GC à hydrolyser 4MU / GLC.
L'augmentation des niveaux d'activité enzymatique dans le plasma des patients atteints de GD, notamment la phosphatase acide et d'autres enzymes lysosomales, telles que l'hexosaminidase, facilitera le diagnostic de la maladie.
4. Le rapport entre le CPG de fibroblastes de la peau et le galactocérébroside était de 0,16 ± 0,08, et celui des patients du type I était réduit à 0,04 ± 0,02.
5. Le diagnostic génétique est supérieur au diagnostic enzymologique. Il est qualitatif et le diagnostic enzymatique est quantitatif et léchantillon est stable. Le pronostic de la maladie peut être déduit par lanalyse du type mutant.Par exemple, le dépistage de L444P peut confirmer la présence de GD et le patient présentant le génotype N370S. Homozygote, le pronostic est bon. En général, aucun symptôme neurologique après la détermination du génotype de l'enfant, la mère peut effectuer un nouveau diagnostic génétique prénatal, peut également être détecté chez les hétérozygotes.
Le diagnostic génique peut être effectué à l'aide d'une méthode PCR en deux étapes, sans lien définitif entre génotype et phénotype clinique.
6. D'autres tests de la fonction hépatique et de la coagulation sanguine doivent être effectués.
Inspection auxiliaire
EEG
Les patients peuvent présenter des formes d'onde EEG anormales avant l'apparition de symptômes neurologiques, tels que des ondes lentes, des pics, etc.
2. Examen radiologique du squelette
L'élargissement de la cavité médullaire visible, l'ostéoporose généralisée et la destruction osseuse localisée visible, généralement vue comme un élargissement du fémur distal, ressemblant à un flacon, souvent avec une fracture du col fémoral et une compression de la colonne vertébrale, 3. Rayons X Des lésions invasives dans les poumons peuvent être vues.
4. Autre
La détermination de l'âge osseux doit être effectuée, la mesure de la taille du foie et de la rate par échographie B abdominale, le test de la fonction pulmonaire.
Diagnostic
Diagnostic et diagnostic de la maladie de Gaucher en pédiatrie
Diagnostic
Selon le foie, la splénomégalie ou les symptômes du système nerveux central, un examen de la moelle osseuse montre des cellules de Gaucher typiques, une phosphatase acide sérique augmentée pour permettre un diagnostic préliminaire, un diagnostic plus approfondi doit être posé pour l'activité des GC de fibroblastes cutanés Oui, on observe parfois dans la moelle osseuse une cellule de pseudo-jauge semblable aux cellules de Gaucher, ce qui peut se produire dans les cas de leucémie myéloïde chronique, de thalassémie, de myélome multiple, de lymphome de Hodgkin, etc. Le lymphome plasmacytoïde et la leucémie myéloïde chronique, qui diffèrent des cellules de Gaucher en ce quil nexiste pas de structure tubulaire typique dans le cytoplasme, et que lactivité enzymatique de la GC peut être déterminée en diagnostic différentiel.
LEEG peut détecter rapidement linfiltration du système nerveux.Il existe une grande variété de formes d'onde anormales avant les symptômes du système nerveux.Les patients de type III sont difficiles à différencier du type I. Avant que les symptômes du système nerveux n'apparaissent.EEG peut prédire l'avenir du patient. Est-il possible d'avoir des symptômes neurologiques?
Diagnostic prénatal: la mère du patient peut poser le diagnostic prénatal des cellules des villosités ou du liquide amniotique après la grossesse et, si le génotype de la patiente a été déterminé, le diagnostic génétique prénatal peut également être effectué.
Diagnostic différentiel
1. La maladie de Niemann-Pick (maladie de stockage de la sphingomyéline) est présente chez les nourrissons, le foie et la rate sont également enflés, mais le foie est plus gros que la rate; les symptômes du système nerveux central ne sont pas aussi importants que ceux de la maladie de Gaucher, le principal Les cellules spécifiques observées dans la moelle osseuse sont très différentes de la maladie de Gaucher et la réaction de la phosphatase acide est négative, ce qui peut être identifié en combinant une autre coloration histochimique.
2. Certaines maladies métaboliques telles que la maladie du stockage des gangliosides GM1 dans la maladie du stockage des lipides, la maladie du stockage de la fucosidose et la mucopolysaccharidose de type IH (syndrome de Hurler) présentent une hépatomégalie et une rate Performances du système nerveux et grandes, mais maladie du stockage des gangliosides GM1 à 50%, taches rouges cerise à points jaunes, cellules spumeuses de la moelle osseuse, tous ont le visage laid, la grande langue, l'hypertrophie cardiaque, les radiographies ont de multiples La dysplasie sexuelle osseuse change, la maladie du stockage du fucoside entraîne un épaississement de la peau et une difficulté à respirer.
3. Maladies associées à une hépatosplénomégalie, telles que leucémie sanguine, maladie de Hodgkin, maladie Hand-Schüller-Christian, anémie grave à la globine, l'identification n'est en général pas difficile, Han - Outre l'hypertrophie du foie et la splénomégalie, il existe encore des défauts osseux et / ou de l'exophtalmie et / ou du diabète insipide, qui doivent être différenciés du kala-azar et de la schistosomiase.
4. Maladies à cellules de Gaucher On trouve des cellules de Gaucher dans les cas de leucémie myéloïde chronique, d'anémie sévère produisant de la globine, de leucémie lymphoïde chronique, dans lesquelles la -glucocérébrosidase est normale, mais en raison d'un excès de globules blancs. Par exemple, dans la leucémie myéloïde chronique, le taux de conversion quotidien des sphingolipides est de 5 à 10 fois supérieur à la normale; en cas d'anémie générant de la globine, le taux de conversion des globules rouges par les sphingolipides augmente également, dépassant ainsi la capacité catabolique du système macrophage des tissus. Et le dépôt de glucocérébroside, la formation de cellules de Gaucher, le SIDA et les infections à mycobactéries et la maladie de Hodgkin peuvent aussi avoir des cellules de Goss. L'identification dépend de l'examen clinique, des examens auxiliaires et de la -glucosamine. Détermination de la lipase.
