atassia ereditaria
Introduzione
Introduzione all'atassia ereditaria L'atassia ereditaria (ereditarietà) è un gruppo di malattie degenerative ereditarie caratterizzate da atassia cerebellare progressiva cronica; il background genetico tramandato di generazione in generazione, la manifestazione di atassia e i cambiamenti patologici dominati dal danno cerebellare sono tre caratteristiche principali. Oltre al coinvolgimento del cervelletto e delle fibre conduttive, questo gruppo di malattie spesso coinvolge la colonna posteriore del midollo spinale, il tratto piramidale, il nucleo di pons, i gangli della base, il nucleo del nervo cranico, i gangli spinali e il sistema nervoso autonomo. L'andatura dell'atassia appare per prima e peggiora gradualmente, portando infine il paziente a rimanere a letto, con sintomi clinici complessi e sovrapposizioni, anche se la stessa famiglia può mostrare un'elevata eterogeneità. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,004% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: infezione respiratoria dell'aritmia
Patogeno
Cause di atassia ereditaria
Eredità genetica (90%):
L'atassia cerebellare (CA) è un'eredità autosomica dominante. Negli ultimi anni, alcuni geni del sottotipo sono stati clonati e sequenziati, dimostrando che il trinucleotide del gene causale (come il CAG) ripete mutazioni dinamiche, numero di copia La generazione è la causa della malattia.
L'atassia cerebrale cerebrale autosomica dominante ha eterogeneità genetica e il difetto genetico più caratteristico è che la ripetizione trinucleotidica CAG amplificata codifica un canale di poliglutamina, che è una proteina funzionalmente sconosciuta ( Ataxine) e subunità α1A del canale del calcio di tipo P / Q presenti sulle terminazioni nervose; altri tipi di mutazioni includono il trinucleotide CTG (SCA8) e il pentanucleotide ATTCT (SCA10) ripetono l'amplificazione, in molti casi questo La dimensione del frammento amplificato è correlata alla gravità della malattia e più giovane è l'età di insorgenza, più pesante è la condizione.
L'atassia di tipo Friedreich (FRDA) è causata dall'amplificazione anormale della ripetizione trinucleotidica GAA della regione non codificante del gene fratassina del braccio lungo del cromosoma 9 (9q13-12.1). La normale amplificazione ripetuta GAA è inferiore a 42 volte e il paziente si espande bruscamente. (66 a 1700 volte) la formazione di una struttura elicoidale anormale può inibire la trascrizione genica.
patogenesi
I cambiamenti patologici dell'atassia cerebellare (ADCA) comprendono principalmente il cervelletto, il midollo spinale e la degenerazione del tronco encefalico, quindi è anche chiamato atassia spinocerebellare (SCA). Secondo le caratteristiche cliniche e la mappatura genica, è suddiviso in sottotipi SCA1 ~ 21.
Le mutazioni degli SCA alterano le proprietà delle proteine che normalmente non vengono processate: i frammenti elaborati in modo anomalo si legano a un'ubiquitina coinvolta nella degradazione non lisosomiale e trasportata insieme come complesso di proteasi. Nel nucleo, si ipotizza che questa aggregazione di proteine nucleari possa influenzare la funzione del nucleo.Ogni gene del sottotipo SCA si trova su un cromosoma diverso, con dimensioni e siti di mutazione genetici diversi.Ad esempio, il gene SCA1 si trova sul cromosoma 6q22-23 e la portata del genoma è 450Kb. Il cDNA è lungo 11Kb e contiene 9 esoni: codifica 816 residui di amminoacidi per formare la proteina atassia-1. La proteina si trova nel nucleo. La mutazione CAG si trova nell'esone 8 con un numero di copie amplificato di 40-83 e un normale umano 6 ~. 38, SCA3 (MJD) è il sottotipo SCA più comune in Cina, il gene si trova in 14q24.3-32, contiene almeno 4 esoni, codifica 960 residui di amminoacidi per formare la proteina atassia-3, distribuita nel citoplasma, mutazione CAG Situato nell'esone 4, il numero di copia amplificata è 61-89 e la persona normale è 12-41.
Sebbene SCA abbia un meccanismo comune di mutazione genetica, con conseguenti manifestazioni cliniche simili di diversi sottotipi, ci sono ancora differenze, come con l'oftalmoplegia e alcune con retinite pigmentosa, le lesioni patologiche e l'estensione sono diverse, suggerendo che oltre alla poligenerazione Oltre agli effetti tossici della glutammina, possono insorgere altri fattori nell'insorgenza della malattia.
I comuni cambiamenti patologici della SCA sono principalmente la degenerazione e l'atrofia del cervelletto, del tronco encefalico e del midollo spinale, ma ogni sottotipo ha anche le sue caratteristiche: ad esempio, SCA1 è principalmente cervelletto, i neuroni del tronco cerebrale sono persi, il tratto cerebellare del midollo spinale e il midollo posteriore sono danneggiati e raramente coinvolti. Substantia nigra, gangli della base e cellule del corno anteriore; SCA2 sotto il nucleo dell'olivo, ponte, danno cerebellare è pesante; SCA3 danneggia principalmente il ponte e il tratto cerebellare spinale; SCA7 è caratterizzato da degenerazione neuronale retinica.
La proteina fratossina del prodotto del gene dell'atassia di tipo Friedreich (FRDA) è presente nella membrana mitocondriale interna del midollo spinale, del muscolo scheletrico, del cuore e del fegato, portando alla disfunzione mitocondriale e all'insorgenza della malattia. Più l'espansione è ripetuta, più precoce è l'insorgenza della malattia, i cambiamenti visibili del midollo spinale Segmento toracico fine; microscopicamente mostrato cordone posteriore, tratto cerebellare del midollo spinale e degenerazione corticospinale, perdita di gangli della radice posteriore e neuroni della colonna di Clarke, gliosi periferici, tronco cerebrale, cervelletto e coinvolgimento del cervello, cuore leggero Il muscolo cardiaco viene ingrandito e allargato.
Prevenzione
Prevenzione ereditaria dell'atassia
Dovrebbe essere effettuata una consulenza genetica Le misure preventive comprendono l'evitamento di parenti stretti, test genetici dei portatori e diagnosi prenatale e aborto selettivo per prevenire la nascita del bambino.La malattia si sviluppa lentamente, come nessuna grave complicanza cardiopolmonare, la maggior parte delle quali non influisce sulla vita. Un piccolo numero di pazienti è costretto a letto e disabile.
Complicazione
Complicanze ereditarie dell'atassia Complicanze, aritmia, infezione respiratoria
Complicanze cardiopolmonari, come ingrossamento del cuore, aritmia, infezioni respiratorie, ecc.
Sintomo
Sintomi di atassia ereditaria Sintomi comuni Incoordinazione del movimento degli arti 腱 Riflessi che scompaiono Capsule Disfunzione da affaticamento Atrofia ottica di ostruzione 腱 Ipertiroidismo riflesso
Sintomi clinici
1, atassia di tipo Friedreich: l'atassia di Friedreich è la malattia degenerativa idiopatica più comune che mostra atassia cerebellare, segnalata per la prima volta da Friedreich (1863), la malattia ha caratteristiche cliniche uniche, come Insorgenza infantile, atassia progressiva, con segno del tratto piramidale, difficoltà nella pronuncia, parestesia profonda, scoliosi, piede arcuato e danno cardiaco.
(1) di solito a partire dai 4 ai 15 anni, a volte vedendo bambini e coloro che sono malati dopo i 50 anni, possono essere colpiti sia uomini che donne Il primo sintomo è l'atassia progressiva dell'andatura, l'andatura accovacciata, la scossa da un lato all'altro, facile da cadere; entro 2 anni Si verifica un'atassia bilaterale dell'arto superiore, che mostra tremori goffi e intenzionali; in questa fase iniziale, scompaiono i riflessi del ginocchio e i riflessi del tendine, compaiono la disartria cerebellare o il linguaggio fulminante, sia i riflessi dell'arto superiore che i riflessi del ginocchio di alcuni pazienti possono essere conservati Il senso della posizione articolare degli arti inferiori e il senso di vibrazione sono compromessi, il tocco leggero, il dolore e la temperatura di solito non sono interessati e la debolezza dell'arto inferiore è in ritardo, il che può essere un danno ai motoneuroni superiori o inferiori o entrambi.
(2) Il paziente di solito ha un riflesso sacrale dell'estensore entro 5 anni prima dell'inizio dei sintomi.La debolezza e l'atrofia del muscolo mediale portano al piede arcuato con la punta dell'artiglio.È un segno comune o può essere una manifestazione isolata di un membro della famiglia non affetto. Una grave scoliosi posteriore può portare a disabilità funzionale e patologie polmonari restrittive croniche.La cardiomiopatia a volte può essere rilevata solo dall'ecocardiografia, che può portare a insufficienza cardiaca congestizia, che è la principale causa di morte. Altre anomalie includono atrofia ottica, bulbo oculare Tremore (principalmente orizzontale), parestesia, tremore, perdita dell'udito, vertigini, paralisi, dolore agli arti inferiori e diabete.
(3) L'esame obiettivo ha dimostrato che le ginocchia sono state testate positivamente e gli occhi chiusi erano difficili da alzare: il 75% presentava una deformità spinale toracica superiore, circa il 25% aveva atrofia ottica, il 50% aveva i piedi arcuati e l'85% aveva aritmia o soffio al cuore. Dal 10% al 20% con diabete.
(4) Esame ausiliario: 1 fetta X può essere osservata nella deformità scheletrica e della colonna vertebrale; la RM può essere assottigliata; 2 ECG inversione dell'onda T comune, aritmia e blocco di conduzione, ecocardiogramma che mostra ipertrofia ventricolare, riduzione dell'ampiezza visiva evocata; analisi 3DNA FRDA Gene 18 intron GAA è maggiore di 66 ripetizioni.
2, atassia cerebellare spinale: atassia spinocerebellare (SCA) è il tipo principale di atassia ereditaria, tra cui SCA1 ~ 21, età adulta, eredità autosomica dominante e atassia, ecc. È una caratteristica comune di questa malattia, che si manifesta nell'età di insorgenza e nella gravità della malattia in diverse generazioni consecutive (esordio genetico precoce). I sintomi di ciascun sottotipo sono simili, sovrapposti e sovrapposti. Il fenomeno della prevalenza precoce è una manifestazione tipica di SCA e i sintomi si aggravano di generazione in generazione.
(1) Sintomi e segni comuni di SCA: insorgenza insidiosa da 30 a 40 anni, progressi lenti, ci sono anche bambini e pazienti di 70 anni; l'atassia degli arti inferiori è il primo sintomo, che mostra tremori nella deambulazione, caduta improvvisa e ambiguità del linguaggio, Oltre a mani goffe, tremore intenzionale, nistagmo, demenza e atrofia muscolare distale; l'esame può essere visto distonia, iperreflessia, segni patologici, andatura dell'andatura, senso di vibrazione del diapason e perdita della propriocezione, di solito 10 ~ dopo l'insorgenza Non posso camminare per 20 anni.
(2) Oltre alle comuni manifestazioni cliniche, ogni sottotipo ha le sue caratteristiche, come l'oftalmoplegia SCA1, l'occhio superiore non può essere più evidente; i riflessi della paralisi dell'arto superiore SCA2 si sono indeboliti o sono scomparsi, il movimento lento del saccade del bulbo oculare era più evidente; atrofia muscolare SCA3, muscolo facciale E fibrillazione muscolare linguale, retrazione palpebrale per formare un occhio convesso; SCA8 ha spesso difficoltà nella pronuncia; La malattia SCA5 progredisce molto lentamente, sintomi lievi; Spasmo muscolare precoce SCA6, tremore inferiore, diplopia e vertigine posizionale; Segno cerebellario puro SCA10 e Convulsioni; SCA7 perdita della vista o perdita, retinite pigmentosa, danno cardiaco è anche importante.
3, paraplegia ereditaria: la maggior parte di essi è autosomica dominante, ma ha anche eredità autosomica recessiva o recessiva sessuale, principalmente nei bambini, più comune negli uomini, manifestata principalmente come spasmo progressivo progressivo degli arti inferiori I primi sintomi sono gambe rigide durante la deambulazione, inflessibilità, debolezza muscolare, andatura delle forbici dovuta all'aumento della tensione dei muscoli estensori degli arti inferiori, riflessi attivi del ginocchio e del tendine di Achille, segni patologici positivi e sentimenti più liberi, la maggior parte dei quali ha i piedi arcuati, ma Non buono come il disturbo di atassia di Friedreich, a volte accompagnato da nistagmo e scoliosi, la malattia progredisce lentamente e anche gli arti superiori sono colpiti, ad esempio quando sono coinvolti i muscoli dell'innervazione midollare, possono verificarsi disartria, disfagia e funzione tardiva dello sfintere. Lievi ostacoli.
Clinicamente, solo in base ai sintomi caratteristici di ciascun sottotipo, i segni sono ancora difficili da diagnosticare (tranne SCA7) e il numero di sottotipi e l'amplificazione del CAG possono essere determinati accuratamente con il metodo PCR per la diagnosi genica.
Esaminare
Atassia ereditaria
Ispezione di laboratorio
1, l'esame del liquido cerebrospinale atassia cerebellare spinale è normale.
2, ha confermato SCA e sottotipi differenziati di analisi PCR fattibile, utilizzando leucociti di sangue periferico per rilevare l'amplificazione del gene CAG corrispondente, per dimostrare i difetti genetici di SCA.
3, atassia di tipo Friedreich (FRDA): analisi del DNA, gene FRDA 18 introne GAA maggiore di 66 ripetizioni.
Esame di imaging
1, atassia cerebellare del midollo spinale CT o MRI mostra che l'atrofia cerebellare è molto evidente, a volte l'atrofia del tronco encefalico; il potenziale evocato del tronco encefalico può essere anormale, EMG mostra danni ai nervi periferici.
2, i raggi X di atassia di tipo Friedreich (FRDA) possono essere osservati nella colonna vertebrale e nelle deformità scheletriche; la RM può essere osservata nel midollo spinale per essere sottile; inversione dell'onda T dell'ECG comune, aritmia e blocco di conduzione, ecocardiografia che mostra ipertrofia ventricolare, potenziale ampiezza visiva ridotta.
Diagnosi
Diagnosi e identificazione dell'atassia ereditaria
diagnosi
1. Diagnosi di atassia di tipo Friedreich (FRDA): in base all'insorgenza dell'infanzia o dell'adolescenza, l'atassia progressiva si sviluppa dalle estremità inferiori alle estremità superiori e evidenti disturbi sensoriali profondi come sensazione vibratoria degli arti, scomparsa del senso di posizione, scomparsa dei riflessi tendinei, ecc. Di solito può essere diagnosticato, come disartria, scoliosi, piede arcuato, cardiomiopatia, risonanza magnetica che mostra atrofia spinale e amplificazione anormale del gene FRDA GAA.
2, diagnosi di SCA: secondo atassia, disartria, segni del tratto piramidale e altri sintomi comuni tipici, nonché con oftalmoplegia, sintomi extrapiramidali e retinite pigmentosa, combinati con l'esame di risonanza magnetica hanno scoperto che il cervelletto, l'atrofia del tronco cerebrale, Escludendo un altro coinvolgimento del cervelletto e della degenerazione del tronco encefalico può essere diagnosticata clinicamente.
Diagnosi differenziale
1. La degenerazione combinata subacuta del midollo spinale si avvia lentamente e contemporaneamente sono coinvolti il midollo posteriore e il tratto piramidale Disturbi sensoriali profondi, atassia, paraplegia spastica e anomalia sensoriale all'estremità distale dell'arto, ma nessuna scoliosi del piede arcuata e posteriore Malformazioni, spesso accompagnate da carenza di acido gastrico e livelli sierici di vitamina B12 e anemia perniciosa.
2, lesioni della sclerosi multipla, possono esserci midollo spinale, degenerazione cerebellare, atassia cerebellare e segni del tratto piramidale, ma il decorso spesso allevia e si ripresenta, aumento dell'immunoglobulina nel liquido cerebrospinale.
3, i tumori cerebellari sono più comuni nei bambini, atassia cerebellare ad esordio lento, ma inclini a sintomi e segni di aumento della pressione intracranica e nessuna storia genetica.
4, la deformità occipitale dell'anello come la depressione della base cranica, l'ossificazione occipitale vertebrale e la fusione cervicale, oltre all'atassia è spesso accompagnata da un danno sensoriale del nervo cranico posteriore, collo corto, disturbo segmentale o del fascio di conduzione.
