emoglobinuria parossistica notturna nei bambini
Introduzione
Introduzione all'emoglobinuria parossistica notturna nei bambini L'emoglobinuria parossistica notturna (PNH) è una malattia emolitica cronica causata dalla mutazione del gene delle cellule staminali ematopoietiche acquisita che porta alla malattia della membrana eritrocitaria. Clinicamente, emolisi intravascolare intermittente, emoglobinuria, dopo il sonno L'emolisi è caratterizzata da aggravamento. Sia gli uomini che le donne possono essere malati, più uomini, più comuni nei giovani adulti, raramente visti durante l'infanzia. Conoscenza di base Rapporto di malattia: 0,0001% Persone sensibili: i bambini Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: colelitiasi trombosi dolore addominale anemia leucemia
Patogeno
La causa dell'emoglobinuria parossistica notturna nei bambini
(1) Cause della malattia
Attualmente si ritiene che la causa della EPN sia acquisita la mutazione del gene delle cellule staminali ematopoietiche, il sangue periferico di globuli rossi normali e anormali, i granulociti, i monociti e le piastrine nei pazienti affetti da EPN, suggerendo che le cellule anomale provengono da un clone nel midollo osseo. Lo studio ha scoperto che le donne con mutazioni eterozigoti di G6PD hanno mostrato eritrociti PNH anormali con un isoenzima, che si trova sul cromosoma X. Si ipotizza che queste cellule anormali provengano da una singola cellula progenitrice con l'isoenzima sopra. Questa scoperta e un gran numero di studi negli ultimi anni hanno fortemente supportato l'idea che popolazioni cellulari anormali hanno avuto origine da singole cellule progenitrici. La causa esatta delle mutazioni geniche nelle cellule staminali ematopoietiche non è ancora chiara. Clinicamente, la EPN e l'anemia aplastica possono essere trasformate o coesistere. Pertanto, si ipotizza che la possibile patogenesi sia che una determinata fonte mutagena provoca mutazioni nelle cellule staminali ematopoietiche, oltre a virus, determinati farmaci e altri fattori portano alla disfunzione immunitaria, che provoca il danneggiamento e la riduzione delle normali cellule staminali ematopoietiche e che le cellule staminali ematopoietiche mutanti hanno l'opportunità. Proliferazione e malattia, questa teoria ha ancora bisogno di ricerca per confermare,
(due) patogenesi
1. Fisiopatologia La fisiopatologia della EPN è principalmente correlata alla mancanza di un gruppo di glicosol fosfolipide (GPI) connessa sulla superficie della membrana cellulare e la mancanza di connessina GPI è secondaria al difetto della sintesi dell'ancora GPI.
(1) Difetti della sintesi dell'ancora GPI: quasi tutti i pazienti affetti da EPN hanno un gene anomalo suino / α (situato in Xp22), che può causare l'aggiunta di N-acetilglucosamina al fosfatidilinositolo e quindi non può formare un completo Ancora GPI,
(2) Carenza di connessina GPI: è stato riscontrato che almeno 15 proteine nelle cellule anormali dei pazienti affetti da EPN hanno diversi gradi di carenza, che è strettamente correlata alla funzione delle cellule anormali, che possono essere suddivise in proteine di difesa complementare e molecole immunitarie. Enzimi, recettori e proteine dei granulociti con funzioni sconosciute,
2. Patogenesi Attualmente si ritiene che il motivo principale dell'aumentata sensibilità dei globuli rossi a complemento dell'attività emolitica nei pazienti affetti da EPN sia che la membrana cellulare sia priva di proteine di membrana sia CD55 che CD59, con conseguente indebolimento dell'attivazione del complemento di superficie della membrana, CD55 è anche nota come accelerazione di decadimento. Il fattore di accelerazione della decompressione (DAF) può aumentare il tasso di dissociazione o decadimento del complesso di invertasi.La mancanza di CD55 sulla membrana di PNH anormale aumenta l'attività dell'invertasi, causando così un deposito maggiore di C3 sulla membrana.Il CD59 è anche chiamato reazione. Inibitore di membrana della lisi reattiva (MIRL), che inibisce l'interazione tra C8 e C9 durante l'attivazione del complemento La carenza di CD59 sugli eritrociti PNH può portare ad una maggiore sensibilità dei globuli rossi a complemento dell'emolisi; La carenza di CD59 sulle piastrine anormali non causa la distruzione delle piastrine, ma svolge principalmente un ruolo nella EPN complicata da trombosi venosa A causa della disregolazione della formazione di poli poli99 sulle piastrine della PNH, più complessi C9 vengono inseriti nella membrana. Viene prodotto più trombossano e le piastrine anormali della EPN sono particolarmente sensibili al trombossano, quindi i pazienti affetti da EPN sono sensibili La trombosi concomitante, le carenze del recettore Fcγ IIIα (CDl6a) nei granulociti dei pazienti con EPN possono rendere i pazienti suscettibili alle infezioni, in particolare le infezioni di origine ematica.La riduzione dell'attività dell'acetilcolinesterasi è una delle caratteristiche di questa malattia e il grado di attività dell'acetilcolinesterasi degli eritrociti PNH è ridotto. Parallelamente alla gravità della malattia, si ritiene attualmente che la diminuzione dell'attività dell'enzima possa essere secondaria alle anomalie lipidiche della membrana eritrocitaria, indipendentemente dall'emolisi, altre proteine delle cellule PNH, come CD58, CD14, CDw52, acetilcolinesterasi, fosfatasi alcalina dei leucociti Non è noto il significato della perdita del recettore urochinasi e del recettore dei folati 3. I globuli rossi della PNH sono divisi in tre tipi in base alla sensibilità dei globuli rossi a complemento dell'emolisi. I globuli rossi della PNH possono essere divisi in tre tipi:
(1) globuli rossi estremamente sensibili: la sua sensibilità al complemento dell'emolisi è da 25 a 30 volte quella dei normali globuli rossi.
(2) Globuli rossi moderatamente sensibili: è da 3 a 5 volte più sensibile al complemento dei normali globuli rossi.
(3) Globuli rossi normali. Clinicamente, circa il 78% dei pazienti con PNK ha sia (1) che (3) cellule, e circa il 9% di entrambe le cellule (1) e (2) esiste simultaneamente, e i rimanenti pazienti coesistono (2) E (3) due tipi di cellule, pochissimi pazienti (2) cellule, la gravità delle manifestazioni cliniche è correlata a (1) la proporzione della popolazione cellulare, in generale, quando (1) le cellule rappresentano dal 20% al 50% L'emoglobinuria può verificarsi in quel momento, ma (2) la percentuale di cellule è elevata, le manifestazioni cliniche sono per lo più leggere e l'emoglobinuria può non verificarsi.Inoltre, la percentuale di globuli rossi sensibili in alcuni pazienti può cambiare con lo sviluppo della malattia; Dopo diversi mesi o anni, la percentuale di globuli rossi sensibili è ridotta e la condizione è ridotta o alleviata.
4. Indurre fattori di emolisi La malattia si aggrava durante il sonno La causa non è nota Si ritiene che il flusso sanguigno nei tessuti e negli organi possa essere aumentato a causa del rallentamento del flusso sanguigno durante il sonno, causando l'acidità del sangue e causando emolisi. Infezioni virali, droghe (come aspirina, clorpromazina, cloruro di ammonio, furantan, ferro, ecc.), Trasfusioni di sangue, chirurgia, affaticamento, traumi, ecc. Possono indurre emolisi.
Prevenzione
Prevenzione dell'emoglobinuria notturna parossistica pediatrica
La causa esatta delle mutazioni genetiche acquisite nelle cellule staminali ematopoietiche non è ancora chiara, infezioni, in particolare infezioni virali, farmaci (come aspirina, clorpromazina, cloruro di ammonio, furantan, ferro, ecc.), Trasfusione di sangue, chirurgia, affaticamento , traumi, ecc. possono indurre emolisi, pertanto la prevenzione e il trattamento dei suddetti incentivi favoriscono l'insorgenza della malattia.
Complicazione
Complicanze dell'emoglobinuria notturna parossistica pediatrica Complicazioni colelitiasi trombosi dolore addominale anemia leucemia
A causa dell'emolisi a lungo termine, può causare colelitiasi.L'interazione tra la membrana piastrinica e il complemento plasmatico di questa malattia è anormale, con conseguente ipercoagulabilità del sangue e causa trombosi.La trombosi della vena degli arti inferiori e della vena mesenterica è più comune e si verifica embolia della vena addominale. Dolore addominale acuto come l'addome acuto, se l'embolia venosa portale può causare ipertensione portale o persino insufficienza epatica, l'emoglobinuria a lungo termine può causare emosiderina nel rene, con conseguente emosiderina, emoglobinuria a lungo termine e sangue contenente ferro La luteinuria può causare perdita di ferro nel corpo, con conseguente anemia da carenza di ferro, a causa di trombocitopenia e funzione anormale, ma c'è una tendenza all'emorragia, a causa dell'eccessiva distruzione a lungo termine dei globuli rossi o di un'eccessiva trasfusione di sangue può causare ittero o pigmentazione della pelle, fegato e milza Gonfiore, alcuni possono avere manifestazioni cliniche di anemia aplastica e un piccolo numero di pazienti può essere convertito in leucemia acuta o mielofibrosi.
Sintomo
Emoglobinuria parossistica pediatrica sintomi comuni sintomi comuni ittero guerra fredda emoglobina colore delle urine salsa rossa o salsa di soia urine nere
L'inizio è lento, il primo sintomo è l'anemia di diversa gravità: la maggior parte dei pazienti ha emoglobinuria, l'urina è di salsa di soia o marrone, ma il 25% dei pazienti non ha emoglobinuria durante il decorso della malattia. L'emoglobinuria si verifica dopo il sonno notturno. Quando ti svegli, è più pesante, il pomeriggio è più leggero e il sonno durante il giorno può anche causare convulsioni.Gli episodi sono spesso accompagnati da brividi, febbre, mal di testa, dolore addominale, lombalgia e altri sintomi. L'insorgenza dell'emoglobinuria varia notevolmente e alcuni si verificano occasionalmente, alcuni Convulsioni frequenti, spesso accompagnate da ittero, la causa delle convulsioni è più comune con infezioni, farmaci, reazioni trasfusionali, affaticamento e chirurgia che possono essere indotti, la quantità di emolisi è correlata a molti fattori:
1. Dimensione dei cloni anomali La proporzione di globuli rossi sensibili al complemento nella circolazione sanguigna varia notevolmente, dall'1% al 90%, a rischio di emolisi.
2. Anche il grado di anomalia dei globuli rossi è molto diverso, il che è correlato alla differenza nel contenuto della proteina di difesa del complemento sulla superficie della membrana cellulare.
3. Il grado di attivazione del complemento, infezione, reazione trasfusionale, ecc. Può causare l'attivazione del complemento. L'emolisi del sonno caratteristica può essere correlata all'attivazione del complemento causata dall'assorbimento di endotossina attraverso l'intestino. L'emoglobinuria a lungo termine può causare deposizione renale di emosiderina. La causa dell'emosiderina, dell'emoglobinuria a lungo termine e dell'emosiderina possono causare la perdita di ferro nel corpo, causando anemia da carenza di ferro, alcuni pazienti hanno tendenza al sanguinamento a causa della riduzione delle piastrine e della loro disfunzione, come Emorragia, epistassi ed emorragia cutanea, ecc., Frequente emoglobinuria, a causa dell'eccessiva distruzione a lungo termine dei globuli rossi o dell'eccessiva trasfusione di sangue possono causare lieve ittero o pigmentazione della pelle, fegato e milza spesso leggermente dilatati, alcuni pazienti possono essere nel corso della malattia Nelle manifestazioni cliniche di anemia aplastica, un piccolo numero di pazienti può essere convertito in leucemia acuta o mielofibrosi.
Esaminare
Esame dell'emoglobinuria parossistica notturna nei bambini
1. Il quadro ematico è per lo più un'anemia pigmentata a cellule positive. Se la carenza di ferro è combinata, si tratta di un'anemia ipocromica a piccole cellule. I reticolociti spesso aumentano e talvolta diminuiscono; il numero di globuli bianchi è spesso diminuito, l'infezione è spesso aumentata e le piastrine sono spesso ridotte.
2. Midollo osseo e coltura del midollo osseo Diversi pazienti o lo stesso paziente possono presentare immagini diverse del midollo osseo in stadi diversi: la maggior parte dei pazienti presenta iperplasia attiva del midollo osseo, principalmente globuli rossi giovani e medi e globuli rossi tardivi, che sono più comuni nell'emoglobinuria; In un piccolo numero di pazienti, l'iperplasia del midollo osseo è ridotta o gravemente ridotta. È più comune nell'emoglobinuria. La colorazione del ferro nel midollo osseo è spesso negativa. Tuttavia, dopo trasfusioni multiple o iperplasia mieloide bassa, il ferro del midollo osseo è normale o aumentato. Il numero di colonie con CFU-GM e simili è inferiore al normale.
3. L'esame delle urine ha mostrato emoglobinuria, il test del sangue occulto era positivo e il test dell'emosiderina (test Rous) era positivo.
4. Test di emolisi speciale
(1) Test di emolisi acida (Ham test): il principio è: globuli rossi anormali PNH dopo siero acidificato (pH 6.2), facilmente rompibile con l'attivazione del complemento attivato dall'attivazione del complemento, questo test ha una forte specificità, positivo è Una base importante per la diagnosi di questa malattia, la sensibilità del test dipende dalla concentrazione di ioni magnesio nel siero.Se la concentrazione di ioni magnesio nel siero viene aumentata a 5 mmol / L, la sensibilità dell'esperimento può essere migliorata, ma il test è difficile da rilevare. Piccole popolazioni cellulari anormali e globuli rossi moderatamente sensibili al complemento.
(2) Test dell'emolisi del saccarosio: si tratta di un semplice test di screening: il principio è che nella soluzione di saccarosio a bassa concentrazione di ioni viene rafforzato il legame del siero del complemento alla membrana eritrocitaria, causando il difetto della membrana eritrocitaria e causando il trabocco dell'emoglobina nei globuli rossi. Emolisi, questo test è più sensibile del test di emolisi acida, ma la specificità è scarsa, come l'anemia megaloblastica, l'anemia emolitica immunitaria e la leucemia granulocitaria possono essere positive.
(3) test di emolisi con fattore velenoso: questo esperimento ha anche una forte specificità, la sensibilità è più forte del prosciutto, leggermente peggiore dell'esperimento di emolisi con acqua solforosa, il principio è un fattore di veleno estratto dal cobra (nessuna emolisi stessa) nel siero Sinergicamente, i globuli rossi anormali della EPN si rompono e si attivano attivando il bypass del complemento, mentre i globuli rossi normali non lo sono.
(4) Test di sensibilità all'emolisi del complemento: osservando la quantità di complemento richiesta per l'emolisi dei globuli rossi sensibilizzati agli anticorpi, è possibile determinare la proporzione di globuli rossi anormali e la loro sensibilità al complemento dell'emolisi.
5. Rilevazione della connessina GPI In generale, l'espressione di CD55 e CD59 nelle cellule del sangue può essere rilevata mediante analisi della citometria a flusso utilizzando il corrispondente anticorpo monoclonale, che presenta il vantaggio di un facile funzionamento in granulociti e piastrine; e in queste due popolazioni cellulari La percentuale di cellule anormali è maggiore della proporzione di cellule anormali nei globuli rossi, che è correlata alla vita normale di granulociti e piastrine anormali nella circolazione sanguigna.In generale, la carenza di CD59 è la più comune e la carenza di CD16α è la meno comune. Attualmente si ritiene che la rilevazione di granulociti O la proteina legata agli GPI sugli eritrociti è altamente sensibile, specifica e affidabile.Gli studi di imaging di routine, come radiografia del torace, ecografia B, attenzione alle infezioni polmonari, calcoli biliari e fegato, splenomegalia, ecc., Possono essere trovati angiografia Trombosi venosa, esame TC del cervello può trovare trombosi cerebrale.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi di emoglobinuria parossistica notturna nei bambini
diagnosi
Secondo le manifestazioni cliniche di anemia emolitica, l'emoglobinuria e il test di emolisi acida sono positivi, possono essere diagnosticati, poiché la manifestazione di anemia iperplastica e l'evidenza di emolisi non sono evidenti, è necessario seguire l'osservazione per confermare la diagnosi, gli attuali criteri diagnostici di EPN della Cina e I criteri diagnostici per l'anemia aplastica e la sindrome della EPN sono i seguenti.
Criteri diagnostici 1.PNH
(1) Manifestazioni cliniche: in linea con la EPN.
(2) Test di laboratorio: test del prosciutto, test dello sciroppo, test dell'emolisi del fattore veleno, sangue occulto urinario (o emosiderina urinaria) e altri esperimenti possono essere diagnosticati se si verifica una delle seguenti condizioni:
1 o più positivo.
2 è positivo, ma deve avere le seguenti condizioni: più di due positivi o uno positivo, ma l'operazione è normale con un controllo negativo, i risultati sono affidabili, la ripetizione immediata è ancora positiva; ci sono altre prove dirette o indirette di emolisi, c'è un'emoglobina positiva Aspetto urinario; può escludere altra emolisi, in particolare sferocitosi ereditaria, anemia emolitica autoimmune, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PD) ed emoglobinuria fredda parossistica .
2. I criteri diagnostici della sindrome di anemia aplastica-PNH per la conversione di anemia aplastica in PNH, o la conversione di PNH in anemia aplastica, o entrambe le caratteristiche della malattia, sono la sindrome di anemia-PNH aplastica, che indica che le due malattie si verificano in sequenza, oppure Quando ci sono due caratteristiche della malattia, che sono le principali manifestazioni cliniche, la sindrome può essere suddivisa in quattro casi e quelli che possono essere distinti dovrebbero essere contrassegnati:
(1) Anemia aplastica-PNH: si riferisce all'affermazione originale dell'anemia aplastica (piuttosto che alla diagnosi precoce della EPN), che viene convertita in una EPN determinabile. Le prestazioni dell'anemia aplastica non sono ovvie.
(2) Barriera PNH-aplastica: si riferisce alla PNH positiva originale (invece della quarta categoria di seguito), che viene convertita in una chiara anemia aplastica e le prestazioni della PNH non sono ovvie.
(3) EPN con caratteristiche di anemia aplastica: significa che gli esami clinici e di laboratorio indicano che la condizione è ancora basata sulla EPN ma accompagnata da uno o più siti con iperplasia del midollo osseo bassa, megacariociti, reticolociti non aumentati, ecc. Esecutore di ostacoli.
(4) Anemia aplastica con caratteristiche di EPN: solo esami clinici e di laboratorio hanno mostrato che la persona malata era principalmente anemia aplastica, ma i risultati del test con EPN erano positivi.
Diagnosi differenziale
La malattia dovrebbe essere differenziata da anemia aplastica, anemia autoimmune, sindrome mielodisplastica (MDS), anemia megaloblastica nutrizionale e altre cause di emoglobinuria, generalmente basate sulla clinica e sul laboratorio di ciascuna delle suddette malattie Non è difficile identificare le caratteristiche dell'esame: se l'iperplasia del midollo osseo dell'anemia aplastica è bassa e possono essere rilevati globuli rossi anormali come la EPN, oppure le manifestazioni cliniche di EPN e gli esami di laboratorio sono basse, l'iperplasia del midollo osseo è bassa e si dovrebbe sospettare la sintesi di anemia aplastica-EPN. Alcuni pazienti con MDS possono anche avere cellule del sangue anormali simili alla PNH, ma le loro caratteristiche di base e lo sviluppo della malattia sono ancora dominate dalla MDS e l'emoglobinuria tipica o la EPN appaiono raramente.
