Deficit ereditario del fattore VII
Introduzione
Introduzione alla carenza ereditaria di fattore VII Il deficit ereditario di fattore VII (FVII) è un disturbo autosomico recessivo causato dalla mutazione del gene FVII: la maggior parte dei pazienti è carente di tipo I, ovvero l'attività di FVII e il livello di antigene sono ridotti, ma ci sono anche un piccolo numero di pazienti. È una carenza di tipo II con un livello normale o normale di antigene basso e un'attività notevolmente ridotta. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,002% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: emorragia intracranica, ematuria, epistassi
Patogeno
Eziologia ereditaria del deficit del fattore VII
(1) Cause della malattia
La carenza ereditaria di fattore VII è ridotta principalmente dagli organismi con fattore di coagulazione e la causa dei difetti di coagulazione è causata da una struttura molecolare anormale e da una mutazione genetica.
(due) patogenesi
La FVII è un fattore di coagulazione dipendente dalla vitamina K ed è un componente importante della via di coagulazione esogena: il gene che codifica per la proteina FVII si trova sul braccio lungo del cromosoma 13 (13q34) ed è lungo 12,8 kb, vicino ai 2,8 kb a monte del gene del fattore X della coagulazione. , costituito da 9 esoni (1a, 1b, 2-8) e 8 introni La sequenza prepro-leader è codificata dall'esone 1 e contiene 38 o 60 amminoacidi. Poiché l'esone 1b è un esone di splicing alternativo, circa il 90% dell'mRNA di FVII non trascrive l'esone 1b, solo l'esone 1a viene trascritto, l'esone 2 codifica la regione Gla; l'esone 3 codifica un piccolo La regione idrofobica; l'esone 4, 5 codifica la regione EGF; gli esoni da 6 a 8 codificano la regione catalitica.
Struttura molecolare normale
La FVII matura è una glicoproteinasi a catena singola composta da 406 aminoacidi, il cui peptide di segnale e peptide precursore sono costituiti da 38 residui di aminoacidi di metionina (metionina) -38 arginina-1, che sono coinvolti nei vasi sanguigni. Dopo la lesione, l'esposizione al fattore tissutale (TF), FVII o FVII attivato (FVIIa) e TF formano un complesso, sotto l'azione di FXa, trombina, ecc., Fenditura FVII all'arginina nella posizione 153 dell'arginina 152-isoleucina La catena leggera dell'acido 1-arginina 152 e la catena pesante delle isoleucina 153-valina 406 sono attivate e le catene leggere e pesanti sono collegate da un legame disolfuro (tra 135 e 262 cisteina) Disulfide bond), FVII è divisa in quattro regioni strutturali: la regione dell'acido γ-carbossiglutammico (Gla), due regioni simili ai fattori di crescita epidermica (EGF) e la regione catalitica, e la regione Gla è costituita da circa 40 aminoacidi all'ammino terminale, 10 Gla è richiesto per il legame e la funzione di F VII e Ca2. Le due regioni EGF sono composte ciascuna da 45 residui di amminoacidi, ciascuno contenente tre legami disolfuro.L'asparaginasi in posizione 63 è soggetta al gruppo β carbossilico. Conversione in β-carbossasasagaginasi, questo processo viene eseguito dopo il completamento della traduzione proteica, la sua funzione non è ancora chiara, EGF1 è necessario per il legame FVII e TF, in EG La regione F1 contiene anche un sito di legame ad alta affinità per Ca2 indipendente da Gla, la regione catalitica che include la regione di attivazione e la regione di proteasi, la regione di attivazione è il sito in cui FVII è attivato a FVIIa e la regione di proteasi riconosce e divide il substrato (FIX, FX, Il sito di FVII), la regione catalitica dell'istidina-193, l'acido aspartico-242 e la serina-344 costituiscono un centro attivo enzimatico unico della proteasi serina, che è una parte importante del mantenimento della funzione e della struttura dell'FVII.
Lo zimogeno FVII è stato sottoposto a proteolisi limitata per diventare la FVIIa proteasi attiva.Il meccanismo specifico di attivazione FVII in vivo non è ancora chiaro, ma è chiaro che FVII viene attivato poco dopo che si lega al suo cofattore TF e TF è una membrana. L'endoproteina non è espressa nelle cellule a contatto con il sangue, ma è espressa nelle cellule extracellulari e nella matrice extracellulare e sotto l'azione di citochine infiammatorie, i monociti e le cellule endoteliali possono essere indotti ad esprimere TF. Quando il sangue entra in contatto con la TF, come lesioni o siti di infiammazione, la FVII si attiva rapidamente per diventare FVIIa, i complessi FVIIa e TF successivamente si scindono e attivano FX e FIX per avviare il processo di coagulazione e la carenza di fattore VII porta a barriere all'avvio di meccanismi esogeni di coagulazione. .
Mutazione genica
Il deficit ereditario di fattore VII può essere dovuto alla sintesi ridotta o assente di FVII. Confrontando il rilevamento dell'antigene e i test funzionali di FVII, si è riscontrato che circa il 20% dei pazienti presenta disfunzione FVII. Secondo l'ultimo database FVII, ci sono 124 mutazioni FVII. , inclusi missenso, sciocchezze, sito di scissione, promotore, piccolo inserimento e cancellazione di 6 mutazioni, di cui le mutazioni missenso rappresentavano il 70%, le mutazioni di cancellazione rappresentavano il 10%, le mutazioni del sito di giunzione rappresentavano il 9%, le mutazioni del promotore 6%, l'altro sono mutazioni di inserzione e mutazioni senza senso, le mutazioni di frequenza più elevata nei pazienti non correlati sono R79Q / w, 6071G è maggiore di A, Q100R, 10553 ～ 10554insCTCAGCGCACGAC, 10553 ～ 10568del, A244C, A294V, M98I, R304Q , C310F, G342E, T359M e 11125del9, in cui R79Q / W, 6071G è maggiore di A, A244C, R304Q, T359M 5 si verificano mutazioni nell'hotspot di mutazione CpG, il sito della mutazione è principalmente nell'esone, seguito dal sito di giunzione, all'inizio Le mutazioni nella sottoregione (ad esempio, -61T è maggiore di G) possono anche provocare una grave carenza di fattore VII, un minor numero di mutazioni nella regione dell'introne e una carenza di fattore VII a causa di una combinazione di due diverse mutazioni.
polimorfismo
Va notato che il polimorfismo del gene FVII può anche influenzare i livelli di FVII: C e FVII: Ag e il polimorfismo FVII353 (M2) può ridurre l'efficienza della secrezione di FVII e ridurre il livello VII del 48%, mentre -323P0 / Il polimorfismo P10 può ridurre i livelli di FVII influenzando il tasso di trascrizione FVII. Poiché la presenza di questi polimorfismi può rendere più grave il fenotipo clinico della carenza di fattore VII, la maggior parte dei topi knockout FVII può sopravvivere normalmente e Sviluppo, solo una piccola parte è morta prima e dopo la nascita.
Prevenzione
Prevenzione ereditaria del deficit di fattore VII
Stabilire consulenza genetica, rigoroso esame prematrimoniale, rafforzare la diagnosi prenatale e ridurre la nascita dei bambini. La mancanza di fattore VII ereditario congenito è rara e l'acquisizione acquisita è principalmente associata a carenza di vitamina K, epatite neonatale o ipossia. Revisione periodica, se viene acquisita, tornerà alla normalità dopo un periodo di tempo. Se è davvero una mancanza di fattore ereditario VII, di solito viene trattato con plasma fresco congelato o complesso protrombinico. Il trattamento profilattico dipende dalla situazione emorragica: in caso di sanguinamento ripetuto, il plasma fresco congelato o il complesso protrombinico possono essere infusi regolarmente a piccole dosi. I professionisti della medicina cinese possono consultare i professionisti della medicina cinese pertinenti.
Complicazione
Complicanze ereditarie da carenza del fattore VII Emorragie intracraniche complicanze
I sintomi emorragici più comuni sono epistassi, ecchimosi cutanea, sanguinamento post-traumatico, sanguinamento articolare, menorragia, ematuria, sanguinamento gastrointestinale, sanguinamento gengivale ed ematoma retroperitoneale, sangue mestruale incontrollabile e cranico mortale Sanguinamento interno e così via.
Sintomo
Sintomi della carenza ereditaria di fattore VII della coagulazione Sintomi comuni Sanguinamento gengivale sanguinamento dopo estrazione dentale Più dell'ecchimosi cutanea Ematuria Embolia polmonare Emorragia muscolare Emorragia intracranica Deficit congenito del fattore X
Il deficit del fattore VII della coagulazione è un disturbo autosomico recessivo, in genere gli eterozigoti non presentano manifestazioni emorragiche. Gli omozigoti o i doppi eterozigoti possono causare emorragie gravi potenzialmente letali. I sintomi emorragici più comuni sono epistassi, ecchimosi cutanea e sanguinamento post-traumatico. sanguinamento articolare, menorragia, ematuria, sanguinamento gastrointestinale, gengive sanguinanti ed ematoma retroperitoneale, difficile da controllare sanguinamento mestruale eccessivo ed emorragia intracranica fatale, sebbene non alta quanto l'emofilia A e l'emofilia B, Ma a volte può succedere.
La gravità delle manifestazioni cliniche nei pazienti con deficit di fattore VII è altamente variabile e la gravità del sanguinamento non corrisponde sempre ai livelli di FVII, in genere si ritiene che non vi sia una buona correlazione con i livelli di FVII nel plasma e alcuni pazienti ne hanno persino bisogno. Una forte emostasi per fermare l'emorragia, come un trauma, un intervento chirurgico, ecc., Non c'è ancora sanguinamento, alcuni pazienti con mutazioni omozigoti possono avere solo una leggera manifestazione clinica anche se il livello di FVII è inferiore al normale 10%, ma quando Quando il livello di FVII è inferiore all'1%, i sintomi emorragici possono essere simili a quelli dell'emofilia A o dell'emofilia B. Emorragie articolari ripetute possono verificarsi in pazienti molto gravi, portando a articolazioni emofiliche invalidanti croniche. L'ematoma malato e pericoloso, occasionalmente riportato in pazienti con deficit di fattore VII, e la causa della morte in alcuni pazienti con deficit ereditario di fattore VII è anche correlato all'embolia polmonare e alla trombosi della vena cava inferiore. Non ci sono molti pazienti con emorragie fatali o invalidanti. Le manifestazioni emorragiche più comuni sono epistassi e menorragia.Per i pazienti con deficit di fattore VII. Non si verifica alcuna emorragia fatale del sistema nervoso centrale o disabilitazione dell'emorragia muscolare articolare.I casi attuali sono incoerenti e possono variare tra le diverse razze. Ragni et al. Hanno scoperto che tra 75 bambini con carenza di fattore VII Ci sono stati 12 casi di emorragia intracranica e lo studio della carenza di fattore VII negli iraniani non ha riscontrato un tasso così elevato di emorragia intracranica.
Esaminare
Esame della carenza ereditaria di fattore VII
La manifestazione caratteristica della carenza ereditaria di fattore VII è il tempo protrombinico prolungato (PT) e il tempo di tromboplastina parziale normalizzata (APTT) Nel test di screening del fattore di coagulazione, la carenza di fattore VII è l'unica coagulazione con questa manifestazione. Il fattore, pazienti rari con APTT prolungato, può essere correlato a mutazioni FVII della coagulazione, la diagnosi della carenza ereditaria di fattore VII richiede un esame specifico di FVII e i pazienti con carenza lieve (media) di fattore VII presentano livelli di FVII: C dell'1% in vitro. ~ 52%, tuttavia, l'uso di FVII: C o FVII: i livelli di Ag nel solo plasma per distinguere tra deficit di fattore VII grave e lieve (medio) non sono affidabili, quindi il suo genotipo deve essere testato, i pazienti con deficit di fattore VII asintomatico FVII: il livello C è normale del 4% ~ 61%, FVII: il contenuto di ag è del 5% ~ 113% del livello normale, la carenza ereditaria di fattore VII ereditaria leggera (moderata) e asintomatica è quasi causata da mutazioni missenso.
Secondo la condizione, manifestazioni cliniche, sintomi, segni, scelta di elettrocardiogramma, ecografia B, funzionalità epatica e renale e biochimica, ematuria e altri test.
Diagnosi
Diagnosi e identificazione della carenza ereditaria di fattore VII
Secondo la storia di sanguinamento, manifestazioni cliniche e test di laboratorio, la diagnosi non è difficile e la misurazione FVII è diagnostica.
La carenza di vitamina K causata da malattie del fegato, avvelenamento da warfarin o malnutrizione è la causa più comune di carenza acquisita di fattore VII. In questi casi, possono essere presenti contemporaneamente altri fattori carenti di vitamina K e la mancanza di fattore ereditario VII La diagnosi deve escludere quanto sopra, l'omocisteineemia, la sindrome di Gilbert, la sindrome di Dubin-Johnson possono verificarsi anche carenza di fattore VII della coagulazione secondaria.
