Ellittocitosi ereditaria
Introduzione
Introduzione alla policitemia ellittica ereditaria L'ellissoidosi ereditaria è una malattia ereditaria caratterizzata da un aumento delle cellule ovali nel sangue periferico di oltre il 25%. Le persone normali possono avere un piccolo numero di globuli rossi ellittici nel sangue periferico, ma non più del 15%, e nei pazienti con neutropenia ereditaria, le cellule sono almeno il 25%, più spesso più del 75% e anche di più Fino al 90%. Il rapporto tra il diametro trasversale e il diametro longitudinale dei globuli rossi ellittici non supera 0,78. I pazienti con iperplasia ellissoidale ereditaria presentano emolisi e solo il 10-15% dei pazienti con anemia emolitica si presenta clinicamente. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,002% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: anemia emolitica, ittero, splenomegalia, calcoli biliari
Patogeno
Cause della policitemia ellittica ereditaria
causa:
L'ordinario HE è prevalentemente autosomico dominante, alcuni è autosomico recessivo e SAO e HPP sono malattie genetiche autosomiche.
patogenesi:
1. Lesioni molecolari La lesione primaria di HE è un'anomalia dello scheletro di membrana, che coinvolge principalmente la proteina nella direzione orizzontale dello scheletro di membrana, vale a dire: membrana contrattile proteina-membrana proteina-4.1 proteina-membrana proteina contrattile, in membrana cellulare normale, contrazione di membrana Più del 90% della proteina è presente in forma di tetramero (la catena α e la catena β formano un dimero, due dimeri formano un tetramero mediante aggancio) e il dimero non supera il 5%. Nella membrana cellulare dei pazienti con HE, la membrana Il contenuto di proteine contrattili è per lo più normale, ma la struttura è anormale, non può essere collegata tra loro, principalmente sotto forma di dimero (le persone normali rappresentano solo il 5% all'8%), non può formare tetrameri e la stabilità dello scheletro di membrana privo di tetramero è ridotta. Il contenuto di dimero nella membrana è direttamente correlato all'instabilità della membrana: in base al motivo per cui la proteina di restringimento della membrana non può formare un tetramero, l'anomalia della proteina di membrana può essere suddivisa in:
1 proteina contrattile di membrana (compresa la catena alfa e la catena beta) è anormale;
24.1 anomalia proteica;
La glicoproteina C 3 (o D) nel sangue è anormale, dal 70% all'80% di HE presenta una o più delle anomalie delle proteine di membrana di cui sopra.
(1) Proteina contrattile a membrana: l'anomalia della proteina contrattile a membrana è causata dalla carenza simultanea della catena α, della catena β o di entrambe le catene. L'anomalia della catena α è la più comune. Sono state rilevate più di 20 mutazioni e la mutazione della catena α si verifica principalmente al N-terminale I. Uno dei 106 aminoacidi nella regione provoca un cambiamento nel sito di idrolisi della tripsina, questo frammento diventa più piccolo, influenzando il punto di aggancio tra i dimeri e non può formare un tetramero. Ad esempio, la mutazione αI / 74 porta ad α. L'amminoacido della parte N-terminale della catena viene idrolizzato per formare una catena α incompleta con un peso molecolare di 74 kD (MW normale: 80 kD) e la mutazione αI / 65 forma una catena α con un peso molecolare di 65 kD. Queste catene α incomplete e catene β possono formare un dimero. Tuttavia, non possono essere ancorati per formare tetrameri: tali anomalie sono causate da mutazioni genetiche: recentemente anche la II regione della catena alfa può essere anormale e il 20-30% di HE asintomatico è causato da tali mutazioni. In altre parole, l'anomalia della catena α determina la capacità di aggancio del dimero, ovvero il rapporto tra dimero e tetramero e il contenuto di dimero nella membrana è positivamente correlato alla malattia clinica grave. Da questo punto di vista, αI / 74 è la più pesante. αI / 50 o αI / 40 secondi, di nuovo αI / 65, se l'anomalia della catena alfa appare clinicamente La forma dipende anche dalla quantità totale di proteine contraenti della membrana nello scheletro della membrana e dalla proporzione di proteine contrarie alla membrana anormali.In tipo comune HE, la quantità totale di proteine contraenti della membrana è normale; il contenuto di dimero è basso e la proteina di contrazione della membrana anormale rappresenta la quantità totale di proteine contraenti di membrana. Dal 25% al 50%; in HPP, la quantità totale di proteine contrattili di membrana è ridotta (può essere ridotta del 30%), il contenuto di dimero è elevato, quasi tutte le proteine contrattili di membrana sono anormali e la diminuzione del contenuto di proteine contrattili di membrana in HPP può essere dovuta alla sintesi della catena alfa. La catena ridotta o alfa viene degradata prima di legarsi al filamento beta.
Un'altra forma di anomalia della catena α è la mutazione αLELY (allele a bassa espressione del gene della catena α), e la mutazione α-LLY forma una catena α con un peso molecolare di soli 40 kD, priva della capacità di legarsi alla catena β e il suo difetto principale è il gene α-catena. Il 45 ° introne ha un'anomalia che influenza la giunzione dell'mRNA, saltando parte del 46 ° esone, quindi questo segmento non può essere espresso, e questo è esattamente il segmento chiave che è accoppiato con la catena β. Questa catena alfa è inefficace. Tuttavia, non vi è generalmente alcuna manifestazione clinica, poiché la formazione della normale catena α supera di gran lunga la catena β, anche se parte della catena α è inefficace, non ha alcun effetto, ma se si combinano altre mutazioni del gene della catena α, potrebbero esserci altre evidenti lesioni eritrocitarie ellittiche. In alcune persone, i vettori αLELY possono arrivare dal 36% al 51%.
L'anomalia del C-terminale della catena β può anche influenzare la formazione di tetrameri.La mutazione puntuale del filone β è raramente significativa negli eterozigoti, ma negli omozigoti può causare evidenti cellule atipiche.Inoltre, le anomalie della catena β possono influenzare le ancore. Legame proteico.
(2) Anomalia proteica della zona 4.1: il 20% al 40% di HE è causato da una carenza proteica 4.1 e una piccola parte è disfunzione proteica 4.1 La normale funzione della proteina 4.1 è quella di rafforzare il legame della proteina contrattile di membrana con l'actina. La sua anomalia può influire sulla stabilità dello scheletro della membrana: negli eterozigoti la proteina 4.1 è ridotta di circa la metà La manifestazione clinica è normale HE o sferoidale con lieve emolisi. Negli omozigoti, la proteina 4.1 può essere completamente carente. Nel caso di HPP con marcata emolisi, l'entità della carenza di proteine 4.1 è associata a ridotta deformabilità cellulare e maggiore fragilità meccanica.
(3) glicoproteina C del gruppo sanguigno anormale: glicoproteina del gruppo sanguigno C e D (D è una variante di C) causata da HE è molto rara, la clinica è generalmente di tipo comune HE, i sintomi sono leggeri, la fragilità osmotica è leggermente aumentata, in realtà è leggera Il grado di HE sferico recessivo, le cellule ellittiche del sangue periferico sono rare o addirittura carenti, i globuli rossi privi di glicoproteina C del gruppo sanguigno spesso hanno una carenza di proteina P55 e anche il contenuto proteico 4.1 è ridotto, la mancanza di glicoproteina A o B del gruppo sanguigno morfologia e funzione Sono tutti normali.
(4) Altri: HE cellulare (eritrocitosi ovale del sud-est asiatico) è principalmente associato ad anomalie proteiche della zona 3. È stato trovato che nel DNA mancano 27 nucleotidi che codificano per la proteina 3, risultando in una proteina di zona 3. Si perdono i 400 o 408 amminoacidi alla giunzione delle regioni citoplasmatica e transmembrana.
Sono stati riportati cambiamenti nelle proteine della membrana HE in diversi paesi: Miraglia et al. (1994) hanno riferito che tra le 61 HE in 28 famiglie in Italia, 18 (29%) presentavano una carenza parziale di 4,1 proteine e 31 (51%) avevano dimerizzazione proteica contrattile di membrana. 12 casi (20%) non hanno mostrato anomalie, la carenza di proteine 4.1 era più lieve e i dimeri di proteine contrattili di membrana aumentavano in gravità, la gravità era correlata alla quantità di dimero e al contenuto di proteine contrattili di membrana; Tra i 16 casi di HE riportati in Giappone (1994), 13 casi erano parzialmente carenti di 4.1 proteine e la mutazione della catena β della proteina contrattile di membrana era rara, ma 2 dei 7 casi riportati a livello globale erano in Giappone.
2. Meccanismo di formazione dei globuli rossi ellissoidali Il meccanismo di formazione dei globuli rossi ellittici non è chiaro: i globuli rossi normali possono formare cellule ellittiche durante l'invecchiamento.I globuli rossi possono formare globuli rossi ed eritrociti ovali e nucleati solo dopo essere stati rilasciati dal midollo osseo nella circolazione sanguigna. La morfologia dei reticolociti è normale. I globuli rossi normali possono anche avere una forma ellittica quando passano attraverso i capillari o sotto forza di taglio. Una volta scomparsi attraverso capillari o forze esterne, possono tornare alla morfologia normale. Gli esperimenti dimostrano che questo effetto meccanico Se la durata è troppo lunga, i globuli rossi deformati non possono tornare alla forma normale, il che suggerisce che quando i globuli rossi sono sottoposti a forza esterna, le proteine dello scheletro della membrana possono riconnettersi gradualmente, causando il cambiamento della morfologia cellulare, ma può essere ripristinata e si presume che la proteina della membrana eritrocitaria dei pazienti con HE. C'è un difetto nella connessione orizzontale, quindi, sotto l'azione di una certa forza di taglio, la proteina scheletro di membrana si riconnette e diventa una cellula ellittica dopo il microcircolo, ma la forza esterna non può essere ripristinata dopo la normale rimozione e la stabilità dello scheletro di membrana è indebolita. , è stato confermato: sicuramente correlato alle anomalie delle proteine dello scheletro di membrana Cellule facilmente rotto da una forza esterna, e quindi, la più grave malattia, e le cellule di forma sono stati interrotti cellule più.
Secondo l'analisi HE di 113 famiglie in 61 famiglie, Lecomte et al. Hanno sottolineato che il grado di emolisi è correlato alla proporzione di dimero proteico contrattile di membrana: più del 40-50% ha spesso emolisi grave, che richiede splenectomia; Quanto dipende dal sito di mutazione e dal contenuto della proteina che restringe la membrana nella membrana. L'aumento della fragilità meccanica della membrana è correlato all'aumento del contenuto di dimeri che non formano tetrameri, mentre la deformabilità degli eritrociti è correlata alla quantità di proteina che restringe la membrana. Per quanto riguarda la relazione con la morfologia dei globuli rossi, sembra che il mutante alfa "I / 65" abbia il maggior numero di globuli rossi ellittici.
In ogni tipo di HE, la maggior parte dei globuli rossi ellittici viene distrutta nella milza e una piccola parte viene distrutta nel fegato e nel midollo osseo, il che può spiegare che la splenectomia può ridurre l'emolisi.
Prevenzione
Prevenzione ereditaria della policitemia ellittica
Nessuna anemia o solo lieve anemia, generalmente non richiedono trattamento. Se l'emolisi è grave, la policitemia ellittica ereditaria che taglia la milza può ripristinare l'emoglobina e i reticolociti quasi normali. Tuttavia, la forma anormale dei globuli rossi è diventata più evidente dopo splenectomia. Poiché alcuni dei neonati e dei bambini possono essere alleviati o alleviati da soli, la splenectomia dovrebbe essere presa in considerazione dopo i 3 anni, ed è meglio avere la milza, preferibilmente dopo i 5 anni. L'anemia asintomatica o solo lieve ha scarso effetto sulla salute e non richiede trattamento. Se si riscontra un'anemia emolitica più evidente, è necessario eseguire la splenectomia. Le caratteristiche dei globuli rossi ovali esistono ancora dopo la splenectomia, ma l'emolisi può essere fermata o ridotta, l'emoglobina può tornare alla normalità e le complicazioni causate dall'emolisi cronica cronica, come la colelitiasi, possono essere prevenute.
Complicazione
Complicanze ereditarie della policitemia ellittica Complicazioni anemia emolitica ittero milza calcoli biliari
L'anemia emolitica emolitica, l'ittero, la splenomegalia possono essere complicate da calcoli biliari e anemia aplastica dei globuli rossi puri nel processo di anemia emolitica cronica.
Sintomo
Sintomi ereditari di policitemia ellittica sintomi comuni eritrocitosi anemia emolitica malformazione dei globuli rossi
La caratteristica più importante di HE è che le cellule del sangue ovale nel sangue periferico sono più del 25%, ma i suoi sintomi clinici e i cambiamenti ematologici sono molto diversi nei diversi tipi di HE. Perché non c'è abbastanza correlazione tra manifestazioni cliniche e lesioni molecolari, La classificazione clinica può essere eseguita solo sulla base delle prestazioni cliniche e dei test di laboratorio.
L'IED ordinario (o leggero) è il più comune, specialmente nelle popolazioni africane, che è prevalentemente ereditaria, i portatori eterozigoti sono asintomatici, nessuna anemia, nessuna splenomegalia e i reticolociti sono leggermente elevati, ma raramente più del 3%. Aumento dell'eritrocita ovale della placca ematica periferica, spesso superiore al 40%, le lesioni molecolari sono principalmente difetti proteici della contrazione della membrana, seguiti da 4,1 difetti proteici, pochissima carenza di glicoproteina C dei gruppi sanguigni, dal 10% al 15% degli eterozigoti HE di tipo comune possono simultaneamente Esiste una proteina di contrazione della membrana α "LELY" ereditata, quindi vi è evidente emolisi, globuli rossi ellittici e globuli rossi rotti di conseguenza aumentati, il tipo comune omozigote HE è gravemente malato, mostrando il seguente tipo (HPP).
Il polimorfismo ereditario indotto dal calore (HPP) è raro, è un'eredità recessiva, la proteina di contrazione della membrana stessa è gravemente carente nella connessione, anemia emolitica da moderata a grave, globuli rossi rotti visibili, globuli rossi deformati, globuli rossi sono sensibili al calore (Da 45 a 46 ° C è rotto, i globuli rossi normali dovrebbero essere di 49 ° C), anche la proteina di restringimento della membrana grave è ridotta, la splenectomia può ridurre ma non può correggere completamente l'anemia.
La policitemia ellittica sferica è una rara malattia somatica dominante con doppie caratteristiche di HS e HE, che si trova principalmente in Europa, ha un'anemia da lieve a moderata, può essere vista nelle cellule ovali rotonde e un po 'di sangue. Globuli rossi sferici, aumento della fragilità osmotica, a differenza di altri tipi di HE dove si verifica l'emolisi, c'è emolisi ma generalmente non ci sono cellule anormali e frammenti di globuli rossi nel film ematico.La splenectomia è efficace e alcuni pazienti sono dovuti a una carenza di estremità C-terminali della catena proteica contrattile della membrana β. Le lesioni molecolari in altri pazienti non sono note.
L'eritrocitosi ovale del sud-est asiatico è una malattia somatica dominante, che può arrivare fino al 30% tra gli indigeni in Melanesia, Indonesia, Malesia, Filippine, ecc., Ma rara in altre aree, questa malattia è eterozigote (pura Le caratteristiche morfologiche delle cellule del sangue in cui gli zigoti non possono sopravvivere sono che alcuni globuli rossi hanno una forma ad asta che attraversa l'area centrale della luce macchiata a 2. La membrana di questa cellula è particolarmente dura, a causa della variazione della proteina della zona 3 (il segmento interno del plasma e il segmento interno della membrana La mancanza di 9 aminoacidi) causata dall'aggregazione nella membrana, il Plasmodium non può invadere questa cellula dura, lo strano è che la deformabilità delle cellule è scarsa, ma solo un'emolisi lieve, generalmente nessuna anemia.
Esaminare
Esame della policitemia ellittica ereditaria
1. Morfologia dei globuli rossi: la forma dei globuli rossi maturi nel sangue periferico è ellittica, ovale, a forma di bastoncino o a forma di salsiccia. Il rapporto tra il diametro trasversale e il diametro longitudinale delle cellule è inferiore a 0,78 e il numero è maggiore del 25%. Inoltre, nell'HE cellulare sferico, ci sono ancora Piccoli globuli rossi sferici e piccole cellule ovali; nell'HPP si possono osservare un gran numero di cellule anormali; nell'HE cellulare cellulare ci sono molte membrane cellulari con membrane cellulari rigide, con segmenti a forma di bastoncino al centro delle cellule, e reticolocociti e globuli rossi nucleati nella morfologia normale.
2. Test di fragilità: la fragilità osmotica degli eritrociti è per lo più normale nel normale tipo HE ed è aumentata nei pazienti con HE sferoidale, HPP e HE grave.Il grado di aumento è correlato al rapporto tra cellule sferiche e cellule atipiche. Il test di autolisi dei globuli rossi è in HPP e L'HE cellulare globulare aumentava e l'aggiunta di glucosio o ATP veniva corretta solo parzialmente. Sotto l'azione della forza di taglio meccanica, le membrane eritrocitarie di HE e HPP comuni erano inclini alla rottura (scarsa stabilità della membrana, aumento della fragilità meccanica), mentre HE cellulare cellulare orale I globuli rossi sono stabili e la deformabilità dei globuli rossi di ciascun tipo di HE è ridotta.
3. Test di instabilità termica: rottura normale dei globuli rossi e degenerazione della proteina di contrazione della membrana a 49-50 ° C, mentre gli eritrociti HPP compaiono a 45-46 ° C, ma il test di instabilità termica non è specifico, proteina di contrazione della membrana α Altri HE causati da difetti della catena sono talvolta positivi, mentre alcuni HPP tipici sono negativi.
4. Analisi della proteina della membrana eritrocitaria, le seguenti anomalie possono essere trovate analizzando la proteina della membrana eritrocitaria mediante SDS-PAGE:
14.1 carenza di proteine o anomalie della migrazione;
Carenza di proteina contrattile a 2 membrane (vista principalmente in HPP);
3 Catena α della proteina della membrana o catena β con peso molecolare anormale, SDS-PAGE combinato con altri metodi può analizzare quantitativamente i componenti della proteina di membrana.
5. Analisi di elettroforesi su gel non denaturante a bassa resistenza ionica della proteina contrattile di membrana: il rapporto tra proteina contrattile di membrana dimero e tetramero nello scheletro della membrana eritrocitaria può essere trovato con questo metodo: nell'uomo normale, il 90% -95% delle proteine contrattili di membrana è Tetramero, mentre in HE, il contenuto di dimero aumenta.
6. Analisi di frammenti idrolizzati di tripsina di proteine contrattili di membrana: le proteine contrattili di membrana espresse da HE sono state analizzate mediante elettroforesi su gel planare dopo idrolisi di tripsina, e sono stati trovati frammenti idrolizzati con dimensioni e velocità di migrazione anomale.
7. Metodi biologici molecolari: i metodi biologici molecolari possono essere utilizzati per rilevare direttamente le proteine di membrana con mutazioni.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi di policitemia ellittica ereditaria
diagnosi
Secondo le manifestazioni cliniche, la morfologia dei globuli rossi e l'indagine familiare, la stragrande maggioranza di HE può essere chiaramente diagnosticata, la stragrande maggioranza dei globuli rossi ovali del sangue periferico HE è superiore al 25%, generalmente fino al 60% al 90%, le cellule dell'asta possono superare il 10%, I globuli rossi ovali possono anche essere trovati in alcune persone normali, ma il numero è raramente superiore al 15%, generalmente inferiore al 5%, e le cellule dell'asta sono rare.
Diagnosi differenziale
I globuli rossi ovali possono anche essere trovati in altre malattie del sistema sanguigno come: carenza di ferro, mielofibrosi, anemia mieloide, sindrome mielodisplastica, anemia megaloblastica, talassemia, carenza di piruvato-chinasi, ecc., Ma le suddette malattie tranne l'ellisse Al di fuori dei globuli rossi, ci sono molte altre cellule di forma speciale e segni clinici.Non è possibile identificare HE e le suddette malattie in base al numero di globuli rossi ovali. La base più affidabile è l'indagine familiare.
