Deficit ereditario del fattore XI
Introduzione
Introduzione alla carenza ereditaria di fattore XI della coagulazione Il deficit ereditario del fattore XI è autosomico recessivo e la riduzione dell'FTI può causare sanguinamento, ma la gravità dell'emorragia non è completamente proporzionale ai livelli di FXI. Il deficit del fattore XI ereditario della coagulazione è stato descritto per la prima volta nei primi anni '50 da Rosenthal et al. Casi carenti di fattore XI (FXI) ereditario della coagulazione. Poiché l'emofilia A e l'emofilia B sono state appena nominate a breve, Rosenthal ha chiamato il caso in cui ha trovato l'emofilia C. Tuttavia, la malattia è stata ufficialmente denominata "carenza del fattore XI della coagulazione". Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,0002% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: edema, atrofia muscolare
Patogeno
Eziologia ereditaria del deficit del fattore XI
(1) Cause della malattia
Eredità autosomica recessiva, mancanza di fattore XI.
(due) patogenesi
Il fattore di coagulazione XI (precedentemente noto come "precursore della tromboplastina plasmatica"), costituito da omodimeri, ha un peso molecolare da 12.500 a 16.000, è sintetizzato nel fegato, ma non dipende da vitamina K, FXI e ringiovanimento ad alto peso molecolare (HMWK), un enzima che rilascia la pelle (PK) e FXI insieme formano un cosiddetto fattore di contatto.
Il gene che codifica FXI si trova sul braccio lungo del cromosoma 4 (4q35), che ha una lunghezza di 23 kb e contiene 15 esoni e 14 introni (da A a N). L'esone 1 è codificato come una regione non tradotta di 5 '. L'esone 2 è codificato come un peptide segnale di 18 amminoacidi e l'esone 3 nell'esone 10 codifica un dominio sferico formato da quattro ripetizioni in tandem di 90 o 91 amminoacidi della proteina matura in corrispondenza dell'ammino terminale ( Dominio Apple), in cui ogni 2 esoni codifica una ripetizione sequenziale, ognuno dei quali ha sei sarcosine conservate (Cys) codificate al suo interno, e gli introni tra loro sono nei quattro sequenziali Le posizioni nella ripetizione sono sostanzialmente le stesse.
La FXI matura nel ciclo è un omodimero composto da due subunità. I due monomeri sono collegati da legami disolfuro. Ogni catena di polipeptidi subunità FXI contiene 607 aminoacidi. Pertanto, ogni dimero FXI Il CCP contiene 1214 aminoacidi. FXI è suddiviso cataliticamente in FXI (FXIa) attivato da Arg369 a Ile370. FXIa è composto da due catene leggere e due catene pesanti. La catena pesante è parzialmente derivata dall'amino-terminale dello zimogeno e si lega a HMWK. Relativamente alla FXI dipendente dal calcio, la porzione della catena leggera è un sito enzimaticamente attivo, omologa alla famiglia delle proteasi serine (tripsina) e quattro domini sferici ripetitivi nella catena polipeptidica FXI, di cui il primo dominio globulare è In termini di legame HMWK, il secondo dominio globulare è coinvolto nella formazione di dimeri FXI e il quarto dominio globulare è coinvolto nel legame di FXI.
Il centro attivo enzimatico contiene un dominio di proteasi serinica. FXI ha una grande omologia strutturale con altre proteasi seriniche, come la fibrina. La sequenza aminoacidica di FXI è altamente omologa allo zimogeno che rilascia plasma nel plasma. (Identico al 58%), ma le due funzioni sono abbastanza diverse.
In circolazione, FXI è un complesso non associato in modo covalente a un agonista ad alto peso molecolare, che è anche associato a uno zimogeno a rilascio cutaneo.Dopo il contatto con una superficie caricata negativamente, FXIa taglia FXI ciascuno. Il sito di attivazione sulla catena attiva FXI e la catena leggera di FXIa contiene i gruppi necessari per il gruppo catalitico, tuttavia la catena pesante è essenziale sia per gli agonisti ad alto peso molecolare che per il suo substrato FIX, e FXIa è presente negli ioni calcio. Nel caso di FIX attivato, il modello di topo knockout FXI, i topi possono svilupparsi normalmente senza la tendenza a eruttare spontaneamente il sangue.
Da quando Asakai R e altri hanno riportato per la prima volta tre mutazioni genetiche (tipo I, tipo II, tipo III) prive del fattore ereditario XI negli ebrei Ashkenazi nel 1989, almeno 35 specie sono state associate alla carenza ereditaria di fattore XI della coagulazione. Le mutazioni geniche, 19 delle quali sono mutazioni missenso causate da mutazioni puntiformi, altre sono mutazioni senza senso (5 specie), inserzioni o eliminazioni di basi o frammenti di acido nucleico (5 specie) e siti di scissione anormali portano a una scissione anomala di mRNA ( 6 tipi).
In alcune razze, alcune mutazioni genetiche hanno una frequenza di insorgenza più elevata: le mutazioni di tipo I, tipo II, tipo III e tipo IV sono i principali meccanismi molecolari della carenza ereditaria del fattore XI negli ebrei ashkenaziti e le mutazioni di tipo II e di tipo III rappresentano Dal 49% al 52% e dal 36% al 47% di tutte le mutazioni, la frequenza degli alleli delle mutazioni di tipo II in 531 ebrei Ashkenazi era 0,0217 e la frequenza degli alleli delle mutazioni di tipo III era 0,0254, che si è verificata gravemente negli ebrei Ashkenazi. La probabilità di carenza del fattore XI era dello 0,22% e Cys38Arg rappresentava una grande proporzione (8/12) nei pazienti con carenza ereditaria di fattore XI nei Paesi Baschi, in Francia. La frequenza di questo allele nella popolazione basca era 0,005, ma Nessun fenomeno simile è stato osservato in altre razze.
Di solito, la carenza del fattore XI è causata da una diminuzione della quantità di sintesi di FXI. Solo pochi casi sono causati da una funzione FXI anormale Nel fattore di contatto, solo il fattore XI è carente, si verifica una tendenza al sanguinamento e potrebbero esserci altre regolazioni dell'emostasi. I fattori, quindi, i livelli di FXI non sono completamente coerenti con le prestazioni di sanguinamento clinico, ma i pazienti con livelli di FXI più bassi possono essere più inclini al sanguinamento, specialmente in aree con alta attività fibrinolitica, come cavità orale, sistema urinario, ecc. Successivamente, è più probabile che si verifichi sanguinamento, in alcuni pazienti l'uso dell'aspirina è anche la causa del sanguinamento.Altri meccanismi che attivano FXI, come i complessi FVIIa / TF, possono compensare gli effetti della carenza del fattore XI sul meccanismo di coagulazione e la presenza di FXI nelle piastrine. Le molecole possono essere un altro possibile meccanismo di compensazione: tali analoghi FXI possono esistere anche in pazienti con carenza completa di FXI in alcuni plasmi Al momento non è possibile ipotizzare quali pazienti con carenza di fattore XI hanno maggiori probabilità di sviluppare sanguinamento. Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institute of Hematology applicato APTT, FXI: C e FXI: Ag Per diagnosticare una famiglia di deficit ereditario del fattore XI, amplificazione della PCR di tutti gli esoni e sequenze di introni fiancheggianti del gene FXI e sequenziamento del DNA, il risultato è un tipo eterozigote ibrido e la seconda generazione della sua famiglia Tipo eterozigote con singola mutazione, ma nessun sintomo clinico L'esone 7 e l'esone 11 del gene FXI codificano per 228 e 383 basi di aminoacidi. Mutazione TGG → TGA (Trp228stop) e TGG → TAG (Trp383stop).
Prevenzione
Prevenzione della carenza ereditaria del fattore XI della coagulazione
Stabilire consulenza genetica, rigoroso esame prematrimoniale, rafforzare la diagnosi prenatale e ridurre la nascita dei bambini.
Complicazione
Complicanze ereditarie da carenza del fattore XI Complicanze, edema, atrofia muscolare
La malattia è principalmente emorragia: l'ematoma dei tessuti profondi può comprimere i vasi sanguigni vicini per causare la necrosi dei tessuti.Il nervo di compressione può causare dolore agli arti o locale, intorpidimento e atrofia muscolare. Sanguinamento nella parte inferiore della bocca, parete faringea posteriore, gola e collo può causare difficoltà respiratorie o persino soffocamento. I pazienti potrebbero non essere in grado di assorbire completamente il sangue a causa di ripetute emorragie della cavità articolare, con conseguente infiammazione cronica, ispessimento sinoviale, fibrosi, degenerazione della cartilagine e necrosi, eventualmente rigidità articolare, deformità, atrofia del muscolo periferico, con conseguente attività normale limitata.
Sintomo
Sintomi ereditari di carenza del fattore XI della coagulazione Sintomi comuni Coagulopatia ecchimosi cutanea dopo estrazione del dente sanguinamento più che sanguinamento del naso emorragia postpartum ematuria carenza congenita del fattore X
I sanguinamenti causati dalla carenza del fattore XI sono molto lievi, ecchimosi sottocutanea, sangue dal naso, eccessivo sangue mestruale, ematuria, emorragia postpartum ed emorragia postpartum sono i più comuni. Il sanguinamento articolare e l'emorragia intramuscolare sono molto rari. Vale la pena notare che l'attività FXI riduce la gravità del sanguinamento. Non del tutto pertinente, alcuni pazienti con ridotta FXI non subiranno la coagulopatia durante l'intervento chirurgico, ma alcuni pazienti possono avere sanguinamenti postoperatori gravi, che richiedono un gran numero di trattamenti alternativi, se un paziente non ha sanguinamenti eccessivi durante un successivo intervento chirurgico Fenomeno, quindi la coagulopatia potrebbe non verificarsi quando si sottopone nuovamente a un intervento chirurgico Uno studio sul sanguinamento clinico in pazienti con deficit del fattore XI nella popolazione iraniana ha riscontrato che l'FTI era inferiore all'1% al 5% e l'FFI era inferiore al 6% al 30%. Non vi era alcuna differenza significativa nel tasso di sanguinamento grave come sanguinamento muscolare o sanguinamento articolare (circa il 25%). Il sanguinamento più comune nella carenza di fattore XI era sanguinamento orale e postoperatorio e circa il 50% dei pazienti aveva sanguinamento. Il meccanismo della carenza del fattore XI nei pazienti con attività FXI e manifestazioni cliniche non è ancora chiaro, e le possibili soluzioni lo sono Il metodo per rilevare l'attività di FXI sulla base del saggio APTT in vitro non riflette la vera funzione di emostasi FXI in vivo, ma si ipotizza che il deficit determinante del fattore X sia influenzato dal fatto che FXI e intercropping piastrinico (esperimenti APTT non rivelano questo processo fisiologico). Un fattore importante nella gravità del sanguinamento clinico nei pazienti.
Esaminare
Esame del deficit ereditario del fattore XI della coagulazione
1. Il tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) è prolungato, mentre il tempo di protrombina (PT) è normale e l'APTT prolungato può essere corretto per la frazione plasmatica di adsorbimento di sale di alluminio o stronzio.
2. La diagnosi della carenza del fattore XI richiede il rilevamento dei livelli di attività FXI (FXI: C) e di antigene (FXI: Ag) Il congelamento e lo scongelamento possono attivare i fattori di contatto e ridurre significativamente la carenza di APTT del fattore XI, pertanto, quando si eseguono test correlati, deve essere preso. Il campione di plasma fresco raccolto in provette di plastica viene utilizzato come campione: l'intervallo di riferimento di FXI è compreso tra il 72% e il 130%, il livello FXI di omozigoti è inferiore all'1% e il 15% e il livello di FXI eterozigoti tra il 20% e il 70%. Secondo il plasma FXI: livello C, è diviso in deficit grave (dallo 0% al 20% del livello normale) e deficit parziale (dal 30% al 70% del livello normale). Il rilevamento FXI varia notevolmente tra i laboratori. Pertanto, vi sono dubbi. I casi devono essere testati ripetutamente.
Diagnosi
Diagnosi e identificazione del fattore ereditario di coagulazione XI
La diagnosi si basa sui sintomi di sanguinamento clinico, sul tipo genetico e sui test di laboratorio e il saggio FXI: C o il saggio di tromboplastina Biggs possono determinare la diagnosi.
La carenza del fattore XI deve essere differenziata da altre malattie emorragiche lievi prolungate di PT, APTT prolungate.Il rilevamento specifico di FXI può essere chiaramente diagnosticato.Il lupus anticoagulante può anche avere PT normale, prolungamento ATTT e deficit di fattore XI. Dopo aver miscelato il plasma normale e il plasma da testare, il precedente prolungamento dell'APTT non può essere corretto, il secondo può tornare alla normalità e sono stati riportati anche casi di carenza del fattore XI causata da autoanticorpi e in pazienti con anticorpi FXI possono verificarsi gravi emorragie. .
