carenza ereditaria di fibrinogeno
Introduzione
Introduzione al deficit ereditario di fibrinogeno La deficienza ereditaria di fibrinogeno comprende fibrinogenemia e ipofibrinogenemia. L'afibrinogenemia ereditaria è una malattia molto rara che è stata riscontrata in circa 150 casi dal primo caso riportato nel 1920. L'ipofibrinogenemia ereditaria è stata segnalata per la prima volta nel 1935. Attualmente, in letteratura sono stati riportati circa 40 casi. Tuttavia, molte cosiddette ipofibrinogenemie sono in realtà fibrinogenemia anormale con fibrinogeno circolante ridotto. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,0003% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: emorragia intracranica
Patogeno
Causa del deficit ereditario di fibrinogeno
(1) Cause della malattia
Carenza di fibrinogeno ereditario autosomico recessivo o dominante.
(due) patogenesi
Il fibrinogeno è una glicoproteina macromolecolare contenente 2964 aminoacidi con un peso molecolare di 340.000. Un dimero simmetrico composto da catene polipeptidiche Aα, Bβ, γ3 collegate da legami disolfuro interchain, ovvero AαCys28, γCys8 e Cys9. (Aa, Bβ, γ) 2, (Aα, Bβ, γ) Inoltre, un legame disolfuro composto da AαCys36 in un monomero e un altro monomero, CβC65, svolge anche un ruolo chiave nella formazione di una molecola dimera.
Le catene di polipeptidi Aα, Bβ γ3 sintetizzano le loro proteine precursori (inclusi 19, 30, 26 peptidi di segnale) nel fegato da poliribosomi indipendenti, escissione di peptidi di segnale nel reticolo endoplasmatico ruvido, reazione idrofobica e disolfuro Dopo la formazione del legame e simili, viene piegato, assemblato in una molecola di dimero maturo e infine glicosilato, parzialmente fosforilato e secreto extracellulare.
Nella molecola di dimero di fibrinogeno maturo, la regione centrale (regione E) è costituita dall'ammino-terminale di sei catene polipeptidiche, formando un legame disolfuro (DSK); le due regioni periferiche (regione D) sono composte da catene Bβ e γ Il terminale carbossilico della catena è composto e l'estremità carbossilica della catena Aα è piegata all'indietro per partecipare alla struttura della regione E. La regione E e la regione D sono collegate da una struttura a bande (regione a spirale a spirale) e la regione a spirale a spirale è formata da catene Aα, Bβ e γ 3. La struttura alfa-elicoidale è costituita da circa 110 residui di amminoacidi e il legame disolfuro ad entrambe le estremità della regione a spirale arrotolata è fondamentale per la formazione della struttura dimerica matura della molecola di fibrinogeno.
Nella via comune della coagulazione, la trombina taglia prima il fibrinogeno, due aminoacidi a catena AαArgl6-Gly17 rilascia una coppia di peptide di fibrina A (FPA), formando il monomero di fibrina I (FMI); rifibrando il fibrinogeno 2 L'amino terminus a catena Bβ Arg14-Gly15 rilascia una coppia di peptide B di fibrina (FPB) per formare il monomero di fibrina II (FM2), a quel punto la struttura molecolare del fibrinogeno viene cambiata da (Aα, Bβ, γ) 2 ( α, β, γ) 2, esponendo il sito di polimerizzazione del monomero di fibrina, formando un monomero di fibrina solubile instabile (SFM) attraverso il legame non covalente della regione ED, della regione DD e del bordo, nell'attivazione Sotto l'azione del fattore di coagulazione XIII (FXIIIa) e Ca2, i monomeri di fibrina (SFM) si collegano reciprocamente per formare la fibrina solubile stabile e la formazione di sangue è circondata da esso per formare un trombo emostatico stabile.
Il fibrinogeno ha anche un sito che si lega alla glicoproteina della membrana piastrinica GPIIb-IIIa, mediando così l'aggregazione piastrinica e agendo sinergicamente come effetto emostatico.
Le catene polipeptidiche di fibrinogeno Aα, Bβ, γ3 sono codificate da tre geni indipendenti FGA, FGB, FGG, rispettivamente, concentrati nella regione di 4q28 ~ 4q31 circa 50 kb, e l'ordine dei tre geni da 5 'a 3' è I geni FGG, FGA, FGB e FGA hanno una lunghezza di 5,4 kb. In condizioni fisiologiche, è possibile generare due diverse trascrizioni a causa della diversa giuntura all'estremità 3: dal 98% al 99% della popolazione è suddiviso in 5 esoni e 1 % ~ 2% può produrre trascrizioni αE di 6 esoni: il gene FGB ha una lunghezza di 8,2 kb, con 8 esoni e disposti in ordine inverso, il gene FGG è lungo 8,4 kb e ha 10 esoni.
Quando il fibrinogeno è ridotto e disfunzionale, sono presenti geni di fibrinogeno, ma la sintesi, la secrezione o il trattamento intracellulare del fibrinogeno del prodotto finale sono anormali, quando il fibrinogeno appena sintetizzato non viene normalmente secreto. La ritenzione nel reticolo endoplasmatico ruvido degli epatociti può portare a malattie del fegato.
L'esclusione del gene della catena Aα del topo negli esperimenti su animali può comportare la cancellazione di tutti e tre i filamenti di fibrinogeno: non vi è alcuna anomalia evidente nello sviluppo embrionale dei topi knockout, ma ci sono 1/3 dei topi alla nascita. Si è verificato un sanguinamento significativo Il sito di sanguinamento principale comprendeva cavità addominale, pelle e cavità articolare Poiché il sanguinamento si è verificato alla nascita, può essere controllato. Pertanto, sebbene ci siano sanguinamenti ripetuti, la maggior parte dei topi può vivere fino all'età adulta, ma le femmine sono piccole. Il ratto non è stato in grado di eseguire una gravidanza normale.
Nella vera ipofibrinogenemia, i due alleli del fibrinogeno del paziente sono normali: al contrario, i due geni senza fibrinogenemia sono eterozigoti, uno normale e l'altro Anomalie, che si tratti di fibrinogenemia o ipofibrinogenemia, sistema di fibrinolisi e altre vie di coagulazione sono del tutto normali, non dovrebbero esserci attivazioni nel corpo per attivare il meccanismo di coagulazione del sangue, il consumo di fibrinogeno o la degradazione Inoltre, i tre geni indipendenti α, β e γ contenuti nel gene del fibrinogeno situato sul cromosoma 4 sono presenti in pazienti senza fibrinogenemia, portando al meccanismo molecolare privo di fibrinogeno. Non è del tutto chiaro che la fibrinogenemia sia una malattia ereditaria autosomica recessiva e molti casi sono causati da parenti stretti.
La mutazione genica più comune che porta alla fibrinogenemia è la mutazione di splicing del gene FGA IVS4 + 1G> T, ovvero la prima base G dell'introne del gene FGA 4 viene sostituita da T, cambiando così l'introne 4 La sequenza conservata della giunzione di giunzione 5 'influisce sul suo legame con U1snRNP, che alla fine porta alla giunzione anormale del gene FGA. Shanghai Institute of Hematology, Shanghai Ruijin Hospital ha trovato una famiglia di afibrinemia ereditaria, gene FgFGA della famiglia paterna. All'incrocio del sub-introne 3, vengono eliminati AGTA o GTAA e gli altri membri della famiglia materna mancano: il probando è un eterozigote complesso di queste due mutazioni.
La relazione tra genotipo e fenotipo di fibrinogeno libero non è certa: in genere, più il gene del fibrinogeno viene troncato, più basso è il livello di fibrinogeno, con conseguente fibrinogenemia bassa o assente, ma lo stesso I genotipi possono anche produrre diversi fenotipi: in generale, in alcuni pazienti con fibrinogenemia, sebbene alcuni test di screening, come l'APTT, abbiano un evidente tempo di sanguinamento anomalo, le manifestazioni cliniche di sanguinamento non sono gravi. Questo fenomeno è coerente con il fenomeno osservato nei topi knockout di fibrinogeno, ma non vi è alcun aumento significativo della probabilità di aborto spontaneo nelle donne in gravidanza senza fibrinogenemia in clinica e persino trombosi in alcuni pazienti. Il meccanismo può essere correlato all'aggregazione anormale delle piastrine intravascolari.
Prevenzione
Prevenzione ereditaria del deficit di fibrinogeno
1. In queste donne si possono osservare anche rottura placentare ed emorragia postpartum: se non viene somministrato alcun trattamento alternativo, la maggior parte delle donne senza fibrinogenemia avrà un parto prematuro e alcune potrebbero essere nel primo trimestre (i primi 3). L'aborto si verifica nel mese e l'integrazione di fibrinogeno può avere un certo effetto preventivo.
2. L'eparina può essere utilizzata per prevenire l'insorgenza di coaguli di sangue.
Complicazione
Complicanze ereditarie da deficit di fibrinogeno Rottura di emorragia intracranica complicanze
La principale causa di morte è l'emorragia intracranica concomitante nei neonati e nei bambini piccoli, che può verificarsi in qualsiasi parte del bambino, a volte il sanguinamento è fatale e i pazienti con fibrinogenemia ereditaria hanno il rischio di rottura spontanea della milza. .
Sintomo
Sintomi da deficit ereditario di fibrinogeno Sintomi comuni Disturbo della funzione del fattore di coagulazione Sanguinamento interno della coagulopatia
Sebbene il sangue dei pazienti senza fibrinogenemia non si coaguli normalmente, ma si verificano raramente emorragie e si può verificare sanguinamento fatale in pazienti con ridotta fibrinogenemia, ma in molti casi, È molto più leggero dell'emofilia e durante l'infanzia non viene diagnosticata fibrinogenemia a causa di sanguinamento nella radice del cordone ombelicale.Le manifestazioni cliniche comprendono sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento della mucosa, come sanguinamento mestruale eccessivo.
Sebbene il 20% dei pazienti con fibrinogenemia abbia avuto sanguinamenti articolari, la gravità e le conseguenze non sono buone come quelle dei pazienti con emofilia.La probabilità di sviluppare una malattia trombotica in pazienti sottoposti a terapia sostitutiva con fibrinogeno è superiore a quella delle persone normali. Il meccanismo non è ancora chiaro: a meno che i livelli di fibrinogeno non siano inferiori a 50 mg / dl, i pazienti con ipofibrinogenemia generalmente non sviluppano sangue spontaneo, che in realtà possono essere pazienti con fibrinogenemia bassa anormale. .
Esaminare
Esame del deficit ereditario di fibrinogeno
1. Il tempo di protrombina (PT), il tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) e il tempo di coagulazione sono prolungati e le anomalie in questi test possono essere corrette mediante l'aggiunta di plasma normale.
2. Il rilevamento specifico dell'antigene fibrinogeno circolante nel plasma è un esame specifico privo di fibrinogeno.
3. L'assenza di fibrinogeno nelle piastrine è anche un test specifico per l'assenza di fibrinogeno.
4. Sangue periferico Nella maggior parte dei casi, il numero di piastrine non sarà inferiore a 100 × 109 / L, i globuli bianchi, i globuli rossi, l'emoglobina è normale.
5. Scarsa aggregazione piastrinica.
6. Il tempo di sanguinamento è prolungato.
I pazienti con fibrinogenemia con ipersensibilità alla pelle non sviluppano indurimento perché le loro reazioni successive richiedono l'accumulo di fibrinogeno sottocutaneo, quindi mostrano solo eritema cutaneo sotto l'azione di allergeni, in realtà Nei pazienti con basso fibrinogeno, i livelli plasmatici di fibrinogeno sono circa la metà normali, ma in alcuni pazienti si possono osservare livelli di espressione più bassi.
Diagnosi
Diagnosi e identificazione del deficit ereditario di fibrinogeno
diagnosi
Sulla base di una storia familiare positiva, le prestazioni cliniche possono essere diagnosticate insieme a test di laboratorio.
Diagnosi differenziale
Il deficit ereditario di fibrinogeno deve essere attentamente identificato con il deficit acquisito di fibrinogeno, che è più comune nelle malattie del fegato o nella coagulazione intravascolare disseminata (DIC), poiché l'asparaginasi può bloccare la sintesi epatica di fibrinogeno, quindi Il fibrinogeno può essere ridotto dopo l'applicazione dell'asparaginasi e i pazienti con anemia aplastica sono anche soggetti a ipofibrinogenemia nei pazienti che assumono globuli rossi (ATG) e glucocorticoidi.
