choroba Machado-Josepha
Wprowadzenie
Wprowadzenie do choroby Machado-Josepha Choroba Machado-Josepha (MJD) pochodzi od dwóch pierwszych nazwisk (AntoneJoseph i Machado), a także jest znana jako choroba Azorei z powodu choroby na Wyspach Azorskich. Choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego. Choroba Machado-Josepha jest rodzajem dziedzicznej ataksji móżdżkowo-mózgowej (typ III, SCA3) z ataksją móżdżku, objawem układu piramidowego, nieprawidłowym napięciem mięśniowym i tonizującym oraz innym zespołem pozapiramidowym, kończyn Zanik mięśni i zaburzenia czucia, ścięgna zewnątrzgałkowe i oczopląs charakteryzują się autosomalnym dominującym dziedzictwem. Chorobę tę po raz pierwszy zgłosił Nakano (1972), który uważany był za dziedziczną chorobę linii krwi Portugalii, a także w ostatnich latach stwierdzono ją w rodzinach czarnych i żółtych. Chiny po raz pierwszy zgłosiły się w 1988 r., Więc wymieniono je tutaj osobno. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: zapadalność wynosi około 0,006% -0,01% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: ataksja
Patogen
Przyczyna choroby Machado-Josepha
(1) Przyczyny choroby
Poprzednie badania wykazały, że gen choroby Machado-Josepha (MJD1) znajduje się w regionie chromosomu 14q32.1, a trzeci ekson genu w pobliżu 3. końca jest niestabilnym powtórzeniem CAG (C: cytozyna; A: adenina) ; G: guanina), kodujący produkt genu MJD1 ataksyna-3, łańcuch poliglutaminowy, normalna funkcja ataksyny-3 jest wciąż niejasna, a jej mutacja przedłużająca prowadzi do choroby Machado-Josepha, a jej liczba kopii CAG wynosi 60 ~ 84 (normalna liczba kopii CAG to 14 do 47), zakodowany łańcuch poliglutaminowy może być podstawą białka w chorobie i ma toksyczny wpływ na układ nerwowy.
(dwa) patogeneza
Badania wykazały, że zmutowaną ataksynę-3 można zintegrować z hodowanymi komórkami i uszkodzonymi obszarami pacjentów z MJD, co powoduje tworzenie neuronów w neuronalnych wtrętach wewnątrzjądrowych (Nlls) i może powodować śmierć zainfekowanych komórek.
MJD jest jedną z co najmniej 8 chorób neurodegeneracyjnych (choroba Huntingtona, SCA1 itp.) Spowodowanych przez powtórzenia CAG. Liczba powtórzeń CAG jest dodatnio skorelowana z nasileniem zmian patologicznych. Jest to ważna cecha choroby Machado-Josepha, ale tworzenie się NII i neurony Związek między denaturacją jest niejasny.
Wang i wsp. Odkryli, że ataksyna-3 oddziałuje z homologami RAD23, HHR23A i HR23B dwóch ludzkich białek naprawczych DNA drożdży, i że ataksyna-3 oddziałuje z N-końcowym regionem podobnym do ubikwityny białka HHR23, tym samym dla nukleozydów. Naprawa wycięcia kwasu jest niezwykle ważna, ponadto HHR23A jest uzupełniany przez ataksynę 3, aby dostać się do ciałek inkluzyjnych jądra utworzonych przez zmutowaną ataksynę 3. Wyniki sugerują, że ta interakcja jest związana z normalną funkcją ataksyny-3, która może istnieć w MJD. Białko dysfunkcyjne HHR23.
Isica i wsp. Oraz Yasuhiro porównali powtórzenia CAG od 6 do 12 tkanek pacjentów Machado-Josepha i stwierdzili, że istnieją różnice w liczbie powtórzeń CAG w różnych tkankach, to znaczy pacjenci z chorobą Machado-Josepha mają mozaikę somatyczną (SM), ale Nie stwierdzono, aby selektywność zmian była związana z SM. W 1998 r. Cancel i wsp. Stwierdzili, że SM może nie występować u pacjentów z chorobą Machado-Josepha. Lima i wsp. Stwierdzili, że wysoce powtarzalne haplotypy CAG były związane z wczesnym wiekiem.
Van Alfen i wsp. Donosili, że holenderska rodzina ma 2 pokolenia 4 osób z liczbą powtórzeń CAG 53-54, z wyjątkiem najmłodszej, która wykazała zespół niespokojnych nóg i aksonalizm sensomotoryczny z mimowolnym skurczem włókien mięśniowych. Autorzy uważają polineuropatię, że liczba powtórzeń CAG jest związana z patogenezą i jest związana z zespołem niespokojnych nóg i uszkodzeniem nerwów obwodowych.
Zhou Yongxing przeanalizował powtórzenia CAG (guanina adeninowa cytozyny) na 3 końcu regionu kodującego gen 15 pacjentów i 18 zdrowych osób z 4 rodzin. Stwierdzono, że wszyscy 15 pacjentów miało wydłużenie powtórzeń CAG, a liczba powtórzeń wynosiła 72-86. W porównaniu z normalnymi ludźmi (14-40) różnica była znacząca. Ponadto wiek początku był istotnie ujemnie skorelowany z liczbą powtórzeń CAG. Nie było istotnej korelacji między objawami klinicznymi a liczbą powtórzeń CAG. Dalsza analiza liczby powtórzeń CAG w każdym pokoleniu rodziny Stwierdzono, że w liczbie powtórzeń CAG występuje niestabilność międzypokoleniowa, która jest molekularną genetyczną podstawą zjawiska klinicznego przedwczesnego pojawienia się Shao Ziqiang i wsp. Badali i porównywali CAG ponad 30 tkanek u 4 chińskich pacjentów z chorobą Machado-Josepha. Liczba powtórzeń sugeruje, że nie ma różnicy w ekspansji powtórzeń CAG w różnych tkankach pacjentów z chorobą Machado-Josepha, ale powtórzenie CAG i jego zakodowany łańcuch poliglutaminowy odgrywają różne role w chorych neuronach i innych normalnych komórkach tkankowych; Wrażliwość histiocytów na patogenne działanie powtórzeń CAG i ich produktów ekspresji łańcuch poliglutaminowy może odgrywać ważną rolę w chorobie Machado-Josepha.
Zmiany patologiczne: patologicznie nerwy centralne i obwodowe są w znacznym stopniu uszkodzone, wysoce selektywna inwazja istoty czarnej i wewnętrznej strony globus pallidus, neuronów ruchowych pnia mózgu i rdzenia kręgowego oraz jądro zębate móżdżku, objawiające się jako istota czarna, jądro zębate, pons, Mózgowe jądro mózgowe, kolumna Clerke i zwyrodnienie komórek rogu przedniego, łagodna proliferacja komórek glejowych, niewielka liczba może wpływać na korę mózgową, wzgórze, strukturę siatkową, jądro dolnej oliwki i autonomiczny ośrodek nerwowy.
Inną cechą patologii jest to, że dotknięte części neuronów mają wtrącenia wewnątrzjądrowe. Chociaż cytotoksyczność ciałek inkluzyjnych w jądrze jest kontrowersyjna, ciałka inkluzyjne w neuronach stały się neuropatologicznymi cechami powtarzających się chorób CAG, obejmującymi więcej układów nerwowych. W tej części ten rozproszony marker patologii jądrowej może pojawić się w MJD, chorobie Huntingtona, rdzeniu kręgowym i zaniku mięśni kulkowych, sugerując, że ta patologia jądrowa może być charakterystyczną zmianą w wielu neuronach w chorobie powtarzającej się CAG. Istnieje pewien wpływ na funkcję jądrową.
Yamada i wsp. Wykazali na podstawie immunohistochemii, że poliglutamina rozszerzyła i zgromadziła dużą liczbę neuronów w jądrze jądrowym Te nieprawidłowości jądrowe obejmują wiele neuronów w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, w tym w poprzedniej konwencjonalnej patologii. W korze mózgowej, wzgórzu i autonomicznym ośrodku nerwowym nowe miejsca zaangażowania wykazane przez immunohistochemię poliglutaminy mogą być związane z ostatnimi klinicznymi i neuroradiologicznymi zaburzeniami kory i zaburzeniami autonomicznymi.
Fujigasaki i inne badania wykazały, że w dwóch różnych przypadkach ataksyna-3 jest dodawana do jądra i uczestniczy w procesie formowania się w jądrze W prymitywnym mózgu prymitywna ataksyna-3 jest obecna w ciałku inkluzyjnym dodatnim dla ubikwityny. W marines co sugeruje się, że ataksyna-3 jest dodawana do ciałek inkluzyjnych jąder, nawet do jądra komórki nerwowej łańcucha poliglutaminowego bez patologicznej ekspansji W mózgu MJD przeciwciało przeciw ataksynie-3, przeciwciało przeciw ubikwitynie i Analiza immunohistochemiczna, taka jak przeciwciało monoklonalne IC2, wykazała wydłużone łańcuchy poliglutaminowe. Wyniki pokazały, że liczba i średnica Nll rozpoznawanych przez różne przeciwciała były różne. Immunoblotting z podwójną precyzją fluorescencyjnym testem immunologicznym również potwierdził to samo włączenie. Te wyniki in vivo sugerują, że wydłużona ataksyna-3 tworzy centrum, podczas gdy oryginalna ataksyna-3 wchodzi do jądra, aby otoczyć część centralną, a następnie jest aktywowana przez szlak zależny od ubikwityny / ATP. W obu przypadkach ataksyna -3 może być dodany do jądra i tworzyć wewnątrzjądrowe ciałka inkluzyjne, co sugeruje, że ataksyna-3 może działać pod wpływem neurotoksyczności niektórych czynników stresowych, takich jak starzenie się i łańcuchy poliglutaminowe działające na komórki nerwowe. Bit do jądra.
Coutinho donosi o patologicznych objawach rodziny Oprócz wspólnych zmian chorobowych istnieją ośrodki sensoryczne, przyśrodkowe kolumny przyśrodkowe i cienkie jądro wiązki oraz zwyrodnienie jądra wiązki klina.
Zapobieganie
Zapobieganie chorobom Machado-Josepha
Poradnictwo genetyczne, środki zapobiegawcze obejmują unikanie bliskich krewnych, testy genetyczne nosicieli i diagnozę prenatalną oraz selektywną aborcję, aby zapobiec porodom.
Powikłanie
Powikłania choroby Machado-Josepha Komplikacje, ataksja
Choroba Machado-Josepha jest rodzajem dziedzicznej ataksji rdzeniowo-móżdżkowej (typ III, SCA3), z zespołem pozanaczyniowym, takim jak ataksja móżdżkowa, objawy ze strony piramidy, nieprawidłowe napięcie i napięcie mięśni, kończyny Charakterystyczne są atrofia mięśni i zaburzenia czuciowe, ścięgna zewnątrzgałkowe i oczopląs.
Objaw
Objawy choroby Machado-Josepha częste objawy oczopląs zaburzenia czuciowe uszkodzenie pozapiramidowe zaburzenia dyzartria porażenie mózgowe ataksja móżdżkowa fascikulacja zaburzenia snu ataksja dysplazja mioklonie
1. Główne cechy kliniczne
Głównymi cechami klinicznymi są ataksja móżdżkowa i objawy piramidalne w różnym stopniu, objawy pozapiramidowe lub obwodowy zanik mięśni.
2. Klasyfikacja kliniczna
Objawy kliniczne pacjentów w różnym wieku były nieznacznie różne. Coutinho sklasyfikował chorobę na 3 typy według objawów klinicznych: typ I stanowił 15%, wiek początku był wcześniejszy, 20 do 30 lat, z objawem układu piramidowego, znakiem uszkodzenia pozapiramidowego Postępujące porażenie mięśni zewnątrzgałkowych, może mieć mięśnie twarzy, drganie mięśni językowych i łagodne zaburzenia móżdżku i inne objawy, najszybszy postęp, najczęściej umarł w wieku 45 lat; typ II, znany również jako choroba Josepha, stanowiący 38%, 30 ～ 50 lat, charakteryzujący się dysfunkcją móżdżku i znakiem ostrosłupowym, z lub bez ścięgna pozagałkowego, bez objawów pozapiramidowych, łagodnych objawów, wiek śmierci wynosi około 60 lat, typ III jest również znany jako choroba Machado, co odpowiada 47%, wiek początku jest później, 50-60 lat lub 60 lat, z dysfunkcją móżdżku i neuronefropatią ruchową (zanik symetrycznego mięśnia kończyny), z lub bez zewnętrznego ścięgna i stożka Znak ciała, powolny postęp, dobre rokowanie, nie wszyscy pacjenci mogą spełnić powyższe 3 typy, a niektóre przypadki są mieszane typu 3, Jardim i wsp. Zaobserwowali 62 przypadki pacjentów z MJD, stwierdzili MJD typu I i jądrowy mięsień oka Paraliż jest dodatnio skorelowany; typ III MJD jest dodatnio związany z nadjądrową oftalmoplegią Średnia długość CAG starszych i piramidalne i związane z nią objawy dystonii.
Maruvama i wsp. Zaproponowali nową metodę klasyfikacji opartą na długości powtórzeń CAG i badaniach klinicznych: typ A (typ młodzieńczy): hiperrefleksja i dystonia, brak propriocepcji; typ C (typ dla dorosłych): spadek odruchu i propriocepcja, nie Dystonia; typ B (pośredni): mieszany, między nimi.
3. Główne objawy i oznaki
Początkowe objawy kliniczne to przede wszystkim chód ataksyjny Wczesne objawy obejmują podniebienie miękkie, dyzartrię, oczopląs pionowy lub poziomy i trudności w otwieraniu powiek, trudności w widzeniu gałki ocznej, wypukłe oczy w późnym stadium, szczególnie twarz. Drżenie i atrofia włókien mięśni ustnych i językowych, przykurcz oka, niektórzy pacjenci mają przepuklinę twarzową lub miękką przepony przeponowej i unerwienie mózgu V, VII, IX ~ XII zajęcie mięśni, sztywność mięśni, plwocinę i objawy patologiczne dodatni znak układu piramidalnego Mogą również występować hiperkineza i dystonia, objawy pozapiramidowe, takie jak dłonie i stopy, drżenie mięśni kończyn i końcowa atrofia mięśni, może również wystąpić utrata drgań podwzgórza, a około 1/3 pacjentów ma skoliozę. Stopa w kształcie łuku, pałka i inne objawy deformacji kości.
Zaburzenie ruchów gałek ocznych w tej chorobie jest dość charakterystyczne: w większości przypadków występuje skurcz mięśni zewnątrzgałkowych, impulsywne zaburzenie ruchów gałek ocznych i inne nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, oczopląs poziomy lub pionowy, ale także wytrzeszcz, podwójne widzenie, zanik nerwu wzrokowego, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki itp. Choroba oczu
Schols i wsp. Stwierdzili, że 45% pacjentów ma zespół niespokojnych nóg, a inni pacjenci z autosomalną dominującą ataksją móżdżkową występują rzadko. Zespół niespokojnych nóg jest częstą, ale nie jedyną przyczyną zaburzeń snu u pacjentów z MJD. Związana z wiekiem, długotrwała uporczywa choroba i zaangażowanie pnia mózgu.
Shimizu przeanalizował nieprawidłowości w zakresie ruchów gałek ocznych w 12 przypadkach rodziny MJD w Japonii. 12 przypadków miało porażenie górnych oczu, poziome spojrzenie, zbieżne przeszkody, większość miała szybkie omiatane przeszkody, obserwowano zaburzenia ruchów gałek ocznych i otwarte oczy. Trudności, kilka objawów wytrzeszcza, zaburzenia widzenia, szarpnięcie fali kwadratowej itp., Kształt źrenicy i fotoreakcja są normalne, autor w połączeniu z objawami klinicznymi tej rodziny, również zgłosił przypadek sekcji zwłok, wyniki patologiczne: móżdżek kręgosłupa Zwyrodnienie pakietu, kolumna Clarke'a, przedni róg, jądro zębate i istoty czarnej pars compacta, neurony jądra nerwu ocznego uległy znacznej utracie, jądro Edingera-Westphala zostało stosunkowo zachowane, jądro kręgu było nieco zaangażowane, a jądro było stosunkowo Nienaruszone, zmniejszone neurony jąder przedsionkowych, plecy śródmózgowia, w tym górna część kości ramiennej, połączone neurony przednie i tylne, demielinizacja, glejoza, przyśrodkowe zwyrodnienie wiązki podłużnej, autor uważa, że jądro okulomotoryczne w przypadku sekcji zwłok Utrata, podczas gdy jądro Edingera-Westphala jest stosunkowo zachowane, co jest charakterystycznym odkryciem patologicznym.
Zbadać
Kontrola choroby Machado-Josepha
Wykrywanie reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) limfocytów krwi obwodowej, płynu owodniowego, kosmówki kosmówkowej itp. Może wykazać liczbę powtórzeń CAG genu MJD.
Badanie MRI mózgu może mieć pień mózgu i atrofię móżdżku; obrazy ważone T2 wykazały, że pacjenci z M2D mieli wysoki sygnał 45,2% móżdżku, podczas gdy sporadyczni móżdżki pacjenci z atrofią móżdżku mieli wysoki sygnał, a grupa kontrolna nie miała wysokiego sygnału. Na cechy rezonansu magnetycznego u pacjentów z MJD wpływała eferentna i aferentna móżdżek, a płat czołowo-skroniowy i globus pallidus uległy zanikowi.
Diagnoza
Diagnoza choroby Machado-Josepha
Diagnoza
Kryteria diagnostyczne to:
1 autosomalne dominujące dziedzictwo.
2 Główne objawy ze strony układu nerwowego obejmują ataksję móżdżkową ze znakiem ostrosłupowym (typ II), z różnymi stopniami objawów pozapiramidowych, takimi jak stabilność dystonia (typ I), lub zanik mięśni obwodowych i zaburzenia czucia. (Typ III).
3 wtórne, ale bardziej specyficzne objawy, takie jak postępujące porażenie mięśni zewnątrzgałkowych, mięśnie twarzy i drżenie mięśni językowych i wytrzeszcz, objawy te nie są wymagane, ale pomagają w przeprowadzeniu badania fizykalnego członków rodziny probandów, Pomaga we wczesnej diagnozie pacjentów.
Wykrywanie PCR jest pomocne w diagnozowaniu. Hsieh i wsp. Zastosowali PCR do wykrycia liczby powtórzeń CAG rozszerzonych przez gen MJD. Uważa się ją za prostą, niezawodną i niedrogą metodę diagnostyczną dla pacjentów, objawów wstępnych i porodu. Wstępna diagnoza.
Diagnostyka różnicowa
Atrofia oliwkowo-Ponsiusa-móżdżku (OPCA) może mieć zespół oka podobny do MJD. Shimizu porównał zaburzenie ruchu oka z zespołem Shy-Draera (SDS) z 27 przypadkami OPCA i stwierdził, że konwergencja nie jest możliwa, oczopląs poziomy, pionowość Ograniczone spojrzenie, brak wizualnego zahamowania fluoroskopii odpowiedzi na ciepłą wodę, częstość występowania OPCA jest bardzo niska, różnica jest istotna statystycznie, a otwarcie powieki jest trudne, wytrzeszcz i mimowolny ruch oka są unikalne dla MJD, dlatego podskładniki ruchu oka Analiza, identyfikacja MJD i OPCA jest korzystna.
Choroba może być typowa i może być również skuteczna w przypadku lewodopy, ale jednocześnie można zidentyfikować zaburzenia, w tym objawy piramidalne i móżdżkowe, neuropatię obwodową i / lub komórki rogu przedniego.
