Dziedziczna sferocytoza pediatryczna
Wprowadzenie
Wprowadzenie do dziedzicznej sferocytozy dziecięcej Dziedziczna sferocytoza (HS) jest dziedziczną chorobą hemolityczną spowodowaną nieprawidłowością wrodzonego białka błony erytrocytów. Jego główną cechą jest to, że we krwi obwodowej widać więcej małych kulistych czerwonych krwinek. Klinicznie, niedokrwistość, żółtaczka, powiększenie śledziony, sferocytoza we krwi, przebieg choroby to przewlekła niedokrwistość, której główną cechą jest powtarzająca się ostra hemoliza. Teraz jest jasne, że HS jest dziedziczną chorobą spowodowaną nieprawidłowościami w genie białka błony erytrocytów. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,001% Wrażliwi ludzie: dzieci Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: kamienie żółciowe
Patogen
Przyczyny dziedzicznej sferocytozy dziecięcej
(1) Przyczyny choroby
Główną przyczyną hemolizy w tej chorobie jest nieprawidłowość błony erytrocytów spowodowana wrodzoną mutacją genu białka błony erytrocytów. Molekularne genetyczne nieprawidłowości HS obejmują głównie brak połączenia ankryny i białka kurczliwego błony, brak 3 białka, brak prostego białka kurczliwego błony i 4.2. Niedobór białka, najczęstsza kombinacja ankaryny i białka kurczliwego błony, może powodować osłabienie pionowej interakcji między szkieletem błony a błoną, przez co dwuwarstwa lipidowa błony staje się niestabilna, a niektóre lipidy Pączkująca forma tworzy pęcherzyki i zostaje utracona, powierzchnia błony erytrocytów jest zmniejszona, a na koniec czerwone krwinki tworzą mały kulisty kształt, a ponadto czerwone krwinki czerwone HS (szczególnie czerwone krwinki przechodzące przez śledzionę) mają pewien stopień odwodnienia i nieprawidłowości w przepuszczalności jonów monowalentnych, co może również W związku z defektami szkieletu błony, ze względu na małą rezerwę objętości komórek sferycznych, właściwość deformacji jest w ten sposób zmniejszona i trudno jest zostać pochłoniętym i oczyszczonym w szpiku śledziony przez mikrokrążenie śledziony o średnicy znacznie mniejszej niż ona sama, w śledzionie, Może to być spowodowane tym, że czerwone krwinki są uwięzione w szpiku śledziony przez długi czas, ATP czerwonych krwinek jest niewystarczająco wytwarzany, a wartość pH jest obniżana, aby czerwone cienka Bardziej prawdopodobne jest, że komórki staną się kuliste, a ponadto, ze względu na względny brak ATP w czerwonych krwinkach choroby, efekt usuwania czerwonych krwinek jest osłabiony, a wapń osadza się na błonie komórkowej, aby uczynić błonę twardą, tak że istnieje większe prawdopodobieństwo jej pęknięcia w śledzionie i bardziej nieprzerwanych czerwonych krwinek. Po krążeniu śledziony kruchość jest dalej zwiększana, kulisty kształt jest bardziej oczywisty i łatwo jest go zniszczyć w śledzionie. Eksperyment dowodzi, że stopień korekcji niedokrwistości po splenektomii jest związany z pierwotnym brakiem białka kurczliwego błony erytrocytów, a białko kurczliwe jest normalne 70%. Niedokrwistość pooperacyjną można całkowicie skorygować; dla normalnych 40% do 70% można uzyskać kompensację. <Prawie 40% pacjentów nadal ma niedokrwistość po operacji, na szczęście <40% przypadków to często recesywni pacjenci genetyczni, klinicznie rzadcy.
(dwa) patogeneza
Patofizjologia
(1) Zmiana zawartości kationów i przepuszczalności: Wymiana substancji wewnątrz i na zewnątrz czerwonych krwinek musi przejść przez błonę komórkową. Stężenia jonów nieorganicznych i cukrów wewnątrz i na zewnątrz czerwonych krwinek różnią się znacznie. Ich transport ma własne mechanizmy. Normalne czerwone krwinki utrzymują komórki przez pompę Na / K. W normalnym stosunku Na / K, za każdym razem, gdy zastosowana jest pompa Na / K, 3 Na pompuje się z komórki, a 2 K jest pompowane do komórek, dzięki czemu krwinki czerwone są w stanie wysokiego stężenia potasu i sodu, a czerwone krwinki HS, szczególnie z Krwinki czerwone zebrane przez śledzionę mają nieprawidłowe odwodnienie i nienormalną przepuszczalność dla jonów jednowartościowych, co, jak się przypuszcza, jest wynikiem braku białka szkieletowego. Aktywowany jest szlak selektywnej utraty potasu i wody, aby spowodować nieprawidłowe odwodnienie komórek, takie jak stosunkowo niskie pH i utlenianie śledziony. Uszkodzenie działania i kontakt czerwonych krwinek w śledzionie z makrofagami w celu wytworzenia wolnych rodników tlenowych może stymulować urządzenie sprzęgające K / Cl. Ponadto w krwinkach czerwonych HS aktywność pompy Na / K, która reguluje wewnątrzkomórkową zawartość sodu i potasu, jest nadaktywna, Ponieważ co 2 atomy potasu są transportowane do komórki, a 3 atomy sodu są wyciskane z komórki, funkcja pompy spowoduje odwodnienie czerwonych krwinek, aby zapobiec obrzękowi, niszczeniu i białkom czerwonych krwinek. 4.2 Brak krwinek czerwonych HS ma zwiększony transport anionów, podczas gdy dostarczanie anionów krwinek czerwonych HS z niedoborem widryny, ankaryny lub pasma 3 jest prawidłowe lub dostawa jest zmniejszona.
(2) Zatrzymywanie nieodkształconych sferycznych czerwonych krwinek w śledzionie: Znaczenie patofizjologicznego mechanizmu śledziony w patogenezie HS jest dobrze znane Istnieją dwa czynniki selektywnego niszczenia czerwonych krwinek HS przez śledzionę: jeden to słaba odkształcalność czerwonych krwinek HS, a drugi to układ naczyniowy śledziony. Unikalna struktura anatomiczna działa jak „filtr mikrokrążenia”. Stosunek pola powierzchni do objętości czerwonych krwinek jest zmniejszony z powodu utraty materiału powierzchniowego, co powoduje słabą odkształcalność czerwonych krwinek, co jest głównym czynnikiem w patogenezie. Normalne komórki krążkowe mają bogatą powierzchnię, umożliwiając Czerwone krwinki odkształcają się i przechodzą przez wąski kanał mikrokrążenia, podczas gdy czerwone krwinki HS nie mają tej odkształcalnej dodatkowej powierzchni. Odkształcalność jest gorsza, ponieważ odwodnienie komórek jest dodatkowo pogarszane. Główną częścią czerwonych krwinek w śledzionie jest ściana zatoki zatokowej ze śledziony. Krew czerwonego sznurka śledziony dostaje się do krążenia żylnego. W śledzionie szczura długość i szerokość porów wynoszą odpowiednio 2 do 3 μm i 0,2 do 0,5 μm, co stanowi około połowy średnicy czerwonych krwinek. Fotografie włókien śledziony z elektronami pokazują tylko bardzo małą ilość. Czerwone krwinki HS przechodzą przez to miejsce, więc anatomię można zaobserwować w wyciętej śledzionie Nieodkształconym pozycji sferocytozą masy czerwonego osadzonej w miazdze czerwonej przeciążenia grubsze.
(3) Regulacja i niszczenie czerwonych krwinek przez śledzionę: czerwone krwinki HS zostaną dodatkowo uszkodzone po ich zatrzymaniu przez śledzionę z powodu utraty powierzchni i gęstości komórek. Jest to dowód, że czerwone krwinki wychodzą ze śledziony podczas splenektomii. Czerwone krwinki wracają do krążenia krwi, a tę część populacji komórek można wykryć na podstawie kruchości osmotycznej. Po splenektomii te populacje czerwonych krwinek znikają i wcześnie poprzez symulację warunków śledziony (w tym niskie pH, izolowane czerwone krwinki mogą mieć kontakt z układem siateczkowo-śródbłonkowym itp.) Badania in vitro hodowli erytrocytów HS wykazały, że brak cukru i brak wewnątrzkomórkowego ATP nie były przyczyną zniszczenia erytrocytów HS w śledzionie. Wpływ warunków śledziony wykazywał skumulowane uszkodzenie oraz średni czas przebywania czerwonych krwinek HS w rdzeniu śledziony Przez 10 do 100 minut tylko 1% do 10% krwi przepływającej przez śledzionę jest tymczasowo zatrzymywana w śledzionie i wypełniana śledzioną, a pozostałe 90% krwi szybko przepływa do krążenia żylnego. Chociaż czerwone krwinki HS są głównie zatrzymywane i niszczone w śledzionie, komórki HS są również W innych narządach obwodowych zmiany powierzchni czerwonych krwinek HS wywołują fagocytozę układu siateczkowo-śródbłonkowego. Układ jest nadal niejasny. Jednym ze szlaków może być zniszczenie fosfolipidów w strukturze dwuwarstwowej lipidów, co prowadzi do bocznej ekspozycji fosfatydyloseryny, promując przyczepienie czerwonych krwinek do układu siateczkowo-śródbłonkowego, powodując zniszczenie innych narządów poza śledzioną, chociaż fosfolipidy Dystrybucja w dwóch dwuwarstwach lipidowych jest normalna u większości pacjentów z HS, ale występują nieprawidłowe zmiany w rozmieszczeniu fosfolipidów u niektórych pacjentów z ciężkim HS. Istnieje również hipoteza, że końcowe krwinki czerwone HS leczone śledzioną nie mają fosfolipidów. Jednolite wystąpienie.
2. Mechanizm molekularny
Błona normalnych czerwonych krwinek jest asymetryczną dwuwarstwową strukturą fosfolipidową z nieestryfikowanym cholesterolem i insercją glikolipidów. Zewnętrzną warstwą błony jest fosfolipid choliny (fosfatydylocholina zwana także lecytyną i sfingomieliną), a wewnętrzna warstwa to fosfolipid aminokwasowy. (fosfatydyloaminoetanol i fosfatydyloseryna), błona erytrocytów zawiera również asymetryczne składniki białkowe, wszystkie glikoproteiny są eksponowane na zewnętrzną powierzchnię błony, z antygenami i receptorami lub transporterami czerwonych krwinek, całkowitą penetracją białka błonowego lub Przekraczając dwuwarstwę lipidową, oddziałując z rdzeniem hydrofobowego lipidu i ściśle wiążąc błonę erytrocytową, niezależna sieć białkowa tworzy pionową i poziomą interakcję z integralnym białkiem błonowym i dwuwarstwą lipidową, w tym szkielet błony Spektryna (lub kurczliwe białko, które jest dalej dzielone na spektrinę α i β), ankaryna (inkyrin), białko 4.1, białko 4.2 i aktyna, HS są klasyfikowane do następujących pięciu podtypów: częściowy niedobór pojedynczej spektrryny Brak powiązania między spektyną i ankyryną, brak 3 części, brak białka 4.2 i inne typowe braki.
(1) Częściowy częściowy niedobór spektyny: częściowy niedobór pojedynczej spektyny, w tym α-spektrryna i β-spektrryna, duża liczba literatury potwierdziła β-spektrrynę u pacjentów z dominującym genetycznym HS pozbawionym spektrum Istnieją mutacje genowe (SPTB), z jednym wyjątkiem, wykazano, że Houston-beta-spektryna jest mutacją typu shift-shift w niektórych rodzinach, mutacje te są zlokalizowane, są odrębnymi indywidualnymi rodzinami i mogą być związane z beta-spektrryną Powiązana z akumulacją zredukowanego mRNA, β-spektryna Kissimmee jest mutacją punktową w wysoce konserwatywnym regionie β-spektrryny zlokalizowanym do interakcji z białkiem 4.1, białkiem ograniczonym 4.1 i spektriną do aktyny Dysfunkcja wiązań zwiększa zatem jego funkcję ograniczającą poprzez leczenie czerwonych krwinek w krążeniu za pomocą środków redukujących. Te czerwone krwinki są bogate w zredukowany glutation, a redukcja spektyny / białka 4.1 jest niefunkcjonalną ekspresją, pojedynczą krwią. U pacjentów z niedominującym genetycznym HS, w którym brakuje białka obrazowego, występuje niedobór α-spektrryny W normalnych czerwonych krwinkach ilość syntezy α-spektrryny jest znacznie wyższa niż w przypadku β-spektrryny, genu α-spektrryny (SPTA1). Warianty prowadzi do zmniejszenia syntezy białka spektryny a-, ponieważ a- p- spektryny niż synteza białka spektryny.
Zatem w błonie znajduje się normalna ilość kombinacji heterodimeru spektriny w związku z tym normalna alfa-spektrryna i wadliwy allel alfa-spektrryna mogą być bezobjawowe, czyste Zygoty lub zespoły heterozygotycznego niedoboru HS a-spektrryny będą ciężkimi pacjentami HS, Wichterle i wsp. Opisali przypadek heterozygotycznego niedoboru a-spektrryny w ciężkich przypadkach HS z dwoma różnymi α- Gen spektyny ma niedobór i występuje delecja splicingu związana z mutacją sekwencji pośredniej w górę (αLEPRA) na jednym allelu; inna mutacja genu w innym allelu, tj. APRAGUE, allel αLEPRA Wytwarza 6-krotnie mniej skorygowany transkrypt spektyny alfa serotypowej niż normalny allel, a dalsze badania wykazały, że w wielu niedominujących spektrinach brakuje HS, αLEPRA i αBug Hill (w domenie αII) Wiązanie domeny podstawionej aminokwasem jest niezrównoważone, więc allel alfa-LEPRA jest powiązany z innymi heterozygotycznymi osobami z niedoborem kontrahenta, co powoduje znaczny wzrost erytrocytów globularnych z niedoborem globuliny. Hemolityczna niedokrwistość hemolityczna, z wykorzystaniem oznaczonych pulsowo badań BFU-E, wykazała, że synteza alfa-spektrryny w niektórych śmiertelnych lub prawie śmiertelnych HS z ciężkim niedoborem widryny (około 26% normalnych składników) Znacząco zmniejszony, chociaż molekularne podstawy tych wad są niejasne, istnieją matki z lekko dominującą HS i wywiad rodzinny ojca z niewielkim wzrostem kruchości osmotycznej i normalnej hematologii, co sugeruje co najmniej dwie wady genetyczne Możliwość prostych heterozygot.
(2) Brak wiązania spektyny z ankyryną: Biochemiczny przejaw braku wiązania spektyny i ankyryny został po raz pierwszy zaproponowany przez Coetzer i in. W 1988 r., A białko kotwiczące stanowi główne połączenie spektyny na błonie. Dlatego, chociaż synteza spektyny jest normalna, nie jest zaskakujące, że niedoborowi ankaryny towarzyszy odpowiedni odsetek redukcji spektriny, na przykład HS mutant beta-spektrryny, większość defektów ankaryny należy do akumulacji mRNA. Zmniejszenie pokrewnych mutacji punktowych, z wyjątkiem ankaryny Florisnopolis, która jest związana z ciężkim HS, o czym świadczą pacjenci HS z trzech różnych rodzin tła genetycznego, od 15% do 20% ankyrin zgłoszonych w bieżącym raporcie Mutacja genu (ANK1) jest mutacją de novo, a rodzicielską mutację mozaiki ankyriny można znaleźć w dwóch rodzinach, dlatego w tej samej rodzinie HS występują przypadki z różnymi objawami klinicznymi, w tym usunięcie genu ankyriny. Zgłaszano także przypadki atypowego HS z wypartymi nieprawidłowościami kariotypowymi U jednego pacjenta usunięcie wszystkich genów ankaryny na chromosomie 8 spowodowało usunięcie dużej luki, kotwicę Biały usuwanie może być typowe objawy sferocytozą, opóźnienie umysłowe, a część typowego powierzchni w pobliżu genu w celu zmniejszenia zespół funkcyjny gonad.
(3) Częściowy niedobór białka pasma 3: stwierdzono brak 3 części białka u pacjentów z lekkim, umiarkowanie dominującym HS, któremu towarzyszyły czerwone krwinki przypominające grzyby lub cęgowate, z których większość jest dotychczas związana z niedoborem białka 4.2 Prawie 50 różnych mutacji pasma 3 jest związanych z HS. Mutacje te rozciągają się na pasmo 3, w obszarze cytoplazmatycznym i regionie cięcia błony, a homozygotyczne z 3 mutacjami (z 3Coimbra) mogą powodować śmiertelną lub prawie śmiertelną HS W przypadku obrzęku płodu, kwasicy metabolicznej i ciężkiej niedokrwistości związanej z całkowitym brakiem 3 i brakiem białka 4.2, allel, który wpływa na 3 białko (SLC4A1) został zidentyfikowany, a gdy mutacja 3 białek jest ciągle dziedziczona, zostanie zaostrzona. Niedobór pasma 3 i pogorszenie klinicznych objawów choroby, niektóre przypadki z 3 brakiem HS, zmniejszenie liczby retikulocytów, ten przypadek z 3 syntezą i poziomem mRNA są prawidłowe, ale w niektórych przypadkach występują również z 3 białkami Stabilizacja, mechanizm powodujący usunięcie pasma 3, jest niejasny. Mechanizm hipotezy polega na: osłabieniu połączenia między białkiem pasma 3 i ankyryną, co skutkuje brakiem początkowego białka pasma 3 lub ankyryny; lub brakiem „części” z kombinacją 3 na błonie. Niektóre zespoły 3 pacjentów z niedoborem HS, ekspresja genu pasma 3 może zostać zmniejszona lub mutacja pasma 3 może zakłócać wewnętrzną transkrypcyjną wstawkę pasma 3 do endoplazmatycznej błony siateczki lub utrudniać translokację pasma 3 do błony protoplastowej, a niektórzy z 3 klastrami mutacji Region estru kwasu tłuszczowego sorbitolu (zakres) błony, region estru kwasu tłuszczowego sorbitanu (zakres) tych błon zastępuje szeroki zakres konserwowanej argininy, z których wszystkie są zlokalizowane w cytoplazmatycznej helisie transbłonowej Na koniec utrzymano kierunek transbłonowego fragmentu estru kwasu tłuszczowego sorbitolu Spekuluje się, że zjawisko to może polegać na tym, że zmutowany prążek 3 nie jest fałdowany po syntezie, wstawiany do retikulum endoplazmatycznego, a DS-PAGE jest wykorzystywany do badania szybko poruszającego się prążka 3 i ma 3 cukry. Wady w translacji potranslacyjnej, a także szybsza migracja glikoforyny A, biorą udział w glikozylacji pasma 3, a jej dokładne defekty molekularne i rola w patogenezie tych pacjentów są niejasne.
(4) Niedobór białka 4.2: W Japonii recesywny genetyczny HS mutacji genu białka 4.2 (EPB42) jest bardzo powszechny. Przypadki te wydają się być homozygotyczne. Białko 4.2 ich błony erytrocytowej jest prawie całkowicie usunięte, a także czerwone krwinki pozbawione białka 4.2. Brakuje ankaryny i białka pasma 3, a kilka raportów wykazało, że białko 4.2 nie ma połączenia białka 4.2 z błoną z powodu zmian w regionie cytoplazmatycznym pasma 3. Zmiany te obejmują miejsca spekulacyjne białka 4.2 i pasma 3. W literaturze opisano, że u dwóch pacjentów ze złożonym homozygotycznym HS z brakiem 3, błona erytrocytów ma częściowy niedobór pasma 3 i całkowity niedobór białka 4.2, ponieważ inne zmutowane pasma 3 (z 3Fukuoka) zawierają interakcję pasma 3-białko 4.2. Mutacja regionu, spekulowanie, że zmutowane białko pasma 3 (z 3Okinawqa), łączące wszystkie dostępne białka 4.2 na komórkach progenitorowych erytrocytów, z powodu niemożności wstawienia 3Okinawqa do błony erytrocytów, kompleks 3Okinawqa-białko 4.2 ulega degradacji, powodując powyższe Fenotyp.
3. Molekularne podstawy braku pola powierzchni
Wewnętrzne właściwości dziedzicznych sferoidalnych czerwonych krwinek są niestabilne, takie jak uwalnianie lipidów przy braku adenozynotrifosforanu (ATP) lub indukowane komórkami narażenie na ścinanie awaryjne oraz utrata materiału błonowego przez 0,2-0,5 μm białka zawierającego spektynę. Uwalnianie małych pęcherzyków w błonie błony, co można potwierdzić wzrostem kruchości osmotycznej w doświadczeniach z hodowlą in vitro, utrata materiału błony jest wynikiem braku określonego pola powierzchni błony, przy braku pojedynczej spektyny lub spektyny i kotwicy W przypadku defektów niedoboru białka w obszarze powierzchni brakuje lipidowej dwuwarstwowej błony, która nie jest dopasowana pod białko cytoszkieletowe. Białko szkieletowe normalnych czerwonych krwinek tworzy warstwę podbłonową w pobliżu pojedynczej cząsteczki, zajmując więcej niż połowę powierzchni błony. Brak tej sieci zmniejsza gęstość sieci, w wyniku czego białko szkieletowe uwalniane z mikropęcherzyków w komórce nie wspiera bezpośrednio regionu lipidowej błony dwuwarstwowej. W przypadku HS z niedoborem białka 3 dwie hipotetyczne ścieżki mogą prowadzić do obszarów powierzchniowych. Utrata (ryc. 2), mechanizm polegający na utracie białka pasma 3 z komórki, ponieważ białko pasma 3 wielokrotnie obejmuje błonę dwuwarstwową lipidów, Znaczna ilość „granicznych” lipidów jest uwalniana razem z białkiem pasma 3, co powoduje brak obszarów powierzchniowych. Innym możliwym mechanizmem jest tworzenie strefy w błonie bez pasków 3, która z kolei tworzy duży pęcherzyk błony. Forma pęcherzyków jest uwalniana z komórki. Hipoteza ta opiera się na odkryciu, że skupianie się cząstek w obrazie resztkowym błony komórkowej (główny składnik białka pasma 3) prowadzi raczej do tworzenia pęcherzyków lipidowych błony niż mikrocząstek. Dowody pochodzą z modelu z nokautującą myszą, której brakuje czerwonych krwinek, a 3 instynktownie oddziela pęcherzyki, co powoduje ciężką sferocytozę i hemolizę.
4. HS i inne niż kliniczne objawy kliniczne
W większości przypadków HS objawy kliniczne są ograniczone do pojedynczego układu erytroidalnego, prawdopodobnie z powodu nie-czerwonych kopii białek błony erytrocytów (takich jak spektyna i białka cytoszkieletowe) kodowanych przez niezależne geny lub niektóre białka (np. Białko 4.1, - białka spektynowe i cytoszkieletowe są podporządkowane selektywnemu splicingowi tkankowemu, ale są wyjątki, z których wynika, że poszczególne rodziny HS łączyły segregację neuronalną lub nieprawidłowości zwyrodnienia kręgosłupa, kardiomiopatię lub utratę pamięci, białka cytoszkieletowe erytrocytów Beta-spektrryna jest również obecna w tkance mózgowej mięśni i rdzeniu kręgowym, zwiększając prawdopodobieństwo, że w tych przypadkach brakuje jednego z tych białek. Hipotezę tę dodatkowo potwierdzi model HS zmutowanych myszy nb, homozygotyczne myszy nb / nb mają Poważny HS związany z brakiem spektriny i podstawowym białkiem szkieletowym z defektem molekularnym, postęp choroby może stać się syndromem neurologicznym zgodnym ze zwyrodnieniem komórek Purkinjego móżdżku, komórki Purkinjego zwykle wyrażają białko cytoszkieletowe erytrocytów, a ekspresja u myszy nb / nb jest Zmniejszony niedobór pasma 3 jest również potwierdzony u pacjentów z autosomalną dominującą dystalną kwasicą cewkową nerek, różne Przypadki z mutacjami genu podpasma 3 mają normalne zakwaszenie nerek i nieprawidłowe krwinki czerwone, a dwa pasma z 3 mutacjami, mianowicie R589H i S613F, są związane ze zmniejszonym zakwaszeniem nerek i normalnych czerwonych krwinek, i zgłoszono, że są spowodowane mutacjami w przetwarzaniu mRNA pasma 3. Dwa przypadki rodziny Hs z osłabionym zakwaszeniem nerek, z zastosowaniem 3Pribram i 3Okinawqa, w tych przypadkach dokładna patogeneza kwasicy cewkowej nerek pozostaje niejasna.
5. Dziedziczny
W oparciu o niejednolitą bazę molekularną HS spekuluje się, że gen HS można podzielić na kilka zmian chromosomowych Obecnie stwierdzone nieprawidłowości chromosomowe to nieprawidłowości 1, 8, 14, 15 i 17, a spektrofina α jest związana z 1 Chromosom, chromosom 8 jest związany z ankyryną, chromosom 14 jest związany z β-spektrryną, chromosom 17 jest związany z białkiem 3, a chromosom 15 jest związany z białkiem 4.2. Pacjenci HS (około 75%), dominują autosomalnie, niewielka liczba pacjentów nie ma dominującego dziedziczenia, tę część przypadku można przypisać mutacjom genetycznym, umiejscowieniu mutacji w dinukleotydu CpG, co powoduje niewielkie usunięcie w miejscu Lub insercja, która może również tworzyć autosomalne dziedziczenie recesywne. Donoszono, że niektórzy pacjenci z częściowym recesywnym HS są związani z ciężką niedokrwistością hemolityczną. Ci pacjenci są głównie skłonni do braku erytrocytów spektyny, która jest głównie α- Brak spektyny, kolejna część recesywnych pacjentów dziedzicznych z niedoborem białka 4.2, objawiająca się łagodną hemolizą, morfologia czerwonych krwinek jest doustna i owalna, bardzo niewiele przypadków jest homozygotycznych, wykazujących ciężką niedokrwistość hemolityczną Niektórzy pacjenci mogą być śmiertelne po hemolizy, a ich objawy są łagodne lub bezobjawowe rodzice, HS mogą wystąpienia w postaci rodziny, ale takie przypadki są rzadkie klinicznie, zjawiska te mogą być wyjaśnione przez następujące punkty:
1 brak zmiennej penetracji.
2 W rodzinie występują mutacje noworodkowe lub recesywne.
3 Modyfikacja alleli wpływająca na ekspresję białka błonowego powoduje zmienność objawów klinicznych w rodzinie.
4 brak mozaiki tkankowej.
Zapobieganie
Dziedziczna zapobieganie sferocytozie u dzieci
Choroba jest autosomalną dominującą chorobą dziedziczną, środki zapobiegawcze są takie same jak choroby dziedziczne, a zapobieganie powinno odbywać się od ciąży przed prenatalną.
1. Przedmałżeńskie badanie lekarskie: Przedmioty i treść badania przedmałżeńskiego obejmują głównie badanie serologiczne (takie jak wirus zapalenia wątroby typu B, treponema pallidum, HIV), badanie układu rozrodczego (takie jak badanie przesiewowe w kierunku zapalenia szyjki macicy), ogólne badanie fizykalne (takie jak ciśnienie krwi, elektrokardiogram) oraz badanie rodziny chorób. Historia, osobista historia medyczna itp., Wykonują dobrą pracę w zakresie poradnictwa w zakresie chorób genetycznych. Badanie przedmałżeńskie odgrywa pozytywną rolę w zapobieganiu wadom wrodzonym.
2. Kobiety w ciąży powinny w jak największym stopniu unikać szkodliwych czynników, w tym z dala od dymu, alkoholu, narkotyków, promieniowania, pestycydów, hałasu, lotnych szkodliwych gazów, toksycznych i szkodliwych metali ciężkich.
Powikłanie
Dziedziczne powikłania sferocytozy u dzieci Powikłania kamienie żółciowe
Niedokrwistość może wystąpić na każdym etapie choroby:
1. Kryzys hemolityczny: najczęstsze, łagodne objawy, często bez znaczącego znaczenia klinicznego, przebieg choroby jest samoograniczający, zwykle wtórny do różnych infekcji spowodowanych przejściowo wzmocnioną funkcją jednojądrzastego układu makrofagów.
2. Kryzys aplastyczny: rzadkie, ciężkie objawy, mogą zagrażać życiu, często wymagają transfuzji krwi, cech klinicznych hiperplazji erytrocytów o niskim szpiku kostnym, zmniejszona liczba retikulocytów, kryzys jest na ogół spowodowany infekcją parwowirusem B19, parwowirusem B19 Może atakować komórki progenitorowe erytroidów i hamować ich proliferację i różnicowanie. Objawami zakażenia parwowirusem B19 są zespół grypopodobny i zespół zaczerwienienia policzków (wyrażony jako czerwona wysypka grudkowo-grudkowa na twarzy, tułowiu i kończynach).
3. Kryzys anemii gigantycznych komórek: gdy podaż kwasu foliowego w diecie jest niewystarczająca lub zapotrzebowanie organizmu na kwas foliowy jest zwiększone, takie jak powtarzająca się hemoliza, ciąża itp. Bez terminowej suplementacji, może wystąpić niedokrwistość megaloblastyczna.
4. Kamienie pęcherzyka żółciowego: ponad połowa HS cierpi na chorobę kamieni żółciowych bilirubiny, najwyższy wskaźnik zapadalności wynosi od 10 do 30 lat (55% do 75%). Zapadalność po 30 latach jest taka sama jak w populacji ogólnej, a zapadalność na dzieci w wieku poniżej 10 lat Stawka jest mniejsza niż 5%, a najmłodszy pacjent ma zaledwie 3 lata.
Objaw
Dziedziczna dziedziczna sferocytoza dziecięca objawy częste objawy erytrocytoza żółtaczka hepatosplenomegalia niedokrwistość hemolityczna wszystkie narządy przepływu krwi powolne
Objawy kliniczne są znacznie niejednorodne. Wiek początku i ciężkość choroby są bardzo zróżnicowane. HS występuje częściej u dzieci i dzieci, od bezobjawowej do zagrażającej życiu anemii i ciężki u noworodków lub niemowląt. Szpital dziecięcy w Pekinie Spośród 170 przypadków 139 przypadków wystąpiło w ciągu 5 lat, co stanowi 82%, a połowa z nich miała 1 rok. Objawy kliniczne różnych rodzin mogą się znacznie różnić. Różni pacjenci w tej samej rodzinie często mają tę samą ciężkość. Zgodnie z objawami klinicznymi, HS można podzielić na 4 typy: bezobjawowi nosiciele, lekki HS, typowy HS i ciężki HS, większość dzieci jest w większości dziedziczona, objawy kliniczne są łagodną do umiarkowanej niedokrwistością; bardzo niewiele dzieci jest recesywnych Genetyczny homozygotyczny lub allele są zmutowane, objawy kliniczne ciężkiego HS, niedokrwistość, żółtaczka i powiększenie wątroby i śledziony są najczęstszymi objawami klinicznymi HS, trzema lub współistniejącymi lub występują samodzielnie, Szpital Dziecięcy w Pekinie przyznał 170 W HS 169 przypadków (99%) niedokrwistości, 133 przypadków (78%) żółtaczki, 155 przypadków (91%) wątroby i 168 przypadków (99%) śledziony stanowi cztery główne objawy tej choroby. Niedokrwistość łagodna do umiarkowanej, umiarkowana powiększenie śledziony i żółtaczka przerywana, kilka ( 25%) HS łagodnych objawów, jakkolwiek istnieje hemoliza, ale ze szpiku kostnego erytroidalnych wyrównawczy krokowego.
Zasadniczo brak niedokrwistości, brak lub tylko łagodna żółtaczka, brak lub łagodna splenomegalia, tych pacjentów odkrywa się tylko wtedy, gdy badanie rodzinne lub określona przyczyna powoduje zaostrzenie uszkodzenia krwinek czerwonych, najczęstszą przyczyną jest infekcja, uciążliwa siła fizyczna Działania mogą również zaostrzyć hemolizę, bardzo niewiele HS może wystąpić zagrażająca życiu hemoliza, potrzeba regularnej transfuzji krwi, może również wpłynąć na wzrost i rozwój, długotrwała niedokrwistość z powodu przerostu szpiku kostnego, poszerzenie jamy szpiku kostnego, wystająca kość czołowa i piszczel, noworodek Wystąpienie choroby, występowanie żółtaczki wynosi około 50%, często występuje w ciągu 48 godzin po urodzeniu, a encefalopatia bilirubinowa może wystąpić z powodu hiperbilirubinemii. Po okresie noworodkowym żółtaczka jest głównie lekka i przerywana. Ataki, zmęczenie i infekcja mogą wywoływać lub nasilać żółtaczkę.
Zbadać
Badanie dziedzicznej sferocytozy dziecięcej
Obraz krwi
Bez niedokrwistości może wystąpić łagodna, umiarkowana lub ciężka niedokrwistość. Retikulocyty wzrosły o 5% do 20%, najniższe 2%, a także wyższe niż 20%. Liczba białych krwinek jest normalna lub nieznacznie zwiększona i może wzrosnąć w przypadku kryzysu hemolitycznego. Liczba płytek krwi jest normalna. W przypadku przełomu aplastycznego niedokrwistość nasila się, a nawet komórki krwi pełnej są zmniejszone, a retikulocyty są również zmniejszone. Morfologia czerwonych krwinek: małe kuliste czerwone krwinki można zobaczyć przez mikroskopowe badanie rozmazu krwi (ryc. 3) Liczba tych komórek jest różna, generalnie stanowi od 20% do 30% czerwonych krwinek i tylko 1% do 2%. Charakteryzuje się małą średnicą komórki (6,2 do 7,01 μm) i zwiększoną grubością od 2,2 do 3,4 μm (zwykle 1,9 do 2,0 μm), a korpus komórki jest mały i głęboko zabarwiony, bez obszaru lekko zabarwionego centralnie i kształtu podwójnie wklęsłego dysku. Małe sferyczne czerwone krwinki są ograniczone do dojrzałych czerwonych krwinek, a jądrzaste czerwone krwinki i retikulocyty mają normalną morfologię. W ciężkim HS rozmaz krwi można zobaczyć oprócz dużej liczby małych sferycznych czerwonych krwinek, a także wielu kolczastych czerwonych krwinek. MCV jest tylko nieznacznie zmniejszone, a MCHC zwiększone.
2. Morfologia czerwonych krwinek
Rozmaz krwi widać w małych kulistych krwinkach czerwonych. Liczba tych komórek jest różna, generalnie stanowi od 20% do 30% krwinek czerwonych i tylko 1% do 2%. Charakteryzuje się małą średnicą komórki (6,2 ~ 7,0 μm) i wzrostem grubości 2,2 ~ 3,4 μm (zwykle 1,9 ~ 2,0 μm), korpusem małej komórki i głębokim zabarwieniem, brakiem centralnego obszaru zabarwionego światłem i podwójnym kształtem wklęsłego dysku. Małe sferyczne czerwone krwinki są ograniczone do dojrzałych czerwonych krwinek, a jądrzaste czerwone krwinki i retikulocyty mają normalną morfologię. W ciężkim HS rozmaz krwi można zobaczyć oprócz dużej liczby małych sferycznych czerwonych krwinek, a także wielu kolczastych czerwonych krwinek.
3. Szpik kostny
Proliferacja wynika głównie z proliferacji średnich i późnych erytrocytów. Zły rozrost w niedokrwistości aplastycznej, widoczne ogromne wczesne czerwone krwinki, splenektomia jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia dziedzicznej sferocytozy u dzieci. Wiek operacji jest odpowiedni dla wieku, przedwczesna śledziona może wpływać na funkcję immunologiczną organizmu i jest podatna na poważne infekcje, jednak jeśli niedokrwistość jest ciężka, często wpływa na wzrost i rozwój dziecka lub „kryzys klęski żywiołowej”. Rozważ wcześniejszą operację. Po splenektomii wzrost żółtaczki i retikulocytów może szybko zniknąć, zaczerwienienie krwi może osiągnąć normalny zakres, a powstawaniu kamieni żółciowych można zapobiec, a groźbę „kryzysu regeneracji” można wyeliminować, ale wzrost sferycznych czerwonych krwinek może spowodować, że krwinki czerwone wnikną i będą kruche. Wzrost jest bardziej oczywisty. Gdy istnieje możliwość zakażenia, takiego jak gorączka po operacji, należy ją leczyć antybiotykami na czas.
4. Test kruchości osmotycznej krwinek czerwonych
Jest to główna metoda diagnozowania tej choroby. W większości przypadków kruchość osmotyczna erytrocytów jest zwiększona, a stopień wzrostu jest proporcjonalny do liczby komórek sferycznych. W przypadku niewielkiej liczby sferycznych czerwonych krwinek test kruchości osmotycznej krwinek czerwonych może być również normalny, a krwinki czerwone muszą być inkubowane w 37 ° C przez 24 godziny przed zwiększeniem kruchości osmotycznej. Zwiększona jest mechaniczna kruchość czerwonych krwinek. Kiedy aplastyczny kryzys i połączony niedobór żelaza, kruchość osmotyczną erytrocytów można odpowiednio zmniejszyć.
5. Test autolizy i autolizy czerwonych krwinek
Stopień hemolityczny 48 godzin jest oczywiście zwiększony, co może osiągnąć 10% do 50% (normalnie 5%) Dodanie glukozy lub ATP może nie być całkowicie skorygowane.
6. Zakwaszony test rozpuszczania glicerolu (AGLT50)
Normalny ludzki krwinek czerwonych AGLT50 ma około 1800 roku, a AGLT50 z ciężkim HS może być w ciągu 150s. Metoda jest prosta w obsłudze i nadaje się do diagnozowania i badań przesiewowych.
7. Analiza jakościowa białka błony erytrocytów
Analiza jakościowa białek błonowych może być przeprowadzona za pomocą SDS-PAGE. Ponad 80% HS można znaleźć nieprawidłowo, a immunoblotting może poprawić wiarygodność. Analiza ilościowa białek błonowych każdego erytrocytu może być również przeprowadzona bezpośrednio za pomocą testu radioimmunologicznego lub ELISA.
8. Inne
Surowica nie wiązała się z bilirubiną, żółć moczowa była normalna lub zwiększona, a żółć kałowa zwiększona. Etykieta 51Cr mierzy skrócone życie czerwonych krwinek i ma okres półtrwania (T1 / 2) od 8 do 18 dni. Zmniejszyła się haptoglobina w surowicy i wzrosła dehydrogenazy mleczanowej. Test Coombsa był negatywny. Poziom folianów w surowicy jest ogólnie obniżony.
Rutynowe badania obrazowe, takie jak prześwietlenie klatki piersiowej, USG B, zwracają uwagę na obecność lub brak infekcji płuc, kamieni żółciowych i powiększenia wątroby i śledziony.
Diagnoza
Diagnoza i diagnostyka różnicowa dziedzicznej sferocytozy dziecięcej
Diagnoza
Typowe przypadki można zdiagnozować na podstawie żółtaczki, niedokrwistości, powiększenia śledziony, sferocytozy, wzrostu retikulocytów, kruchości erytrocytów i dodatniej historii rodzinnej. Lekkie przypadki, zwłaszcza sferyczne krwinki czerwone i kruchość osmotyczna, muszą być Po inkubacji czerwonych krwinek można zdiagnozować test kruchości i autologiczny test hemolizy. Diagnoza niewielkiej liczby HS zależy od analizy lub pomiaru białek błony erytrocytów. W przypadku śledziony i kamicy żółciowej, które nie są znane nastolatkom, zakażenie, szczególnie zakażenie parwowirusem B19, jest zakaźne. W przypadku niewyjaśnionej niedokrwistości hemolitycznej w mononukleozie należy podejrzewać HS i konieczne jest dalsze badanie.
Diagnostyka różnicowa
1. Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA): Ta choroba ma objawy hemolizy, zwiększoną sferocytozę i zwiększoną kruchość osmotyczną, ale nie ma wywiadu rodzinnego. Pozytywny wynik testu przeciwko ludzkiej globulinie jest ważną podstawą do rozpoznania tej choroby. Ogólnie HS Morfologia małych sferycznych czerwonych krwinek we krwi obwodowej jest względnie jednolita, podczas gdy wielkość sferycznych czerwonych krwinek we krwi obwodowej innych chorób hemolitycznych jest różna. Trudno jest odróżnić HS za pomocą wielokrotnego negatywnego testu Coombsa AIHA Pomiar MCHC, test kruchości osmotycznej czerwonych krwinek i test autolizy mają Pomóż w identyfikacji, ale gdy sferyczne krwinki czerwone AIHA są większe, test kruchości osmotycznej czerwonych krwinek może być również dodatni, chociaż analiza białka błony erytrocytów lub kwantyfikacja składników ma pewne znaczenie dyskryminujące, nie jest jednak unikalna dla HS.
2. Wywołana lekami immunologiczna niedokrwistość hemolityczna: mogą również pojawić się komórki sferyczne, a kruchość osmotyczna erytrocytów jest zwiększona, ale istnieje jasna historia leczenia, wynik testu na obecność ludzkiej globuliny jest dodatni, a hemoliza zanika po odstawieniu leku.
3. Hemoliza noworodków: Krew obwodową można pomylić z dziedziczną sferocytozą z powodu tymczasowego pojawienia się sferycznych czerwonych krwinek, ale dawne typy ABO i Rh u matki i dziecka są różne, test na obecność globuliny u ludzi jest dodatni, co jest pomocne w identyfikacji.
4. Inne: Niedobór G-6-PD, niestabilna choroba hemoglobiny (w tym HbH) i niedobór Rhemia spowodowany niedokrwistością hemolityczną mogą mieć kilka komórek sferycznych, ale niedokrwistość z niedoboru G-6-PD jest często obraźliwa Więcej może znaleźć przyczynę, dla powiązania genetycznego, zmniejszenia liczby czerwonych krwinek G-6-PD, niestabilnego testu niestabilności cieplnej choroby hemoglobiny i pozytywnego wyniku testu produkcji małych ciałek, można zdiagnozować elektroforezę hemoglobiny, niedobór Rh występuje niezwykle rzadko, krew obwodowa Można zobaczyć dużą liczbę czerwonych krwinek doustnych i niewielką liczbę sferycznych czerwonych krwinek, a antygen Rh jest częściowo lub całkowicie nieobecny.
