mukolipidos typ Ⅲ
Introduktion
Introduktion till typen av viskös lagringssjukdom typ III Viskös lagringssjukdom typ III, även känd som pseudo Hurler syndrom, pseudo Hurler multipel undernäring, som namnet antyder, dess kliniska symtom är i princip samma som Hurler syndrom, men ingen mukopolysackarid urin, kan sjukdomen verkar ledkontraktur i tidig barndom Emellertid utvecklas sjukdomen långsamt, kan överleva för vuxna, har ingen mental retardering eller mild mental retardering, och patologiska förändringar är också mycket lätta. Enligt dessa egenskaper kan den särskiljas från typen av viskös lagringssjukdom typ II. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,002% Känsliga personer: barn 2 till 4 år gamla Infektionssätt: icke-smittsamt komplikationer:
patogen
Mycoplasmosis typ III orsak
(1) Orsaker till sjukdomen
Orsaken till viskös lagringssjukdom är autosomal recessiv arv.
(två) patogenes
Sjukdomen orsakas av olika hydrolasdefekter. Det har visat sig att den grundläggande biokemiska defekten av denna sjukdom är att igenkänningsställena för flera lysosomala enzymer är onormala och att den normala kombinationen av lysosomala enzymer kräver intracellulära Synergistisk verkan, dvs cellsyntes, utsöndring av hydrolas, cellytigenkännande hydrolas, följt av upptag av lysosomer, immobilisering i lysosomer, igenkänning av hydrolas på cellytan, på både cellytan och lysosomalt hydrolas Det finns specifika ställen, och det antas att flera lysosomala enzymer är involverade i igenkänningen av de lysosomala enzymerna orsakade av mutationer i typen II-genen för den viskösa lagringssjukdomen, det vill säga igenkänningssubenheterna i enzymets molekylstruktur är onormala.
Strecker et al (1976) fann att vävnadsneuronasbrist hos patienter med denna sjukdom kan vara relaterat till avvikelser i igenkänningsställena för olika lysosomala hydrolaser, såsom hexosaminidas, p-glukuronidas, p- Genkänningsstället för galaktosidas och liknande är bristfälligt, vilket orsakar överdriven neutralitet, och sur mukopolysackarid och slem deponeras i vävnadsceller för att orsaka sjukdom.
Patologi: Histologiska förändringar är huvudsakligen begränsade till interstitiella celler. Leverbiopsi visar att de flesta Kupffer-celler är normala i morfologi, medan hepatocyter är fyllda med olika typer av inklusionskroppar, som kan innehålla icke-höljda fettdroppar, även 0,7 ~ 50μm inklusionskroppar, dessa inneslutningar uttrycks i olika grader av rektangulära kristaller och finns i mikrofilamentmaterialet. Mikrofilamentmaterialet är täckt med ett membran. Den mest inkluderande kroppen i levercellerna innehåller hydrofila ämnen, och ämnet har lager. Strukturen eller den kulaformade formen av njurcellerna från Bowan (Bowan) uppvisade liknande inklusionskroppar i hepatocyter, vars storlek är 0,3-4,0 mikrometer, PAS-färgande positiva, hjärnvävnadsnervor och gliaceller i mikroskopet Följande visar normala, men under elektronmikroskopet har neuroner, stellatceller och perivaskulära epitelceller transparenta inklusionskroppar på 0,3-1,5 mikrometer, omgiven av höljesvakuoler och enhetlig och fin granulär matris i vakuolerna. Substratet innehåller en liten mängd skiktad struktur, och det finns en tät, hydrofil inklusionskropp omgiven av en kapsel. Biopsin från humerus visar att kondrocyten innehåller en stor mängd lysosomer, lysosomer. Det finns små, retikulära, granulära och membraninkluderande kroppar. Histokemisk färgning visar att inklusionskroppen har neutral, sur mukopolysackarid och slem. Mikroskopisk undersökning kan avslöja uppenbar osifikation av brosk, åtföljd av fullständig hyperplasi. I det hypertrofiska broskavkalkningsområdet är det ursprungliga trabekulära benet kort, och perikardiet blandas med ett ihållande broskområde. Fibroblasterna i alla organ innehåller ett stort antal vakuoler som omger höljet, vilket gör fibroblaster Klara ballongliknande, perifera lymfocyter kan också ha de flesta stora vakuoler, inkluderingsorgan i alla organfibroblaster är pleomorfa, allt från transparenta vakuoler till täta hydrofila kroppar eller skikt.
Denna typ av patologi är densamma som typ II av mukolipidos, men graden av förändring är lättare. Det finns inga stora inklusionskroppar i lymfocyter och vita blodkroppar, och inklusionskroppar ses i benmärgsceller.
Förebyggande
Viskös lagringssjukdom typ III-förebyggande
Primär förebyggande
Förhindrande av genetiska sjukdomar, utöver den epidemiologiska undersökningen ur hela befolkningens perspektiv, bärare upptäcks, genetisk övervakning och miljöövervakning av befolkningen, äktenskap och födelse vägledning, ansträngningar för att minska förekomsten av genetiska sjukdomar i befolkningen, förbättra befolkningens kvalitet Dessutom måste effektiva förebyggande åtgärder vidtas för individer för att undvika födelse av genetiskt sjuka avkommor (dvs eugenik) och genetisk variation.Den vanliga åtgärderna inkluderar: före äktenskaplig undersökning, genetisk rådgivning, prenatal vård och tidig behandling av genetiska sjukdomar. .
(1) Före äktenskaplig undersökning: före äktenskaplig undersökning (dvs. äktenskapshälsovård), det är en viktig länk för att säkerställa lycka för både män och kvinnor efter äktenskapet, hälsan för kommande generationer, fokus för äktenskaplig undersökning är:
1 Undersökning av genetiska sjukdomar, inklusive detaljerad utredning om hälsotillståndet för män och kvinnor och deras familjemedlemmar, tidigare medicinsk historia och behandling, särskilt närvaron eller frånvaron av medfödda missbildningar, genetisk historia och nära släktingar, om nödvändigt, familjeundersökningar, blodgruppsundersökningar, Kromosomundersökning eller genetisk diagnos för att upptäcka bärare;
2 omfattande fysisk undersökning, främst för akuta infektionssjukdomar, tuberkulos eller svår hjärta, lever, njursjukdom, kronisk inflammation i urinvägarna och andra sjukdomar som allvarligt kan hota individer eller makars hälsa, samt svår anemi hos kvinnan, diabetes, etc. Detekteringen av sjukdomen orsakad av fostret och mobilisering efter botningen kan gifta sig;
3 Kontrollera reproduktionsorganen för män och kvinnor, upptäcka missbildningar av sexuella organ, könsdeformitet och andra sjukdomar för att vidta åtgärder mycket tidigt.
(2) Genetisk rådgivning: genetisk rådgivning är ett positivt svar från kliniker och genetik, och orsakerna, ärftliga metoder, diagnos, behandling och prognos för ärftliga sjukdomar som uppstått av patienter med genetiska sjukdomar och deras anhöriga. Uppskatta sannolikheten för att ett barns barn kommer att drabbas av en sjukdom och ge råd och vägledning för patienten och hans anhöriga att hänvisa till. Betydelsen av genetisk rådgivning är:
1 för att lindra patientens fysiska och mentala smärta, minska det psykologiska trycket hos patienter och deras anhöriga, hjälpa dem att behandla genetiska sjukdomar på rätt sätt, förstå sannolikheten för sjuklighet, vidta korrekta förebyggande och behandlingsåtgärder;
2 minska förekomsten av genetiska sjukdomar i befolkningen, minska frekvensen av skadliga gener och minska överföringsmöjligheterna.
2. Den allmänna principen för behandling av genetiska sjukdomar är att förbjuda att undvika dem, ta bort resten, justera deras metaboliska balans, för att förhindra uppkomsten av symtom.
(1) Korrigering av metaboliska störningar: Detta är den viktigaste metoden för behandling av ärftliga metaboliska sjukdomar. Med fördjupandet av förståelsen för patogenesen och mellanprocesserna för ärftliga metabola sjukdomar utvidgas tillämpningsområdet för denna metod.
1 kostkontroll (förbjudet): När de metaboliska avvikelserna orsakar bristen på vissa väsentliga ämnen i kroppen kompletteras de med diet; när de metaboliska ämnena lagras begränsas intaget av metaboliterna eller deras föregångare. Att upprätthålla en balans, en låg fenylalanindiet hos patienter med fenylketonuri är ett bra exempel, dessutom kan det också minska intaget genom att begränsa absorptionen av specifika substanser, såsom fenylalaninaminhydrolas hos patienter med fenylketonuri. Kapslar, som omvandlar fenylalanin i livsmedel till fenylakrylsyra, elimineras.
2 minska underlaget (till resten): när sjukdomen orsakas av metabolism av skadliga ämnen, kan du kontrollera eller förbättra sjukdomen genom att minska skadliga ämnen och minska koncentrationen av dess föregångare och metaboliska derivat, ta bort eller minska dess toxiska effekter Symtom, de viktigaste metoderna är: A. kelering eller främja utsöndring, B. plasmaväxling och affinitetsbindning, C. förändra metabolisk väg, D. kirurgisk bypass-operation, E. metabolisk hämning.
3 produktersättning (för att kompensera det): När den viktiga enzymatiska reaktionsprodukten är otillräcklig och orsakar sjukdom, kan den direkt komplettera motsvarande viktiga slutprodukter, såsom att ge tillväxthormon till hypofysdvärgspatienter och motstå hemofili-patienter. Hemofili-protein (koagulationsfaktor), som är ett motsvarande immunglobulin för patienter med ärftlig immunbrist.
(2) Korrigering av onormal enzymaktivitet:
1 Koenzymtillskott: Vissa genetiska sjukdomar, onormal enzymaktivitet kan innebära:
A. Ett bindningsställe för ett specifikt koenzym eller vitamin.
B. Aktiv koenzymtransport eller biosyntesprocess, vilket leder till onormalitet, många koenzym är nödvändiga för den normala aktiviteten för hela enzymet, så att komplettera koenzymkomponenten är också en effektiv metod för att inducera ökningen av enzymaktivitet, vilket kan göra att hela enzymet försämras i celler. Lägre hastighet, öka halveringstiden för enzymet och minska Michaelis-konstanten (km) för den enzymatiska reaktionen. För närvarande har mer än 25 genetiska sjukdomar behandlats med denna metod, såsom kobalamin (B12) för behandling av olika anemier och naglar. Base malonateuria och liknande.
2-enzyminduktion eller återkopplingshämning: en annan behandling för nivån på enzymbrist är att använda läkemedel för att öka kvarvarande enzymaktivitet för att förbättra metaboliska nivåer, såsom fenobarbital och relaterade läkemedel kan väsentligt stimulera bildandet av en slät endoplasmatisk retikulum, och kan Acceleration av specifik enzymsyntes i endoplasmatisk retikulum, inklusive lever UDP-glukuronyltransferas, ger en teoretisk grund för behandling av Gibert-syndrom och Crigler-Najjar-syndrom med fenobarbital.
Återkopplingshämning är en viktig form av många metaboliska regler. För ackumulering av substrat eller deras föregångare orsakade av vissa enzymdefekter, kan återkopplingshämning genom annan bypassmetabolism förbättra enzymaktiviteten och minska ackumulerat substrat. Hämning har använts som ett sätt att behandla akut porfyri.
3 Allogen transplantation: genom att implantera samma typ av celler, vävnader eller organ som innehåller normala gener i genetiskt sjuka individer, för att producera motsvarande aktiva enzymer och andra genprodukter i receptorn för terapeutiska ändamål, är transplantaten vid receptorn. Det finns två mekanismer som fungerar:
A. Produktion av ett aktivt enzym som metaboliseras in situ för att ta bort det ursprungliga lagringssubstratet.
B. frisättning av aktiva enzymer, koenzymer eller immunologiskt aktiva faktorer i blodet, fördelat till andra vävnader i kroppen för att spela en roll, hittills har genomfört sådana allografter av organ och organ är: njure, lever, binjurar, benmärg, tymus, mjälte, bukspottkörtel Etc. Vissa har uppnått betydande resultat.
4 enzymersättningsbehandling: direkt ge motsvarande normala enzymer till patienter med enzymbrist Med utvecklingen av enzymatisk teknik och cellteknik, genteknik är det möjligt att tillhandahålla tillräckliga enzympreparat med hög renhet. Den har lång halveringstid, låg antigenicitet, god orientering etc. De metoder som vanligtvis används för detta är:
A. Enzympreparatet förpackas med användning av en bärare såsom en mikrokapsel, en liposom eller en röd blodkroppsskugga för att minska immunogeniciteten och förlänga halveringstiden.
B. Användning av receptormedierat molekylärt igenkänning för att förbättra direktiviteten.
C. För vissa lysosomala lagringssjukdomar, eftersom sedimentet kan spridas till blodet och upprätthålla en dynamisk balans, kan det behandlas med metoden "balansavlägsnande".
(3) Genterapi: Genterapi avser en ny behandlingsmetod som använder genetisk överföringsteknologi för att direkt införa genetiskt material i groddceller eller somatiska celler för att behandla genetiska sjukdomar och andra sjukdomar. Genterapi för genetiska sjukdomar förväntas vara Grundläggande korrigera fenotypiska avvikelser av genetiska sjukdomar.
1 Grundläggande strategi för genterapi: Under de senaste tio åren har genterapiforskningen blivit blomstrande och många nya idéer och nya idéer har föreslagits. För närvarande är huvudstrategierna:
A. Korrigering in situ och ersättning in situ av genen är syftet med denna strategi att reparera den muterade genen in situ utan att påverka strukturen och funktionen hos andra gener som omger den, med korrigering in situ För punktmutationer eller småskaliga mutationer av gener föreslås det att fixa dem med specifika metoder. In situ-ersättning är det idealiskt att ta bort gener med ett stort antal mutationer och ersätta dem med normala gener. Den mest direkta metoden för att bota genetisk variation, den nuvarande forskningen på ett antal däggdjurs intracellulär platsriktad integration (homolog rekombination), ger teoretiska och experimentella bevis för denna strategi, men har inte använts i mänskliga försök.
B. Genförstärkning eller genkomplementering, överför den exogena funktionella genen till den sjuka cellen eller individuella genom utan att ändra den defekta genen själv och uttrycka den för att kompensera förlusten av den sjuka genen. Denna strategi är för närvarande den mest studerade och den mest mogna metoden.
C. Introduktion av en antisense-gen eller annan gen som är riktad mot en onormal genuttrycksprodukt i en cell och undertryckande av den, eller geninhiberingsterapi eller intercellulär immunitet.
2 De tekniska punkterna i genterapi är de mest studerade i många strategier för genterapi. De mest mogna och tillämpade i kliniska prövningar är genförstärkande strategier. Hela forskningen innehåller vanligtvis preklinisk forskning och klinisk forskning.
A. Val av sjukdom: För närvarande är det första valet för genterapi en enda genbristsjukdom. De grundläggande villkoren för selektion inkluderar ofta:
a. Den genetiska basen är relativt klar och målgenen kan klonas in vitro.
b. Genuttryck behöver inte regleras fint och är ofta öppet och produktens fysiologiska nivå är inte hög.
c. Den har en viss incidensgrad, som är skadligt, och det finns fortfarande andra effektiva behandlingsåtgärder.
Kina är ett av länderna som har forskat i genterapi tidigare. Xue Jinglun från Fudan University och andra länder valde hemofili som forskningsobjekt enligt dessa villkor. Det har uppnått goda resultat och nått världsavancerad nivå. Naturligtvis är dessa villkor begränsade. Den nuvarande forskningsnivån presenteras.
B. Val av målceller: Målceller för genterapi kan delas in i två huvudkategorier: könsceller och somatiska celler, vilket leder till klassificering av kimcellgenterapi och somatisk genterapi, om det kan vara på groddceller eller tidiga embryonala celler. Genreparation eller ersättning, genetiska defekter kan korrigeras, genetiska sjukdomar kan inte bara behandlas i modern tid, utan kan också överföra nya gener till nästa generation och även minska en skadlig gen för befolkningen. Det är ett idealiskt botemedel mot genetiska sjukdomar, På grund av modern bioteknik, teoretiska begränsningar och genetisk manipulation av groddceller som involverar många faktorer som etik, moral och lag i det mänskliga samhället, kan djurförsök endast genomföras under en lång tid. 1985 hade den amerikanska regeringen föreskrivit att Mänskliga studier av genterapi är begränsade till somatiska celler och har använts som målceller: hematopoietiska stamceller, hepatocyter, fibroblaster, endotelceller, lymfocyter och liknande.
C. Vektoröverförings- och överföringsmetoder: konstruktion av lämpliga överförings- och expressionsvektorer och val av effektiva genöverföringsmetoder är nyckeln till genterapi. Vanligt använda vektorer är: retroviral vektor, plasmidvektor och adenoviral vektor, adeno-associerat virus Vektorer, förutom liposomvektorer, finns det fyra huvudtyper av genöverföringsmetoder:
a. Kemisk metod: främst kalciumfosfatutfällningsmetod.
b. Fysisk metod: vanligt förekommande konduktans och mikroinjektion.
c. Membranfusionsmetod: bättre med liposominkapslingsmetod.
d. Viral metod: avser huvudsakligen retrovirus och adenovirusmedierad genöverföring.
3 Utsikterna för genterapi: Begreppet genterapi har föreslagits i årtionden. Det har bara varit nästan tio år. Med utvecklingen av moderna molekylärbiologitekniker (särskilt DNA-rekombinationsteknologi) har detta koncept fått en kraftfull teori. Grundläggande och tekniska metoder stöds och genomfördes. 1990 behandlades två patienter med svår immunbrist orsakad av adenosindeaminasbrist (ADA) med framgång med genterapi, vilket markerade början på en ny studie inom genterapi. I detta skede har biomedicinska forskare från hela världen, med stöd av olika myndigheter och olika sociala krafter, startat en omfattande forskning om genterapi, från en enda genetisk sjukdom till en tumör, infektionssjukdom och andra sjukdomar. Nya koncept som genreguleringsterapi och gensuppressionsterapi har föreslagits. I första halvåret 1994 har mer än 100 kliniska prövningsprogram godkänts och vissa har uppnått goda resultat. Inte länge, det krävs mycket forskning och utforskning för att kunna användas i klinisk praxis, särskilt följande aspekter:
A. En djupare förståelse av molekylbasen för fler genetiska sjukdomar och regleringsmekanismerna för genuttryck, som är grunden för genterapi.
B. Konstruera vektorer som uttrycks och överförs mer effektivt och säkert.
C. Upprättande av en enklare och effektivare genöverföringsmetod.
D. Integrering av fast punkt, reparationssystem på plats och annan teknik.
E. Mer nära den faktiska djurmodellen (särskilt den transgena djurmodellen), som är det enda sättet att prekliniska tester av genterapi.
F. Diskussion om etik för somatisk cellterapeterapi, gencellterapi och relaterad vetenskaplig och teknisk hanteringslagstiftning.
G. Det är också nödvändigt att helt överväga de möjliga skadorna i genterapi, till exempel de allvarliga konsekvenserna som orsakats av infogning av mutationer, återhämtningen av den defekta virusvektorn efter rekonstitution och den potentiella skadan av främmande gener i kroppen. Kort sagt tror vi att Genterapi, som den enda som börjar från själva den genetiska defekten, förväntas helt bota den nya terapeutiska strategin för genetiska sjukdomar.Den har en mycket attraktiv framtid, men den behöver fortfarande omfattande och omfattande forskning och utforskning från grundteori, tekniska metoder och etik. För att anpassa sig till den moderna medicinska modellen har den accepterats av människor och har blivit ett effektivt sätt att förebygga och behandla människors sjukdom.
Komplikation
Viskös lagringssjukdom typ III-komplikationer komplikation
Sjukdomen kan kompliceras av kloformad handdeformitet, hand-, höft-, armbågs- och axelfogdysfunktion, hjärtaventilsjukdom.
Symptom
Viskös lagringssjukdom typ III symtom vanliga symtom kort nacke- och axelledsaktivitetsbegränsning ledstyvhet lysosomal enzymbrist skoliose hornhinnens opacitet klo tå höft dysplasi karpaltunnelsyndrom
Den tidigaste manifestationen av sjukdomen är styvheten i hand- och axellederna, vanligtvis förekommer i 2 till 4 år, ledstyvheten förvärras gradvis. Vid 6 års ålder har barnen klorformade handdeformiteter, kort statur, kort hals, skoliose, höftled Dysplasi, Hurlers syndromliknande ansikte, i skolåldern kan skelettdysplasi orsaka hand-, höft-, armbågs- och axeldysfunktion, karpaltunnelsyndrom och hudförtjockning uppträder ofta, korneal opacitet kan ses under slitslampan, halva Fall med hjärtinvolvering, kan höra mumlingen orsakad av hjärtklaffssjukdom, mild eller måttlig mental retardering, med ökningen av åldern verkar det som intelligens kan förstöras ytterligare, vuxna patienter är korta, längd 125 ~ 157 cm, intelligens Mildt lågt eller normalt.
Undersöka
Visceral lagringssjukdom typ III undersökning
Det finns ingen överdriven sur mukopolysackarid i urinen, och det finns inklusionskroppar i odlade hudfibroblaster och olika vävnader. Det finns olika enzymdefekter i lysosomen, såsom ß-galaktosidas, N-acetyl-galaktos. Amineas, ß-glukosamin, aryltioesteras, fucosidas, etc., och aktiviteten hos dessa enzymer i serum ökas, och lysosomsvullnad observeras genom elektronmikroskopi, som är fylld med en tät substans med en kapsel. Det finns en mängd olika lysosomala enzymdefekter i fibroblaster odlade i denna typ av patient, tvärtom är aktiviteten hos dessa enzymer avsevärt ökad i serum hos patienter.
Röntgenundersökning: Röntgenresultat som liknar mukopolysackaridos typ IV, inklusive oregelbunden femoral epifys och liten, åtföljd av ofullständig dislokation, hoft valgus deformitet, odontoid hypoplasi, etc., multipel ben Dysplasi, speciellt i bäckenet, låg humeral vinge, dysplasi av humerus, oregelbunden form av ryggraden, oval och underutvecklad, revben i form av en paddel, ofta åtföljd av en förträngning av ryggraden.
Diagnos
Diagnos av typ III och identifiering av viskös lagringssjukdom
Enligt avsaknaden av överdriven mukopolysackarid i urinen, i kombination med kliniska egenskaper och röntgenegenskaper, bör förekomsten av mukolipidos misstänkas och aktiviteten hos dessa enzymer i serum och lesioner bör ökas enligt olika lysosomala enzymdefekter i cellerna. Långsam utveckling, mild mental retardering och lång överlevnad ålder kan diagnostiseras som typ III av viskös lagringssjukdom.
Denna typ måste differentieras från typen av viskös lagringssjukdom typ II.Det finns ingen mental retardering eller mild psykisk retardering, och de patologiska förändringarna är också mycket lätta. Enligt dessa egenskaper kan den särskiljas från typen av viskös lagringssjukdom typ II. De biokemiska förändringarna är ungefär desamma.
