mukolipidos typ Ⅳ
Introduktion
Introduktion till typ IV av viskös lagringssjukdom Kohn (1975) studerade fem judiska patienter och fann en variant av mucoidos. Samma år identifierade Merin denna variant som en typ IV av viscera-lagringssjukdom kännetecknad av hornhinnens opacitet, mental retardering och mentala avvikelser, men inga benförändringar och ett grovt ansikte. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,001% Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt komplikationer:
patogen
Visceral lagringssjukdom typ IV etiologi
(1) Orsaker till sjukdomen
Orsaken till viskös lagringssjukdom är autosomal recessiv arv.
(två) patogenes
Den grundläggande biokemiska defekten av denna typ av viskös lagringssjukdom är gangliosid-sialidasbrist, vilket kan leda till onormal distribution av gangliosider av GM3 och GD3. Dessa två gangliosider kan påverka vävnadscellernas funktion. Och genom en viss oklar mekanism är dessa två lipider huvudkomponenterna i införandet av lipidliknande ämnen i kroppen.
Patologi: Leverbiopsi visade inklusionskroppar i hepatocyter och Kupfferceller. Kupfferceller var skummiga, vissa vakuoler innehöll fibröst partikelformigt material, och andra vakuoler innehöll membranformiga skikt av inneslutningar, elektronmikroskopi. Visar vakuoler innehållande membran, av vilka några innehåller transparent innehåll, medan vissa vakuoler innehåller membranformade kroppar sammansatta av koncentriska eller lika skiktade strukturer, och konjunktivalbiopsier visas i epitelceller och Fibroblaster har stora lysosomer och innehåller ett stort antal skiktade strukturer, och ämnena i de små kropparna är mestadels hydrofila.
Förebyggande
Viskös lagringssjukdom typ IV-förebyggande
Primär förebyggande
Förhindrande av genetiska sjukdomar, utöver den epidemiologiska undersökningen ur hela befolkningens perspektiv, bärare upptäcks, genetisk övervakning och miljöövervakning av befolkningen, äktenskap och födelse vägledning, ansträngningar för att minska förekomsten av genetiska sjukdomar i befolkningen, förbättra befolkningens kvalitet Dessutom måste effektiva förebyggande åtgärder vidtas för individer för att undvika födelse av genetiskt sjuka avkommor (dvs eugenik) och genetisk variation.Den vanliga åtgärderna inkluderar: före äktenskaplig undersökning, genetisk rådgivning, prenatal vård och tidig behandling av genetiska sjukdomar. .
(1) Före äktenskaplig undersökning: före äktenskaplig undersökning (dvs. äktenskapshälsovård), det är en viktig länk för att säkerställa lycka för både män och kvinnor efter äktenskapet, hälsan för kommande generationer, fokus för äktenskaplig undersökning är:
1 Undersökning av genetiska sjukdomar, inklusive detaljerad utredning om hälsotillståndet för män och kvinnor och deras familjemedlemmar, tidigare medicinsk historia och behandling, särskilt närvaron eller frånvaron av medfödda missbildningar, genetisk historia och nära släktingar, om nödvändigt, familjeundersökningar, blodgruppsundersökningar, Kromosomundersökning eller genetisk diagnos för att upptäcka bärare;
2 omfattande fysisk undersökning, främst för akuta infektionssjukdomar, tuberkulos eller svår hjärta, lever, njursjukdom, kronisk inflammation i urinvägarna och andra sjukdomar som allvarligt kan hota individer eller makars hälsa, samt svår anemi hos kvinnan, diabetes, etc. Detekteringen av sjukdomen orsakad av fostret och mobilisering efter botningen kan gifta sig;
3 Kontrollera reproduktionsorganen för män och kvinnor, upptäcka missbildningar av sexuella organ, könsdeformitet och andra sjukdomar för att vidta tidiga åtgärder.
(2) Genetisk rådgivning: genetisk rådgivning är ett positivt svar från kliniker och genetik, och orsakerna, ärftliga metoder, diagnos, behandling och prognos för ärftliga sjukdomar som uppstått av patienter med genetiska sjukdomar och deras anhöriga. Uppskatta sannolikheten för att ett barns barn kommer att drabbas av en sjukdom och ge råd och vägledning för patienten och hans anhöriga att hänvisa till. Betydelsen av genetisk rådgivning är:
1 för att lindra patientens fysiska och mentala smärta, minska det psykologiska trycket hos patienter och deras anhöriga, hjälpa dem att behandla genetiska sjukdomar på rätt sätt, förstå sannolikheten för sjuklighet, vidta korrekta förebyggande och behandlingsåtgärder;
2 minska förekomsten av genetiska sjukdomar i befolkningen, minska frekvensen av skadliga gener och minska överföringsmöjligheterna.
2. Den allmänna principen för behandling av genetiska sjukdomar är att förbjuda att undvika dem, ta bort resten, justera deras metaboliska balans, för att förhindra uppkomsten av symtom.
(1) Korrigering av metaboliska störningar: Detta är den viktigaste metoden för behandling av ärftliga metaboliska sjukdomar. Med fördjupandet av förståelsen för patogenesen och mellanprocesserna för ärftliga metabola sjukdomar utvidgas tillämpningsområdet för denna metod.
1 kostkontroll (förbjudet): När de metaboliska avvikelserna orsakar bristen på vissa väsentliga ämnen i kroppen kompletteras de med diet; när de metaboliska ämnena lagras begränsas intaget av metaboliterna eller deras föregångare. Att upprätthålla en balans, en låg fenylalanindiet hos patienter med fenylketonuri är ett bra exempel, dessutom kan det också minska intaget genom att begränsa absorptionen av specifika substanser, såsom fenylalaninaminhydrolas hos patienter med fenylketonuri. Kapslar, som omvandlar fenylalanin i livsmedel till fenylakrylsyra, elimineras.
2 minska underlaget (till resten): när sjukdomen orsakas av metabolism av skadliga ämnen, kan du kontrollera eller förbättra sjukdomen genom att minska skadliga ämnen och minska koncentrationen av dess föregångare och metaboliska derivat, ta bort eller minska dess toxiska effekter Symtom, de viktigaste metoderna är: A. kelering eller främja utsöndring, B. plasmaväxling och affinitetsbindning, C. förändra metabolisk väg, D. kirurgisk bypass-operation, E. metabolisk hämning.
3 produktersättning (för att kompensera det): När den viktiga enzymatiska reaktionsprodukten är otillräcklig och orsakar sjukdom, kan den direkt komplettera motsvarande viktiga slutprodukter, såsom att ge tillväxthormon till hypofysdvärgspatienter och motstå hemofili-patienter. Hemofili-protein (koagulationsfaktor), som är ett motsvarande immunglobulin för patienter med ärftlig immunbrist.
(2) Korrigering av onormal enzymaktivitet:
1 Koenzymtillskott: Vissa genetiska sjukdomar, onormal enzymaktivitet kan innebära:
A. Ett bindningsställe för ett specifikt koenzym eller vitamin.
B. Aktiv koenzymtransport eller biosyntesprocess, vilket leder till onormalitet, många koenzym är nödvändiga för den normala aktiviteten för hela enzymet, så att komplettera koenzymkomponenten är också en effektiv metod för att inducera ökningen av enzymaktivitet, vilket kan göra att hela enzymet försämras i celler. Lägre hastighet, öka halveringstiden för enzymet och minska Michaelis-konstanten (km) för den enzymatiska reaktionen. För närvarande har mer än 25 genetiska sjukdomar behandlats med denna metod, såsom kobalamin (B12) för behandling av olika anemier och naglar. Base malonateuria och liknande.
2-enzyminduktion eller återkopplingshämning: en annan behandling för nivån på enzymbrist är att använda läkemedel för att öka kvarvarande enzymaktivitet för att förbättra metaboliska nivåer, såsom fenobarbital och relaterade läkemedel kan väsentligt stimulera bildandet av en slät endoplasmatisk retikulum, och kan Acceleration av specifik enzymsyntes i endoplasmatisk retikulum, inklusive lever UDP-glukuronyltransferas, ger en teoretisk grund för behandling av Gibert-syndrom och Crigler-Najjar-syndrom med fenobarbital.
Återkopplingshämning är en viktig form av många metaboliska regler. För ackumulering av substrat eller deras föregångare orsakade av vissa enzymdefekter, kan återkopplingshämning genom annan bypassmetabolism förbättra enzymaktiviteten och minska ackumulerat substrat. Hämning har använts som ett sätt att behandla akut porfyri.
3 Allogen transplantation: genom att implantera samma typ av celler, vävnader eller organ som innehåller normala gener i genetiskt sjuka individer, för att producera motsvarande aktiva enzymer och andra genprodukter i receptorn för terapeutiska ändamål, är transplantaten vid receptorn. Det finns två mekanismer som fungerar:
A. Produktion av ett aktivt enzym som metaboliseras in situ för att ta bort det ursprungliga lagringssubstratet.
B. frisättning av aktiva enzymer, koenzymer eller immunologiskt aktiva faktorer i blodet, fördelat till andra vävnader i kroppen för att spela en roll, hittills har genomfört sådana allografter av organ och organ är: njure, lever, binjurar, benmärg, tymus, mjälte, bukspottkörtel Etc. Vissa har uppnått betydande resultat.
4 enzymersättningsbehandling: direkt ge motsvarande normala enzymer till patienter med enzymbrist Med utvecklingen av enzymatisk teknik och cellteknik, genteknik är det möjligt att tillhandahålla tillräckliga enzympreparat med hög renhet. Den har lång halveringstid, låg antigenicitet, god orientering etc. De metoder som vanligtvis används för detta är:
A. Enzympreparatet förpackas med användning av en bärare såsom en mikrokapsel, en liposom eller en röd blodkroppsskugga för att minska immunogeniciteten och förlänga halveringstiden.
B. Användning av receptormedierat molekylärt igenkänning för att förbättra direktiviteten.
C. För vissa lysosomala lagringssjukdomar, eftersom sedimentet kan spridas till blodet och upprätthålla en dynamisk balans, kan det behandlas med metoden "balansavlägsnande".
(3) Genterapi: Genterapi avser en ny behandlingsmetod som använder genetisk överföringsteknologi för att direkt införa genetiskt material i groddceller eller somatiska celler för att behandla genetiska sjukdomar och andra sjukdomar. Genterapi för genetiska sjukdomar förväntas vara Grundläggande korrigera fenotypiska avvikelser av genetiska sjukdomar.
1 Grundläggande strategi för genterapi: Under de senaste tio åren har genterapiforskningen blivit blomstrande och många nya idéer och nya idéer har föreslagits. För närvarande är huvudstrategierna:
A. Korrigering in situ och ersättning in situ av genen är syftet med denna strategi att reparera den muterade genen in situ utan att påverka strukturen och funktionen hos andra gener som omger den, med korrigering in situ För punktmutationer eller småskaliga mutationer av gener föreslås det att fixa dem med specifika metoder. In situ-ersättning är det idealiskt att ta bort gener med ett stort antal mutationer och ersätta dem med normala gener. Den mest direkta metoden för att bota genetisk variation, den nuvarande forskningen på ett antal däggdjurs intracellulär platsriktad integration (homolog rekombination), ger teoretiska och experimentella bevis för denna strategi, men har inte använts i mänskliga försök.
B. Genförstärkning eller genkomplementering, överför den exogena funktionella genen till den sjuka cellen eller individuella genom utan att ändra den defekta genen själv och uttrycka den för att kompensera förlusten av den sjuka genen. Denna strategi är för närvarande den mest studerade och den mest mogna metoden.
C. Introduktion av en antisense-gen eller annan gen som är riktad mot en onormal genuttrycksprodukt i en cell och undertryckande av den, eller geninhiberingsterapi eller intercellulär immunitet.
2 De tekniska punkterna för genterapi är de mest studerade i många strategier för genterapi. De mest mogna och tillämpade på kliniska prövningar är strategin för genförbättring. Hela forskningen innehåller vanligtvis prekliniska studier och kliniska studier (tabell 1).
A. Val av sjukdom: För närvarande är det första valet för genterapi en enda genbristsjukdom. De grundläggande villkoren för selektion inkluderar ofta:
a. Den genetiska basen är relativt klar och målgenen kan klonas in vitro.
b. Genuttryck behöver inte regleras fint och är ofta öppet och produktens fysiologiska nivå är inte hög.
c. Den har en viss incidensgrad, som är skadligt, och det finns fortfarande andra effektiva behandlingsåtgärder.
Kina är ett av länderna som har forskat i genterapi tidigare. Xue Jinglun från Fudan University och andra länder valde hemofili som forskningsobjekt enligt dessa villkor. Det har uppnått goda resultat och nått världsavancerad nivå. Naturligtvis är dessa villkor begränsade. Den nuvarande forskningsnivån presenteras.
B. Val av målceller: Målceller för genterapi kan delas in i två huvudkategorier: könsceller och somatiska celler, vilket leder till klassificering av kimcellgenterapi och somatisk genterapi, om det kan vara på groddceller eller tidiga embryonala celler. Genreparation eller ersättning, genetiska defekter kan korrigeras, genetiska sjukdomar kan inte bara behandlas i modern tid, utan kan också överföra nya gener till nästa generation och även minska en skadlig gen för befolkningen. Det är ett idealiskt botemedel mot genetiska sjukdomar, På grund av modern bioteknik, teoretiska begränsningar och genetisk manipulation av groddceller som involverar många faktorer som etik, moral och lag i det mänskliga samhället, kan djurförsök endast genomföras under en lång tid. 1985 hade den amerikanska regeringen föreskrivit att Mänskliga studier av genterapi är begränsade till somatiska celler och har använts som målceller: hematopoietiska stamceller, hepatocyter, fibroblaster, endotelceller, lymfocyter och liknande.
C. Vektoröverförings- och överföringsmetoder: konstruktion av lämpliga överförings- och expressionsvektorer och val av effektiva genöverföringsmetoder är nyckeln till genterapi. Vanligt använda vektorer är: retroviral vektor, plasmidvektor och adenoviral vektor, adeno-associerat virus Vektorer, förutom liposomvektorer, finns det fyra huvudtyper av genöverföringsmetoder:
a. Kemisk metod: främst kalciumfosfatutfällningsmetod.
b. Fysisk metod: vanligt förekommande konduktans och mikroinjektion.
c. Membranfusionsmetod: bättre med liposominkapslingsmetod.
d. Viral metod: avser huvudsakligen retrovirus och adenovirusmedierad genöverföring.
3 Utsikterna för genterapi: Begreppet genterapi har föreslagits i årtionden. Det har bara varit nästan tio år. Med utvecklingen av moderna molekylärbiologitekniker (särskilt DNA-rekombinationsteknologi) har detta koncept fått en kraftfull teori. Grundläggande och tekniska metoder stöds och genomfördes. 1990 behandlades två patienter med svår immunbrist orsakad av adenosindeaminasbrist (ADA) med framgång med genterapi, vilket markerade början på en ny studie inom genterapi. I detta skede har biomedicinska forskare från hela världen, med stöd av olika myndigheter och olika sociala krafter, startat en omfattande forskning om genterapi, från en enda genetisk sjukdom till en tumör, infektionssjukdom och andra sjukdomar. Nya koncept som genreguleringsterapi och gensuppressionsterapi har föreslagits. I första halvåret 1994 har mer än 100 kliniska prövningsprogram godkänts och vissa har uppnått goda resultat. Inte länge, det krävs mycket forskning och utforskning för att kunna användas i klinisk praxis, särskilt följande aspekter:
A. En djupare förståelse av molekylbasen för fler genetiska sjukdomar och regleringsmekanismerna för genuttryck, som är grunden för genterapi.
B. Konstruera vektorer som uttrycks och överförs mer effektivt och säkert.
C. Upprättande av en enklare och effektivare genöverföringsmetod.
D. Integrering av fast punkt, reparationssystem på plats och annan teknik.
E. Mer nära den faktiska djurmodellen (särskilt den transgena djurmodellen), som är det enda sättet att prekliniska tester av genterapi.
F. Diskussion om etik för somatisk cellterapeterapi, gencellterapi och relaterad vetenskaplig och teknisk hanteringslagstiftning.
G. Det är också nödvändigt att helt överväga de möjliga skadorna i genterapi, till exempel de allvarliga konsekvenserna som orsakats av infogning av mutationer, återhämtningen av den defekta virusvektorn efter rekonstitution och den potentiella skadan av främmande gener i kroppen. Kort sagt tror vi att Genterapi, som den enda som börjar från själva den genetiska defekten, förväntas helt bota den nya terapeutiska strategin för genetiska sjukdomar.Den har en mycket attraktiv framtid, men den behöver fortfarande omfattande och omfattande forskning och utforskning från grundteori, tekniska metoder och etik. För att anpassa sig till den moderna medicinska modellen har den accepterats av människor och har blivit ett effektivt sätt att förebygga och behandla människors sjukdom.
Komplikation
Viskösa lagringssjukdomar typ IV-komplikationer komplikation
Sjukdomen kan kompliceras av sputumreflex och sputum.
Symptom
Viskös lagringssjukdom typ IV symptom vanliga symtom踝 挛 腱 挛 腱 reflex hyperthyreoidism minskar hornhinnens opacitet
Den utvecklas normalt inom 6 till 12 månader efter födseln och har sedan lätt träningsfördröjning.De tidigaste tecknen på denna typ av patient är hornhinnens opacitet, hornhinnans epitelskikt och stroma kan vara inblandade och muskelspänningen kan vara låg i lemmarna. Och sputum, inget grovt ansikte, ingen hepatosplenomegali eller mild svullnad, som andra typer av mukolipidlagring, ingen mukopolysackaridurin.
Undersöka
Viskös lagringssjukdom typ IV-undersökning
De fibroblaster som odlas i huden är fyllda med lipidinnehållande inkluderingskroppar, och storleken därav är 1 till 3 mikrometer. Innehållet i inkluderingsorganen är polymorf, elektronmikroskopisk undersökning avslöjar elektrongenomskinliga vakuoler och några vakuoler innehåller Jämfört med täta amorfa material består vissa vakuoler av en membranformig skiktad struktur Histokemisk färgning visar att vakuolerna innehåller neutrala glykoproteiner, lipider och en liten mängd sura mukopolysackarider.
Röntgenundersökning hade inga benförändringar.
Diagnos
Visceral lagringssjukdom diagnos och identifiering av typ IV
Enligt kliniska egenskaper visar kärnhinnebiopsi speciella inklusionskroppar, odlade fibroblaster är fyllda med lipidinkluderande kroppar, och elektronmikroskopieringsresultat och histokemiska färgningsresultat kan användas för att diagnostisera typ IV av viscera lagringssjukdom.
Denna typ av viskös lagringssjukdom har inga skelettabnormaliteter och kan skiljas från andra typer av viskös lagringssjukdomar.
