Fenylketonuri hos barn
Introduktion
Introduktion till pediatrisk fenylketonuri Pedylär fenylketonuri är en vanligare autosomal recessiv ärftlig sjukdom orsakad av enzymdefekter i metylvägen fenylalanin. Båda föräldrarna har kromosomala defekter, men de är asymptomatiska, och förekomsten av barn med nära anhöriga är hög. Barnet är normalt vid födseln, och efter att mjölken har introducerats visas symptomen vanligtvis vid 3 till 6 månader, och symtomen är uppenbara vid 1 års ålder. Sjukdomen har använts som ett av rutinundersökningsprogrammen för obstetriska nyfödda. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,001% Känsliga människor: barn Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: Eksem Cerebral Pares Epilepsi
patogen
Orsaker till fenylketonuri hos barn
(1) Orsaker till sjukdomen
Sjukdomen är en autosomal recessiv ärftlig sjukdom orsakad av en defekt i enzymet i fenylalaninmetabolskvägen.
(två) patogenes
Fenylalanin (Phe) är en essentiell aminosyra i kroppen. En del av Phe som äts i kroppen används för proteinsyntes, och en del av den omvandlas till tyrosin med fenylalaninhydroxylas. Endast en liten mängd Phe är sekundär. Den metaboliska vägen omvandlas till fenylpyruvat genom verkan av ett transaminas.
Fenylalaninhydroxylas
PKU orsakas av en minskning eller förlust av PAH-aktivitet på grund av mutation av fenylalaninhydroxylasgen (PAH) och en störning i Phe-metabolism i levern. PKU-patienter saknar fenylalaninhydroxylas, tyrosin och normal Minskad metaboliter, ökat Phe-innehåll i blodet, stimulerade utvecklingen av transaminas, förbättrade sekundära metaboliska vägar, producerade fenylpyruvat, fenylättiksyra och fenyllaktat och släpps ur urinen, så det kallas fenylketonuria, fenylmjölksyra gör barn urin Vätskan har en speciell råttlukt, hög koncentration av Phe och dess onormala metaboliter hämmar tyrosinas, orsakar melaninsyntesstörning, Phe-ökning påverkar hjärnans utveckling, vilket leder till mental retardering och mikrocefali, kramper och andra nervsystem symptom.
Genetiska egenskaper
1 Föräldrarna till barnen är bärare av den sjukdomsframkallande genen (heterozygot); 2 barn med 3 barn med en mamma kan ha en fjärdedel barn med PKU; 4 förekomsten av barn som är nära släktingar är högre än för den allmänna befolkningen. Den humana PAH-genen är belägen på kromosom 12 (12q22 ~ 12q24.1). PAH-genen är ungefär 90 kb lång, med 13 exoner och 12 introner. Exonet är mellan 57 och 892 bp i längd. Cirka 2,4 kb, kodande 451 aminosyror, intronlängd från 1 till 23 kb. Med utvecklingen av molekylärbiologitekniker har ensträngad konfigurationspolymorfismanalys (SSCP) genomförts i Peking, Shanghai och andra platser. Gradient gelelektrofores (DGGE), temperaturgradientgelelektrofores (TGGE), dot blot och DNA-sekvensanalys användes för att analysera den genetiska analysen av PKU-patienter. Mer än 30 genmutationer hittades i den kinesiska populationen och exonerna 7 och Andelen mutationer i 12 är relativt hög, och några av dem är kinesspecifika mutanter. Dessa genmutationer leder till aminosyrasubstitution, tidig avslutning av translation, onormal mPNA-klyvning och läsramförskjutning.
Förebyggande
Pediatrisk fenylketonuri förebyggande
Undvik släkthälsning, heterozygot ska inte gifta sig. Nyfödd screening genomfördes för att upptäcka PKU-barn tidigt, och behandlingen inleddes tidigt för att förhindra mental retardering. Varje nyfött bör testas i en blöja för tidig diagnos och tidig behandling.
För par med en familjehistoria av sjukdomen måste prenatal diagnos av deras foster göras genom DNA-analys eller genom att upptäcka pteridofyter i fostervatten. Att avgöra om man ska göra en selektiv abort.
För närvarande har cirka 80% av de genetiska mutationerna hos barn med PKU i Kina klargjorts, och cirka 20% av de genetiska mutationsmekanismerna är okända. Det finns två mutanta gener i varje PKU-familj, så genetisk diagnos kan ha tre resultat:
1. Båda mutanta gener kan diagnostiseras tydligt.
2. En mutantgen diagnostiseras tydligt och en annan mutantgen är oklar.
3. Båda mutanta gener kan inte diagnostiseras tydligt. De två första resultaten ger prenatal diagnos, och det tredje resultatet kan användas för prenatal diagnos genom indirekt genetisk diagnos genom kopplingsanalys på grundval av att identifiera icke-klassisk PKU.
Eftersom PKU är en ärftlig sjukdom är det nödvändigt för barn och föräldrar att ta blodprov samtidigt för genetisk diagnos. Samtidigt på grund av de olika mutanta generna och komplexa analyser bör genetisk diagnos utföras i förväg under det första halvåret till ett år före graviditeten. En riktad prenatal diagnos baserad på genetisk diagnos kan utföras under graviditeten.
Fenylketonuri kan testas med blod och urin flera dagar efter födseln. Därför har många länder listat denna sjukdom som en sjukdom under den nyfödda perioden.
Komplikation
Pediatriska fenylketonuri komplikationer Komplikationer eksem cerebral paresepilepsi
Matningssvårigheter, intelligens, sportutveckling, har ofta eksem, ökad muskelton, hyperreflexi, allvarliga fall kan ha cerebral pares, kramper, depression, hyperaktivitet, underlägsenhet, ensamhet och så vidare.
Symptom
Pediatriska fenylketonuri symtom vanliga symtom melankolia irritabilitet keton urin dysfunktion krampor sakral vinkel reflexer sputum reflexer ofrivillig rörelse litet huvud eksem
De flesta av barnen var normala vid födseln, och det fanns inga uppenbara speciella kliniska symtom under den nyfödda perioden.Vissa barn kan ha ospecifika symtom som matningssvårigheter, kräkningar, irritabilitet och obehandlade barn som manifesterades gradvis efter 3 till 4 månader. Av intelligens har bakåtsporter, hår från svart till gul, vit hud, kropp och urin en speciell råtta lukt, ofta med eksem.
Med åldern blir barnens psykiska retardering mer och mer uppenbar: Cirka 60% av de äldre barnen har svår psykisk retardering, och 2/3 har lindriga neurologiska tecken, såsom ökad muskelton, hyperreflexi och mikrocefali. Etc. Svåra fall kan ha cerebral pares, ungefär 1/4 av barn har anfall, förekommer ofta för 18 månader sedan, kan manifesteras som infantila anfall, nickar eller andra former, cirka 80% av barnen har hjärna Elektrogrammet var onormalt och den onormala prestandan var främst epileptiform urladdning. Efter behandling minskade Phe-koncentrationen i blodet och EEG förbättrades. Förutom att påverka den intelligenta utvecklingen kan PKU-patienter ha vissa beteenden, personlighetsavvikelser som depression och hyperaktivitet. Underlägsenhet, ensamhet och så vidare.
Beroende på klinisk typ kan PKU delas in i:
1. Klassisk PKU (klassisk PKU): sjuka barn har typiska kliniska manifestationer, med varierande grad av mental retardering, 60% är allvarligt låg (IQ är mindre än 50), cirka 1/4 av barn har anfall, patienter med hår Hudfärgen är lätt, urinlukten i urinen och svett åtföljs av onormalt mentalt beteende, blodets Phe-koncentration är> 1200μmol / L (20 mg / dl) och urin FeCl3- och DNPH-testen är starkt positiva.
2. Måttlig PKU (måttlig PKU): Den kliniska prestandan är relativt lätt, laboratorietestresultaten är desamma som den klassiska PKU, men blodfenylalanin är i intervallet 360 ~ 1200μmol / L, barnet svarar bättre på behandlingen, blodfenyl Koncentrationen av aminosyra är lättare att kontrollera än den klassiska typen av patient.
3. Lätt PKU (mild PKU): kliniska manifestationer är milda eller asymptomatiska, fenylalanin i blodet är mindre än 120 ~ 360μmol / L, finns i mycket få nyfödda eller för tidigt spädbarn, eller fenylalaninhydroxylas-kvarvarande enzymaktivitet Den högre.
4. Tetrahydrobiopterin (BH4): kliniskt brist på allt fenylalanin i blodet> 120μmol / L kallas hyperfenylalaninemi, från orsaken till hög fenylalaninemi uppdelad i två Klass: fenylalaninhydroxylasbrist och PAH-koenzym - tetrahydrobiopterin (BH4) -brist, två olika typer av hyperfenylalaninemi-behandling, tidig diagnos är mycket viktig.
Undersöka
Undersökning av fenylketonuri hos barn
1. Nyfödd screening
Under den nyfödda perioden hade barn med PKU inga kliniska manifestationer och PKU: s prestanda visade sig gradvis 3 månader efter födseln. Med utvecklingen av förebyggande medicinsk vetenskap har nyfödd screening för fenylketonuri gradvis blivit en rutinmässig, nyfödd screening Genom att mäta fenylalanin i blod screenas varje nyfött i gruppen så att barn med PKU kan diagnostiseras tidigt innan de kliniska symptomen inte har uppträtt och deras biokemiska förändringar har varit uppenbara. Behandling, för att undvika förekomst av intelligent bakåtlighet, 2. Järnklorid i urin (FeCl3) och 2,4-dinitrofenylhydrazin-test (DNPH)
(1) Ferriklorid (FeCl3) -test: 0,5 ml FeCl3 sattes till 5 ml färsk urin och urinen var positiv i grönt.
(2) 2,4-Dinitrofenylhydrazin-test: 1 ml DNPH-reagens sattes till 1 ml urin, och urinen var positiv för gul fluorescens.
De positiva reaktionerna från dessa två test kan också ses i lönn glukosuri, cystinemi, så det är inte ett PKU-specifikt test. Ytterligare bestämning av fenylalanin i blodet behövs för att bekräfta diagnosen Neonatal PKU omgås av fenylalaninmetabolism. Inte ljud ännu, patientens urin är negativ, denna metod kan inte användas för nyfödd screening.
3. Det finns två sätt att bestämma fenylalanin i blod:
(1) Guthrie-bakteriell hämningsmetod: normal koncentration <120 μmol / L (2 mg / dl), PKU> 1200 μmol / L.
(2) fenylalaninfluorescenskvantifieringsmetod: normalvärde och bakteriell hämningsmetod.
4. Fenylalaninbelastningstest
För koncentration av fenylalanin i blod större än den normala koncentrationen, <1200μmol / L oral fenylalanin 100 mg / kg, före tjänsten, 1, 2, 3, 4h efter testet, fenylalaninkoncentration i blod, fenylalanin i blod Syran> 1200 μmol / L diagnostiserades som PKU, <1200 μmol / L, vilket var hyperfenylalaninemi.
5.HPLC urinär pterinkartläggningsanalys
10 ml morgonurin tillsatt 0,2 g vitamin C, surgjord urin, blötlägg 8 cm × 10 cm nyfödd screeningfilterpapper, torr, skicka en villkorad laboratorieanalys av urin pterinkarta, för tetrahydrobiopterinbrist Diagnos och differentiell diagnos.
6. Oralt tetrahydrobiopterin belastningstest
I fallet med Phe-koncentration i blodet> 600μmol / L togs oral administration av BH4-tabletter 20 mg / kg, BH4 före intag, 2, 4,6,8,24 timmar efter blodtagning för Phe-bestämning, för blod-Phe-koncentration <600μmol / L Phe + BH4 kombinerad belastningstest, det vill säga att patienten ska ges oral Phe (100 mg / kg), oral administration av BH4 3h efter servering, före Phe, 1, 2, 3h, efter BH4 2, 4, 6 Efter 8 och 24 timmar uppmättes Phe-koncentrationen med blod. BH4-brist, när BH4 gavs, dess fenylalaninhydroxylasaktivitet återställdes, blod Phe minskade signifikant, PTPS-brist, blod Phe-koncentration var 4-6 timmar efter att ha tagit BH4. Nedsatt till normalt; DHPR-brist, blod Phe-koncentration sjönk i allmänhet till det normala efter 8 timmar eller efter att ha tagit BH4; klassiska PKU-patienter på grund av fenylalaninhydroxylasbrist, blodphe-koncentrationen förändrades inte signifikant.
Hjälpkontroll
1. EEG
Cirka 80% av sjuka barn har EEG-abnormiteter, vilket kan manifesteras som topprytmstörningar och fokalspikar.
2. CT- och MR-undersökning
Patienter med huvud-CT eller magnetisk resonansavbildning (MRI) kan hittas utan avvikelser, och kan också konstateras ha olika grader av hjärndysplasi, manifesteras som cerebral kortikal atrofi och avlägsnande av vitmaterial, de senare kan visa ventriklar på MRI T1-viktade bilder Ett remsformat eller fläckigt högsignalområde i hjärnvävnad runt triangeln.
3. Intelligensmätning
Utvärdera nivån på intelligent utveckling.
Diagnos
Diagnos och diagnos av fenylketonuri hos barn
diagnos
BH4-brist, även känd som icke-klassisk PKU eller ondartad PKU, på grund av bristen på PAH-kofaktor BH4, utöver den typiska PKU-prestanda, är nervsystemet mer framträdande, såsom minskad trunkmuskelton, ökad muskelton i extremiteterna, ofrivillig Träning, tremor, paroxysmal vinkelvinkling, oöverträffande anfall etc., BH4-brist ensam med låg fenylalanin-diet kan minska fenylalaninkoncentrationen i blodet, men symtomen på nervsystemet är fortfarande bestående Framsteg, förekomsten av sjukdomen står för cirka 10% av PKU, så all hög fenylalaninemi bör rutinmässigt diagnostiseras, CT och MR kan ses i progressiv hjärnatrofi, diagnosen beror huvudsakligen på HPLC för att bestämma ny fjäril i urin呤 (N) och biopterin (B), såsom BH4-brist orsakad av brist på 6-pyruvyltetrahydropterinsyntas (PTPS), neopterin i urin ökade signifikant, N / B ökade, B % <10%, om det är en brist på dihydropterinreduktas (DHPR), N är normalt, B är signifikant ökat, N / B minskas, B% ökas och guanosintrifosfatcyklas (GTPCH) är bristfälligt. N och B i urinen är mycket låga, N / B är normalt, eftersom bestämningen av specifika enzymer är mer komplicerad och svår att komma in. Steg BH4 belastningstest för att hjälpa för diagnos.
Denna sjukdom är en av de få behandlingsbara ärftliga metaboliska sjukdomarna. Den bör diagnostiseras och behandlas i ett tidigt skede för att undvika irreversibel skada i nervsystemet. Eftersom barnet inte har symtom i ett tidigt skede måste diagnosen baseras på laboratorietester, typiska för PKU. Efter uppkomsten av symtom är diagnosen inte svår, men det är för sent, eftersom tiden för att förhindra hjärnskada har gått förlorad, är det nödvändigt att betona den pre-symptomatiska diagnosen, det vill säga diagnosen i livmodern eller tidigt nyfödda, vissa städer i Kina utför alla nyfödda För PKU-universell screening upptäcktes alla PKU-spädbarn samtidigt.
Differensdiagnos
Klassisk PKU bör differentieras från olika typer av hyperfenylalaninemi, och olika genetiska mutationer orsakar olika hyperfenylalaninemi.
Huvuddragen hos klassisk PKU och olika typer av hyperfenylalaninemi är följande:
1. Klassisk PKU (klassisk PKU) enligt ovan.
2. Persistent mild hyperfenylalaninemi (färgad mild hyperfenylalaninemi) symptom är milda, de flesta av de sjuka barnen har ingen uppenbar mental retardering, blod PA är 0,244 ~ 1,22 mmol / L.
3. Övergående hyperfenylalaninemi (Övergående hyperfenylalaninemi) som finns hos nyfödda eller för tidigt spädbarn, blodtyrosin är tydligare än PA, fenylpyruvat och fenylättiksyra i urinen, månader efter födseln Toleransen mot PA har förbättrats, men det är fortfarande inte normalt.
4. PA-transaminasbrist Efter PA-belastning ökade blod-PA och fenylpyruvat i urinen ökade endast något.
5. Dihydropteridinreduktas (DHPR): Defekter i defekt DHPR leder till brist på tetrahydrobiopterin (BH4), medan BH4 är en kofaktor för PAH, så DHPR-brist kan orsaka allvarlig hyperfenylalaninemi. Samtidigt är BH4 en kofaktor för tyrosin- och tryptofanmetabolismenzym. Dess brist på syntes kan orsaka syntes av neurotransmittorer som dopamin, norepinefrin och serotonin. De kliniska manifestationerna är allvarliga hjärndysfunktioner, såsom utveckling. Försenad, progressiv mental retardering, onormal muskelton, ofrivillig rörelse, tremor, ögonrörelsekris, paroxysmal vinkelvinkling, anfall, etc. CT och MR kan ses i progressiv hjärnatrofi, diagnos baserad på PA-ökning, nerv Minskad sändare, DHPR-aktivitet i hudfibroblaster minskade eller försvann, behandling bör kompletteras med levodopa och 5-hydroxytryptofan och folsyra, denna sjukdom ensam kan begränsa PA-intaget kan minska PA-nivåerna, men nervsystemet fortfarande För progressiva symtom är DHPR-enzymgenen placerad vid 4p15,3.
6. Dihydrobiopterin: De kliniska manifestationerna av syntetasbrist är desamma som hos DHPR.Diagnosen är baserad på ökningen av blod-PA, ökningen av neopterin i urin, minskningen av biopterin och behandlingen av DHPR-brist.
