mitokondriell encefalomyopati
Introduktion
Introduktion till mitokondriell myopati Mitokondrial encefalopati (ME) är en grupp av flera systemiska sjukdomar som kännetecknas av hjärn- och muskelinvolvering orsakad av en sällsynt mitokondriell struktur och / eller dysfunktion. Muskelskadan orsakas främst av den extrema oförmågan hos skelettmuskeln att tolerera trötthet Nervsystemet inkluderar främst extraokulär muskelförlamning, stroke, återkommande anfall, myoklonus, migrän, ataxi, mental retardering och optisk neuropati. Andra system Prestanda kan omfatta hjärtblock, kardiomyopati, diabetes, njurinsufficiens, pseudotarminträngning och kort statur. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,002% Känsliga personer: ingen specifik befolkning Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: dövhet
patogen
Orsaker till mitokondriell myopati
(1) Orsaker till sjukdomen
Från den nuvarande forskningen om denna sjukdom tros den att denna sjukdom orsakas av genetiska defekter, och det finns olika funktionella avvikelser i mitokondrierna hos patienter, vilket leder till mångfalden av kliniska manifestationer.
(två) patogenes
Det är känt att olika strukturella delar av mitokondrier innehåller olika enzymsystem, såsom cytokrom C-reduktas, fettsyra-koenzym A-ligas och monoaminoxidas i det yttre membranet, adenylatkinas och nukleosiddifosfatkinas i ytterkammaren; Fosforyleringssystemets enzymer och andningskedjor (dvs. elektrontransportsystem). Oxidativ fosforylering kräver elektrontransport. Enzymer i det oxidativa fosforyleringssystemet inkluderar adenosinadenosinsyntas och succinatdehydrogenas. Andningskedjan består av flavoprotein, järn-svavelprotein, koenzym Q och cytokrom. Dessutom innehåller det inre membranet också ett karnitinfettsyraacyltransferas. Matrisen innehåller ett citratcykelenzym, ett fettsyraoxidas, ett glutamatdehydrogenas och en proteinstrukturkomponent som syntetiserar DNA och RNA. Dessutom är mitokondriellt DNA (mtDNA) i humana matriser också ett genetiskt material. Det är just på grund av den komplexa strukturen och funktionen hos mitokondrier att det inte är svårt att förstå heterogeniteten och de kliniska manifestationerna av mitokondriella sjukdomar när det gäller patogenes. Jackson et al (1995) analyserade 51 fall av mitokondriell myopati och hjärnmyopati, vars kliniska manifestationer är de kliniska manifestationerna av ett syndrom eller mitokondriell myopati, men biokemiska analyser och molekylärbiologiska studier avslöjade patienter på mitokondrierna Defekten kan variera.
De patologiska förändringarna i musklerna visade RRF på de modifierade Gomori-trikromfärgade sektionerna, succinat-dehydrogenas (SDH) -färgning färgades positivt och SDH och cytokrom C-oxidas (COX) färgade blå fibrer. SDH-färgning visade också starkt SDH-reaktivt kärl (SSV), vilket återspeglar ett stort antal mitokondriell ackumulering i vaskulära endotelceller eller glatta muskelceller. COX-färgning indikerar partiell eller total förlust av enzymaktivitet. Under elektronmikroskop samlades ett stort antal mitokondrier under submukosa eller myofibriller, och storleken och morfologin för mitokondrier var onormala. De gitterliknande inklusionskropparna dök upp i mitokondrierna och arrangerades i en parkeringsliknande struktur. Dessutom kan mitokondrier ordnas i ett lamellärt eller koncentriskt mönster, och det senare ser ut som en "årring". De grundläggande patologiska förändringarna i hjärnan är svampliknande vävnad, degeneration av neuroner, fokal nekros i hjärnvävnad, astrocytt hyperplasi, sekundär myelin degeneration och basal ganglia järnavsättning.
Förebyggande
Mitokondriell myopati förebyggande
Behandlingen av genetiska sjukdomar är svår, effekten är inte tillfredsställande och förebyggande är viktigare. Förebyggande åtgärder inkluderar att undvika äktenskap med nära släktingar, genomföra genetisk rådgivning, genetisk testning av bärare, prenatal diagnos och selektiv abort för att förhindra födelse av barn.
Komplikation
Mitokondriella myopatikomplikationer komplikationer Dövhet
Med utvecklingen av sjukdomen kan en rad olika symtom och tecken uppträda (se de kliniska manifestationerna av denna sjukdom).
Symptom
Symtom på mitokondriell myopati: Vanliga symtom, svaghet, matsmältningsödem, dövhet, njursvikt, neurologisk dövhet, diplopi, förlamning, synfältdefekt, oftalmoplegi
De vanliga kliniska syndromen för mitokondriell myopati beskrivs på följande sätt:
1. Mitokondriell myopati:
Manifesteras främst som muskelsvaghet med proximala lemmar och träningstolerans. Det kan förekomma i alla åldrar, och barn och ungdomar är vanligare. Myasthenia progression är mycket långsam och kan lindra återfall. Efter decennier av sjukdom kan patienter fortfarande ta hand om sig själva. Mitokondriell myopati hos spädbarn har två typer av infantil dödlighet och godartad. Dödlig spädbarnsmyopati uppträder mer än en vecka efter födseln och kännetecknas av muskelstyrka, hypotoni, dyspné, mjölksyraos och nedsatt njurfunktion och död inom 1 års ålder. Godartad infantil myopati kännetecknas av muskelstyrka, låg muskelton och dyspné under spädbarnsperioden. Efter 1 års ålder lindras symtomen och återgår gradvis till det normala.
Den vanligaste genetiska avvikelsen är en mutation på mtDNA3250-stället. Biokemiska defekter beror främst på bristen på enzymkomplex I, men också avsaknaden av komplex II, III. En stor mängd RRF sågs i muskelbiopsin, och serummuskel-enzymet var normalt eller något förhöjt. Det kan vara hyperlaktemi.
2. Mitokondrial encefalomyopati med mjölksyraos och episoder av strokelike (MELAS):
Det är en grupp av mitokondriella sjukdomar med stroke som det viktigaste kliniska inslaget, som är moderärv, och mer än 80% av patienterna är sjuka före 20 års ålder. De karakteristiska kliniska manifestationerna är återkommande huvudvärk och / eller kräkningar, kortikal blindhet (hemenos) och partiella sensoriska störningar. Huvudvärk är migrän eller ensidig kraniofacial smärta, och upprepade kräkningar kan eller inte kan åtföljas av migrän. Kortikal blindhet är ett mycket viktigt symptom på detta syndrom. Av patienter under 30 år med occipital stroke är 14% MELAS. Lokaliserad epilepsi är ibland en föregångare till MELAS-stroke och är en av kännetecknen för detta syndrom. Andra åtföljande symtom är kort statur, mental retardering, minskad muskelstyrka, sensorisk dövhet och anfall.
Enzymkomplex I-brist är den vanligaste (50%) biokemiska defekten i MELAS, utöver komplex III- och IV-brist. 80% av MELAS hade translokationsmutationer vid mtDNA3243-lokuset, och vissa patienter fann också skiftmutationer vid 3271, 3252, 3260 och 3291. De huvudsakliga patologiska förändringarna av MELAS är cavernös degeneration av hjärnan och hjärnbarken, dentatkärnan, multifokal nekros i hjärnbarken, basala ganglier, talamus, cerebellum och hjärnstammen. Felaktig stratifierad nekros i hjärnbarken ses också som ett patologiskt inslag i hypoxisk encefalopati i MELAS, och diffus förkalkning av hjärnan är också vanlig. Eftersom ett stort antal onormala mitokondriella ansamlingar observeras i cerebrala vaskulära glatta muskler, endotelceller och neuronala celler, är det oklart om stroke-liknande episoder orsakas av cerebrovaskulär sjukdom eller neuronal dysfunktion. Muskelbiopsi visade RRF och starkt SDH-reaktivt kärl (SSV). Hjärn-CT kännetecknas av vit substans, speciellt flera lågdensitetsskador i den subkortiska vita substansen, basal symmetri eller diffus förkalkning av hela hjärnan.
3. myoklonusepilepsi med trasig röd fiber (MERRF):
Det är en moderärv. Det kan diagnostiseras före 40 års ålder, och det är vanligare när det är cirka 10 år gammalt. Dess huvudsakliga kliniska särdrag är cerebellär ataxi, myoklonus eller myoklonisk epilepsi. Mödrarnas släktingar kan presentera partiella fenotyper, såsom endast dövhet eller epilepsi (inklusive frånvarobeslag, anfall och tvingade kloniska anfall). Symtom kan inkludera kortstatus, mental retardering, neurologisk dövhet, optisk atrofi, oftalmoplegi, halslipoma, perifer neuropati, hjärtsjukdomar och diabetes.
De flesta av de biokemiska defekterna av MERRF är enzymkomplex IV-brist, följt av enzymkomplex I och IV-brist. 80% av MERRF-patienterna har en skiftmutation vid mtDNA8344-lokuset. Patologiska förändringar i hjärnan involverar huvudsakligen den cerebellära dentatkärnan, röda kärnan, putamen och Luys kropp. De huvudsakliga patologiska förändringarna i muskler är: RRF och SSV, som återspeglar ansamlingen av mitokondrier i vaskulärt endotel och celler med glatt muskel. Laktatnivåer i blod eller cerebrospinalvätska kan förhöjas. Hjärnatrofi kan ses i hjärnans CT.
4.Kearns-Sayre syndrom (KSS) och Pearson syndrom:
KSS är vanligare före 20 års ålder, mestadels sporadisk, utöver extraokulär sena med retinitis pigmentosa och / eller hjärtblock, det kan också vara kort statur, neurologisk dövhet och cerebellär ataxi. Pearson syndrom är en grupp spädbarn med icke-neurologiska störningar, inklusive fullständig minskning av blodkroppar, exokrin dysfunktion i bukspottkörteln, onormal leverfunktion, njursvikt och KSS-manifestationer hos de överlevande. Den genetiska grunden för detta syndrom är ett stort antal mtDNA-upprepningar.
5. Kronisk progressiv extern oftalmoplegi (CPEO):
Det kan vara familjärt eller sporadiskt, och det ärftliga mönstret för familjär morbiditet är för närvarande inte helt definierat, delvis moderärv eller autosomal dominerande arv. Det kan förekomma i alla åldrar, men det är vanligare före 20 års ålder. Kliniska manifestationer inkluderar okular dyskinesi, hängande ögonlock och kortvarig diplopi, ofta åtföljd av trötthet och svaghet i den proximala lemmen. Ett stort antal raderingar av RRF och cytokromoxidas (COX) sågs i muskelbiopsipatologin. Under elektronmikroskop observerades ett stort antal onormal mitokondriell ansamling, mitokondriell sputumabnormaliteter och intraorbital kristalliknande inklusionskroppar. Undersökning av cerebrospinalvätska kan ha ökad mjölksyra och förhöjd protein. Inhemska forskare har bekräftat att mtDNA har en heterozygot deletion, och DNA-sekvensering bekräftade att ett nytt PvuII-restriktionsställe genererades på mtDNA10909-stället och ersattes av en enda bas, som anses vara en ny punktmutation (Chen Qingyi et al., 1996). Protein A-kolloidalt guld (PGA) märkning och immunoelektronmikroskopi avslöjade att guldpartiklarna bundna till mitokondriell enzymkomplex I, II, III och IV i muskelvävnad reducerades i mindre grad, vilket antyder aktiviteten hos enzymkomplexet i den mitokondriella andningskedjan. Lower (Song Donglin et al., 1996).
6.Lighsjukdom:
Även känd som subakut nekrotiserande encefalomyelopati. För familjär eller sporadisk mitokondriell myopati. Del av moderärvet, del av den autosomala recessiva arvet. Det inträffar inom 6 månader till 2 år efter födseln. Typiska symtom är svårigheter att föda, ataxi, låg muskelton, psykomotoriska anfall och tappning av ögonlocken orsakade av hjärnstamskada, okular förlamning, nedsatt syn och dövhet. Kliniskt bör barn med återkommande ataxi, minskad muskelton, symtom på hand, fot och kräkningar övervägas. Den 5% genetiska avvikelsen hos denna sjukdom är densamma som MERRF, som är en mutation av mtDNA8344 och 8993. Distributionen och patologiska särdragen hos hjärnskador är mycket lik de hos Wernicke-encefalopati, men de är mer omfattande än Wernick-encefalopati, som kännetecknas av bilaterala symmetriska svampformiga förändringar med myelinförlust, kolloidal och synaptisk i thalamus, basal ganglia, midbrain, pons, medulla och ryggmärg. Angiogenes, perifera nerver kan ha demyeliniserande förändringar. Till skillnad från Wernickes encefalopati påverkas sippeln sällan. Muskelbiopsi visade inga andra avvikelser än mitokondrier efter elektronmikroskopi. Benkärnor och hjärnstammskador förekommer ofta i hjärnans CT och MRI. Mjölksyrahalterna i blod och cerebrospinalvätska är nästan högre.
7. Leber ärftlig optisk neuropati (LHON):
Avser akut eller subakut ärftlig optisk atrofi i tonåren eller vuxen börjar. Rapporterades först av Leber 1871. Män är benägna att utveckla sjukdom i alla åldrar, vanligtvis 20 till 30 år gamla. De kliniska manifestationerna är akuta eller subakuta centrala synfältfel. Till en början är den monokulära synen oklar. Efter flera veckor eller månader är båda ögonen involverade. Synskadan är vanligtvis tyngre och kan orsaka blindhet. I det tidiga stadiet kan det förekomma ödem på optisk skiva, och den optiska skivan blir blek efter sammandragningsperioden. En anmärkningsvärd egenskap hos LHON är att elever reagerar på ljus även i händelse av en allvarlig central synfältfel. Synförlust är mestadels bestående, men en betydande del av patienterna kan ha objektiva synförbättringar, av vilka vissa till och med är dramatiska. Förutom visuella symtom kan det förekomma symtom och tecken på centrala nervsystemet, perifer neuropati och hjärtblock.
Den huvudsakliga biokemiska defekten av LHON är bristen på komplex I, som är en translokationsmutation vid mtDNA11778-lokuset, utöver mutationerna 14484 och 3460. De huvudsakliga patologiska förändringarna av LHON är synnerv och ganglioncellgeneration utan uppenbar inflammatorisk process, och de 6 skikten av lateral genikulerad kropp har uppenbar trans-degenerationell degeneration. Muskelbiopsi har ingen RRF och SSV och andra enzymhistokemiska avvikelser.
8.Wolfram syndrom:
De viktigaste kliniska manifestationerna är diabetes och dövhet hos ungdomar. Sjukdomen har en ålder av början, i varierande grad, som involverar flera organ och moder genetiska egenskaper. Den genetiska basen är A → G-basersubstitutionen på 3243-stället för tRNA-leucin (1eu) -genen i mtDNA. Denna patient överensstämmer med en fenotypisk mutation i MELAS-syndrom.
Undersöka
Undersökning av mitokondriell myopati
1. Vissa patienter har förhöjda nivåer av CPK och / eller LDH i serum, högre nivåer av blodlaktat och pyruvat och högre förhållande av blodlaktat / pyruvat (förhållande mindre än 20 är normalt), vilket är användbart för diagnos.
2. Minsta träningstest av mjölksyra i blod och pyruvinsyra: halten av mjölksyra och pyruvinsyra uppmättes efter 5 minuters klättring på trappan, och den positiva hastigheten för ökat innehåll och det onormala förhållandet var högre, vilket var mer känsligt för diagnos.
3. Elektromyografi: Det mesta av nålelektromografin kännetecknas av myogenisk skada.
4. Skelettmuskelbiopsi:
(1) Frysta sektioner färgades med modifierad Gomori-trikrom, och oregelbundna röda granulära förändringar observerades i submukosa eller muskelfibrer, kallad trasiga röda fibrer (RRF), vilket är ett manifestation av onormal mitokondriell ansamling.
(2) Under elektronmikroskopet ökade antalet mitokondrier, morfologin var annorlunda, det fanns enorma mitokondrier och mitokondriella kvalster stördes. Kristallina och lamellära införlivande kroppar observerades i mitokondrierna och ett stort antal lipiddroppar och glykogenpartiklar samlades.
(3) Enkel komplex aktivitet för skelettmuskulaturens andningskedja kan konstateras vara onormal.
5. mtDNA-analys av perifert blod eller skelettmuskelvävnad: genetiska defekter kan hittas.
Diagnos
Diagnos och diagnos av mitokondriell myopati
diagnos
Vissa karakteristiska förändringar i kliniskt syndrom, hjärnans CT och MRI, och familjehistoria för moderärv baserat på specifika kombinationer av symtom och tecken är viktiga ledtrådar för mitokondriella sjukdomar. Muskelbiopsi är ett annat viktigt sätt att diagnostisera mitokondriella sjukdomar. Patologiska förändringar av diagnostiskt värde inkluderar RRF, cytokromoxidasförlust och SSV. Bestämning av mjölksyra- och pyruvatnivåer i blod och cerebrospinalvätska är ett viktigt laboratorietest för screening för mitokondriesjukdomar.
mtDNA-analys är den mest pålitliga metoden för att diagnostisera mitokondriella sjukdomar. Mer än 30 mtDNA-mutationer har upptäckts. Multiplex PCR / allelspecifik oligonukleotid-sond-punktblodhybridisering och PCR-metoder med långt fragment kan användas för att detektera flera kända engångsuppgifter. Site-mtDNA-mutation. Vissa patienter kan också använda biokemiska metoder för att upptäcka onormala förändringar i mitokondriell biokemi, som spelar en viktig roll i vidare utredning av förändringar i aktiviteten för denna sjukdom, såsom mitokondriell enzymkomplex, men mtDNA-analys är inte lätt att främja i det villkorade molekylära biologilaboratoriet. Fortsätt.
Differensdiagnos
För enkel mitokondriell myopati bör man uppmärksamma differentieringen av lipidavlagringsmyopati, glykogenlagringssjukdom, polymyositis och muskeldystrofi; de med extraokulär senor bör vara förknippade med myastenia gravis och cancer i ögonmusklerna. Identifiering av sjukdomen, muskelsmärta är mer uppenbar, liknar polymyositis, muskelsvaghet med episoder, men också som periodisk förlamning, måste uppmärksamma identifiering, andra olika syndrom som MELAS och MERRF, etc. bör vara och dess kliniska En liknande sjukdom skiljer sig diskret.
Genomgående undersökning av muskelbiopsi kan hjälpa till att bekräfta diagnosen.
