ärftlig methemoglobinemi
Introduktion
Introduktion till ärftlig metemoglobinemi Metoglobin (MetHb) är en genetisk faktor eller en giftig förening som produceras av röda blodkroppar Om den överskrider en viss nivå kan det orsaka metemoglobinemi, som är uppdelad i förvärvad och ärftlig. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 60% (familjär genetisk sjukdom, förekomsten av familjehistoria är så hög som 60%) Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt komplikationer:
patogen
Orsaker till ärftlig metemoglobinemi
(1) Orsaker till sjukdomen
Ärftlig metemoglobinemi beror på bristen på cytokrom b5-reduktas (b5R), b5R är ett flavoprotein med membranbundet och lösligt, och två b5R är uttrycksprodukter av samma gen. Kromosomen, 31 kb i längd, har visat sig ha minst 11 varianter av b5R. Dessutom har fem b5R-varianter hittats, och deras elektroforetiska beteende är onormalt, men enzymaktiviteten är normal och tillhör enzymets polymorfism.
Sjukdomen är autosomal recessiv, uppdelad i två typer:
Typ I: Även känd som enkel röd blodkroppstyp, har patienten en håravfall sedan födseln och innehållet i MetHb i blodet står för 8% till 50% av den totala mängden Hb.
Typ II: Även känd som systemtyp, alla typer av celler i kroppen saknar b5R-aktivitet, inklusive membranbundet och lösligt, vilket står för cirka 10%. Denna typ av b5R-abnormitet och fettsyraförstörelse och förlängning, kolesterolsyntes och vissa läkemedel Relaterad till ämnesomsättning.
I andra fall har b5R-defekta heterozygoter ingen ökning i MetHb i blodet, men när de utsätts för läkemedel som producerar MetHb produceras MetHb mycket högre än normalt.
(två) patogenes
Patogenesen av ärftliga metaboliska defekter är densamma som andra molekylära sjukdomar (såsom hemoglobinopati), främst på grund av:
1-punktsmutationen orsakar den första ordningen strukturell förändring av proteinet (enzymet) som kodas av syntesen, den rumsliga strukturen är instabil och innehållet orsakat av nedbrytningen reduceras;
2 Enzymens rumsliga strukturförändring påverkar inte bara enzymets stabilitet, utan också förändrar eller förlorar enzymaktiviteten;
3 På grund av punktmutationer som leder till fel i transkription, skarvning etc. är det omöjligt att syntetisera eller syntetisera ett enzymprotein med stor deletion av fragment.
Ersättningen av en aminosyra i den primära strukturen hos ett protein (enzym) kommer att påverka stabiliteten i dess sekundära och tertiära strukturer. Experiment har visat att flera typer av b5R-varianter som anges ovan visar minskad termisk stabilitet. I de mogna röda blodkropparna har kärnan och organellerna gått förlorade. Till skillnad från andra vävnadsceller kan de nödvändiga enzymerna inte längre syntetiseras. Därför, om huvuddefekten endast är minskningen av stabilitet, minskas bara b5R och aktivitetsminskningen i de röda blodkropparna framträder på ett tydligt sätt. Det kännetecknas av typ I MetHbemia. Om blodet centrifugeras kommer det att konstateras att de underliggande röda blodkropparna (gamla röda blodkroppar) har lägre b5R-aktivitet och högre MetHb-innehåll än det övre skiktet av unga röda blodkroppar.
Om aminosyran i vissa viktiga delar av b5R-molekylen ersätts påverkar den inte bara enzymets stabilitet utan påverkar också dess biologiska aktivitet, såsom affiniteten med substratet NADH reduceras avsevärt (Km-värdet ökar), resultatet kommer allvarligt att påverka dess Katalytisk effektivitet, syntesen av enzymer som har tappat aktivitet, vilket inte bara påverkar röda blodkroppar, utan också förlusten av b5R-aktivitet i olika vävnadsceller, vilket påverkar viktig ämnesmetabolism, såsom cerebrosid och gangliosid i neuromyelin Lipidsbiosyntesstörningar kan orsaka dysplasi i nervsystemet. Sådana mutationer kännetecknas kliniskt av MetHb av typ II. Genom användning av genteknik och platsriktad mutagenes-teknik kan olika mutanta enzymer syntetiseras på ett konstgjordt sätt i laboratoriet för biokemi. Karakteriseringsstudier har också bekräftat att alla mutanta enzymer som orsakar typ II MetHbemia har en allvarlig förlust av katalytisk effektivitet.
Som anges i tabellen kommer dessutom, om genmutationen påverkar det korrekta uttrycket, såsom mRNA-skarvningsfel, tidig terminering, utelämnande av stort fragment, etc. att det också visas som typ II MHb.
Förebyggande
Ärftlig förebyggande metemoglobinemi
Det finns ingen effektiv förebyggande åtgärd för denna sjukdom: tidig upptäckt och tidig diagnos är nyckeln till förebyggande och behandling av denna sjukdom.
Komplikation
Ärftliga komplikationer av metemoglobinemi komplikation
Generellt inga komplikationer.
Symptom
Ärftliga symtom på metemoglobinemi Vanliga symtom Andningsbrist andedräkt Hjärtklappning Mental retardering
Patienter av typ I har cyanos sedan födseln. Eftersom MetHb är brunt är dess håravfall tydligare än hos allmän Hb-hypoxi. MetHb står för 5% till 50% av den totala Hb. Det allmänna fallet är asymptomatiskt, medan några få fall är MetHb. När den totala mängden Hb är 40% eller högre känner patienten sig skyldig, andnöd och ännu tydligare dyspné. Han är kvalificerad för allmän fysisk arbete. Vissa patienter har vita blodkroppar utöver röda blodkroppar, b5R-enzymaktivitet på blodplättar och fibroblaster. minskas.
De kliniska manifestationerna av typ II-patienter är allvarliga mentala och utvecklingsstörningar, neuropsykiatriska avvikelser såsom litet huvud, vinkelbågsförskjutning, tremor i hand och fot och generaliserad muskeltonsförlust.
Undersöka
Undersökning av ärftlig metemoglobinemi
Hos de flesta patienter ökar inte röda blodkroppar. Några patienter har hyperplasi av röda blodkroppar, röda blodkroppar i blodet, ökade retikulocyter, men normal MCV, MCH, MCHC och normal röd blodkroppssaltbarhet, vilket indikerar att röda blodkroppens tjocklek är normal, livslängden på röda blodkroppar är normal och några få fall har De som har kombinerat gulsot (hemolytisk).
1. Visuell observation av heparin-antikoagulering i medium provröret, blodet är brunbrunt, färgen förändras inte efter skakning i 1 minut i luften, eller ta en droppe perifert blod på filterpapperet, färgen är fortfarande synlig efter skakning i 30 sekunder i luften. Brun, vid behov, med normal blodkontroll, kan ovanstående test utesluta hypoxiskt håravfall orsakat av andnings- eller cirkulationsfel.
2. Absorptionsspektrum av MHb-blod späds 5 till 20 gånger med destillerat vatten och observeras direkt med ett spektroskop. Det finns ett mörkt band i den röda zonen och 10 droppar kaliumcyanid (natrium) eller ditionke tillsätts. Bandet försvann, eller våglängden för inspelningsspektrofotometern användes för att skanna, och förändringen av absorptionsspektrumet omkring 630 nm före och efter tillsatsen av kaliumcyanid observerades. Testet skulle ha en normal blodkontroll.
3. Kvantifiering av MHb MetHb-innehållet bestämdes med Evelyn- och Malloy-spektrofotometri.
4. MHb-reduktionstest Patienten eller normala humana erytrocyter behandlas med nitrit och inkuberas i mjölksyra-monofosfatbuffert i flera timmar (eller över natten) Färgen på röda blodkroppar av normal och giftig MetHb ändras från choklad till ljusröd. Färgen på röda blodkroppar medfödda MetHb är fortfarande choklad, och de heterozygota röda blodkropparna är brunröda.
5. Bestämning av enzymaktivitet NADH-MetHb-reduktasaktivitet bestämdes med användning av cyanmetemoglobin som substrat, eller diaphorasaktivitet bestämdes med användning av diklorofenolfenol som substrat, eller b5R-aktivitet bestämdes med användning av cytokrom b5 som substrat. Resultaten mätt med metoden, även om de inte var helt parallella, reducerades signifikant jämfört med normala människor, och heterozygotema var centrerade. Det bör betonas att på grund av de olika verkningsmekanismerna för olika genetiska varianter i provröret (hög substratkoncentration) Resultaten av analysen återspeglar inte exakt graden av minskning av katalytisk effektivitet i levande celler (vid låga substratkoncentrationer), eftersom om enzymets molekylstruktur ändrar sin affinitet till substratet NADH (Km-värde ökar), Under fysiologiska förhållanden är koncentrationen av NADH i cellerna mycket låg, och enzymaktiviteten är nästan helt förlorad. Men när enzymaktiviteten mäts i ett provrör, är den tillsatta NADH ekvivalent med flera tiotals gånger eller till och med hundratals gånger den fysiologiska koncentrationen, och aktiviteten hos enzymet kan mätas fullständigt. Om enzymaktiviteten mäts vid en låg substratkoncentration måste den omedelbara initiala hastigheten registreras genom tidsskanning, annars är felet för stort och andra genetiska enzymbristsjukdomar har liknande problem.
6. Bestämning av enzymantigen Mängden b5R-antigen kan bestämmas med Western blot eller ELISA dubbel antikroppsmörgåsmetod. Den allmänna enzymantigenmängden är mestadels låg, men vissa b5R-varianter, enzymaktiviteten reduceras, inte nödvändigtvis åtföljd av minskningen av enzymantigenmängden. Inte helt parallellt, men samtidig bestämning av mängden enzymantigen är viktigt för att identifiera olika varianter och förklara deras patogenes.
7. Experimentella tekniker för molekylärbiologi för att ytterligare bestämma varianten, upptäcka heterozygoter, genomföra familjeundersökningar och prenatal diagnos och välja olika experimentella tekniker för molekylärbiologi.
Enligt kliniska manifestationer, symptom, tecken, välja att göra EKG, röntgen av bröstet, B-ultraljud och andra tester.
Diagnos
Diagnos och differentiering av ärftlig metemoglobinemi
diagnos
Enligt de kliniska manifestationerna och minskningen av reducerat Hb (detaljerad undersökning av hjärt-lungabnormiteter), med undantag av hemoglobinemi M (med specifikt absorptionsspektrum), kan man samtidigt bekräfta b5R-aktivitet och enzymantigenicitetsbestämning.
Differensdiagnos
1. Anoxiskt håravfall.
2. Medfödd interventrikulär septal defekt.
3. Abnormal hemoglobinsjukdom har funnit flera hemoglobin M. På grund av vissa mutationer i globinpeptidkedjan nära heme-protesgruppen kan Fe2 i heme-protesgruppen ändras till Fe3. Karakteristiken av hemoglobin M är karakteristiskt. Absorptionsspektrum, och kan inte minskas, dessutom påverkar en viss onormal Hb affiniteten med syre, mer syrefrisättning, kommer att leda till en betydande ökning av deoxygenerat Hb-innehåll i blodet, det kommer också att finnas familjens hårnål, instabil Hb kommer också att leda till MetHb Innehållet i den onormala Hb-sjukdomen är dominerande, vilket skiljer sig från den genetiska lagen för medfött MetHb.
