ไขมันในเลือดสูงในครอบครัว
บทนำ
รู้เบื้องต้นเกี่ยวกับไขมันในเลือดสูงในครอบครัว Familial hypercholesterolemia (FH) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่เด่นชัด autosomal พยาธิกำเนิดของโรคนี้คือการขาดหรือความผิดปกติของตัวรับ LDL บนพื้นผิวของเยื่อหุ้มเซลล์ที่นำไปสู่การเผาผลาญ LDL ผิดปกติในร่างกาย ระดับ TC) และระดับไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (LDL-C) จะเพิ่มขึ้น ความรู้พื้นฐาน สัดส่วนของโรค: มีความบกพร่องทางพันธุกรรมสมาชิกในครอบครัวมีโรคนี้อัตราอุบัติการณ์ประมาณ 0.5% -0.7% คนที่อ่อนแอ: ไม่มีประชากรที่เฉพาะเจาะจง โหมดของการติดเชื้อ: ไม่ติดเชื้อ ภาวะแทรกซ้อน: โป่งพองโรคหลอดเลือดหัวใจ
เชื้อโรค
สาเหตุของภาวะไขมันในเลือดสูงในครอบครัว
(1) สาเหตุของการเกิดโรค
สาเหตุของ FH คือการกลายพันธุ์ตามธรรมชาติของยีนตัวรับ LDL Goldstein และ Brown ระบุการกลายพันธุ์ของยีนที่แตกต่างกันรวมถึงการลบการแทรกการกลายพันธุ์ที่ไร้สาระและการกลายพันธุ์แบบ missense จนถึงปัจจุบันมีการกลายพันธุ์ของยีน LDL หลายสิบตัว แบ่งออกเป็นห้าประเภทหลัก:
1. คลาส I กลายพันธุ์
มันเป็นลักษณะของความจริงที่ว่ายีนกลายพันธุ์ไม่ได้ผลิตตัวรับ LDL ที่วัดได้และไม่มีตัวรับ LDL ในเยื่อหุ้มเซลล์มันเป็นชนิดที่พบบ่อยที่สุดของการกลายพันธุ์บัญชีกว่าครึ่งหนึ่งของการกลายพันธุ์ที่พบและตรวจพบโดยแอนติบอดีตัวรับ LDL หรือ monoclonal ยืนยันว่ายีนตัวรับ LDL ของการกลายพันธุ์แบบนี้แทบจะไม่ก่อให้เกิดหรือผลิตสารตั้งต้นตัวรับ LDL ในปริมาณที่น้อยมากดังนั้นยีนกลายพันธุ์ LDL ตัวรับจึงกลายเป็นโมฆะอัลลีลที่รู้จักกันในชื่อการกลายพันธุ์สังเคราะห์ที่ไม่มีตัวรับ Receptor-O (RO), โมเลกุลระดับโมเลกุลของการกลายพันธุ์คลาส I อาจรวมถึงการกลายพันธุ์ของจุดในยีนรับ LDL, นำไปสู่การเลิกจ้างก่อนการเข้ารหัสสำหรับการรับ; การกลายพันธุ์โปรโมเตอร์ปิดกั้นการถอดรหัสของ mRNA; introns และ exons การกลายพันธุ์ที่ทางแยกทำให้เกิดการประกบกันของ mRNA ผิดปกติและการลบ DNA ของชิ้นส่วนขนาดใหญ่เมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าผู้ป่วยที่มีตัวรับลบมีขนาด 5.0 kb ระหว่าง exon 13 ของยีนรับ LDL และลำดับของ intu 15 Exon 13 รวมตัวกันอีกครั้งด้วย Alu
2. การกลายพันธุ์ Class II
มันเป็นลักษณะการเจริญเติบโตและความผิดปกติของการขนส่งของตัวรับ LDL สังเคราะห์โดยยีนกลายพันธุ์และตัวรับ LDL บนเยื่อหุ้มเซลล์จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญซึ่งเป็นรูปแบบทั่วไปของการกลายพันธุ์ยีนกลายพันธุ์สามารถผลิตสารตั้งต้น LDL ซึ่งส่วนใหญ่มีน้ำหนักโมเลกุลปกติ ชื่อ R-120, การวิเคราะห์พบว่าการปรับเปลี่ยนการประมวลผลของสารตั้งต้นรับเหล่านี้เป็นระเบียบระเบียบโมเลกุลของการกลายพันธุ์ชนิดนี้ไม่เป็นที่เข้าใจกันดีมันได้รับการพิสูจน์แล้วว่าตัวรับ LDL เหล่านี้สามารถโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อตัวรับ LDL การบ่งชี้บ่งชี้ว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของสารตั้งต้นเหล่านี้ Scheckman et al. ได้ศึกษาเอนไซม์ที่เปลี่ยนมาจากยีสต์ซึ่งคล้ายกับการกลายพันธุ์ของคลาส II และพบว่าข้อบกพร่องของเอนไซม์นี้ส่วนใหญ่เกิดจากกรดอะมิโนเดี่ยว การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในห่วงโซ่สัญญาณไม่สามารถแยกออกจากโปรตีนของเอนไซม์อัตราของโปรตีนเอนไซม์นี้ไปยังอุปกรณ์ Golgi เป็นเพียง 2% ของปกติยีนยีสต์ฟอสฟาเตสเตสของยีนทำให้เกิดการกลายพันธุ์ที่คล้ายกันในหลอดทดลอง เพื่อที่จะทำให้มันกลายเป็นความผิดปกติในการปรับเปลี่ยนเครื่องมือการประมวลผลของ Golgi การกลายพันธุ์ประเภทที่สองนั้นส่งผลกระทบต่อภูมิภาคที่ 1 และ 2 ของตัวรับ LDL และการกลายพันธุ์ของ missense เป็นเรื่องธรรมดามากขึ้นอย่างไรก็ตามจากกลุ่มอะมิโนเดี่ยว แทนสารตกค้างหรือลบดีเอ็นเออนุวรรคหรือก่อให้เกิดกลไกการขนส่งของตัวรับ LDL ผู้ใหญ่ขัดขวางไม่ได้รับการอธิบายอย่างเต็มที่ในเซลล์
3. การกลายพันธุ์ Class III
มันเป็นลักษณะความจริงที่ว่าตัวรับ LDL สังเคราะห์โดยยีนกลายพันธุ์สามารถเข้าถึงพื้นผิวของเซลล์ แต่ไม่สามารถผูกกับแกนด์น้ำหนักโมเลกุลของยีนรับ LDL กลายพันธุ์เป็นพื้นปกติและมันมีชื่อ R-160b- และ -210b-, การกลายพันธุ์ประเภทที่สามรบกวนการผูกมัดปกติระหว่างตัวรับและแกนด์โดยเกี่ยวข้องกับภาครับ L-1 ซ้ำ 2-7 หรือ 2 ภาคซ้ำ A. การศึกษาแสดงให้เห็นว่าตัวรับ LDL กลายพันธุ์ตัวรับสามารถป้องกันโดยตัวรับ LDL การรับรู้ของโมโนโคลนอลแอนติบอดีโดยร่างกายนั้นมีขนาดเล็กกว่า 40kD ซึ่งเป็นตัวรับผู้ใหญ่แสดงให้เห็นว่ากระบวนการของการดัดแปลงสารตั้งต้นของสารตั้งต้นเป็นเรื่องปกติอย่างไรก็ตามการจับตัวรับของ 125I-LDL ไม่เกิน 15% ของปกติ โมเลกุลระดับพื้นฐานสำหรับการจับของ 125I-LDL กับความผิดปกติอาจเป็นลำดับกรดอะมิโนของโดเมนตัวรับผลผูกพันมันเป็นที่รู้จักกันว่าโดเมนผูกพันตัวรับ LDL มีเจ็ดซ้ำซึ่งแต่ละคนมี homology และลำดับดีเอ็นเอที่เข้ารหัส มันง่ายที่จะลบหรือก่อให้เกิดความไม่ตรงกันใน diploid และโครงสร้างของขอบเขตการจับตัวรับนั้นผิดปกติทำให้ความสัมพันธ์กับ LDL ลดลง
4. การกลายพันธุ์ Class IV
การกลายพันธุ์ดังกล่าวส่วนใหญ่เกิดจากตัวรับ LDL ที่เป็นผู้ใหญ่ถึงพื้นผิวของเซลล์และไม่สามารถดักจับและรวมเข้ากับเซลล์ได้แม้ว่าเซลล์นั้นสามารถจับกับ LDL ได้ แต่ไม่มีการย้ายถิ่นภายในหรือที่เรียกว่าการกลายพันธุ์ ในภูมิภาคเมมเบรน (ภูมิภาค 4) และภูมิภาคหางเทอร์มินัล C (ภูมิภาค 5), Lehrman et al. แสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์พื้นฐานเดี่ยวใน 17,18 exon ของยีนตัวรับ LDL สามารถทำให้เกิดข้อบกพร่องภายใน - กะและการศึกษาล่าสุดพบว่า FH homozygotes IV ระดับสองกลายพันธุ์ซึ่งยีนตัวรับ LDL ถูกทำให้กลายพันธุ์ไปที่การลบ 5.0 kb และ 7.8 kb ตามลำดับระหว่าง intron 15 และ exon 18 ของ 3 'ภูมิภาคที่ไม่แปลซึ่งกลายเป็น Alu-Alu ลำดับการรวมตัวกันใหม่ตัวรับสำหรับการสังเคราะห์เซลล์ไม่มีโดเมนของเยื่อหุ้มเซลล์และโดเมนไซโตพลาสซึมส่วนใหญ่ของตัวรับ LDL ที่ถูกตัดทอนนี้จะถูกหลั่งลงในสื่อการเพาะเลี้ยงและมีเพียงส่วนเล็ก ๆ ที่ยึดติดกับพื้นผิวที่ไม่ได้รับการแก้ไข แต่ไม่มีการเลื่อนภายในเกิดขึ้น
5.V กลายพันธุ์
การกลายพันธุ์ของตัวรับ LDL ชนิดนี้เกิดขึ้นในปัจจัยการเติบโตของ epilogous growth precursor homologue ซึ่งมีลักษณะโดยการสังเคราะห์ตัวรับ LDL การจับกับ LDL และการเปลี่ยนภายในที่ตามมา แต่ตัวรับไม่สามารถรีไซเคิลกลับไปที่เยื่อหุ้มเซลล์ หลังจากตัวรับ LDL ที่มีข้อบกพร่องผูกกับ LDL และเข้าสู่เซลล์ทั้งคู่จะไม่สามารถแยกออกจากกันและสลายไปใน lysosome พร้อมกัน
นอกจากนี้ Lehrman รายงานว่าอุบัติการณ์ของ FH ในเลบานอนสูงการศึกษายีนรับ LDL ของผู้ป่วย homozygous สี่ราย FH พบว่าการกลายพันธุ์ของยีนเกิดขึ้นในช่วงกลางของการกลายพันธุ์ที่เข้ารหัสในโดเมนที่สองที่มีลำดับ Cys และการกลายพันธุ์ถูกยกเลิก ผลลัพธ์ LDL receptor ขาด O-linked Sugar chain, Transmbrane Domain และ Cytoplasmic domain และมีการตกค้างของกรดอะมิโนทั้งหมด 160 ตัวยีนยีน LDL ตัวกลายพันธุ์นี้เรียกว่า "เลบานอนอัลลีล"
เมื่อเร็ว ๆ นี้คาจินามิและคณะได้ศึกษายีนตัวรับ heterozygous FH 35 ตัวที่ไม่เกี่ยวข้องจากนั้นทำการวิเคราะห์ยีนตัวรับ LDL ของสมาชิกในครอบครัวทั้งสองนี้พบว่าผู้ป่วยทั้งหมดที่มี FH นั้นมีชิ้นดีเอ็นเอ DNA ตัวรับ LDL ผิดปกติเหมือนกัน ทั้งคู่เติบโตในเขตโทนามิของญี่ปุ่นและผู้ป่วยเหล่านี้เรียกว่า "FH-Tonami"
(สอง) การเกิดโรค
ข้อบกพร่องในตัวรับ LDL สามารถทำให้เกิดความผิดปกติสองเท่าในการเผาผลาญ LDL ในร่างกายนั่นคือการผลิตเพิ่มขึ้นและการสลายตัวช้าลง LDL ความผิดปกติที่โดดเด่นที่สุดคือ LDL จะสลายตัวจาก catabolism พลาสม่าและฉีดทางหลอดเลือดดำ ในร่างกายมนุษย์อัตราเฉลี่ย catabolic ของ LDL ในพลาสมาภายใน 24 ชั่วโมงคือ 45%, LDL เดียวกันถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำในผู้ป่วย heterozygous FH อัตรา catabolic เฉลี่ยของพลาสมา LDL ภายใน 24 ชั่วโมงเป็น 28.7% และ catabolic เฉลี่ยของ LDL ใน homozygous ที่ 17.6% ผลลัพธ์เหล่านี้สนับสนุน FH แบบ homozygous เป็น homozygous FH และเมื่อกิจกรรมการรับ LDL ลดลงในร่างกายการลด LDL จากพลาสมาก็ลดลงเช่นกัน
ในผู้ป่วยที่มี FH นอกเหนือไปจากการชะลอตัวของ catabolism LDL ในพลาสมา LDL ผลิตมากเกินไปในร่างกายเมื่อตัวรับ LDL เป็นปกติ IDL บางส่วนสามารถถูกนำโดยตรงโดยตับตัวรับ LDL สำหรับ catabolism และส่วนอื่น ๆ ของ IDL จะถูกเปลี่ยน สำหรับ LDL ใน FH เนื่องจากข้อบกพร่องของตัวรับ LDL catabolism โดยตรงของ IDL ถูกบล็อกส่งผลให้เกิดการเปลี่ยน IDL เป็น LDL มากขึ้นดังนั้นการผลิต LDL ในผู้ป่วย FH จะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
การป้องกัน
การป้องกันภาวะไขมันในเลือดสูงในครอบครัว
1. ในปัจจุบันยังไม่มีมาตรการป้องกันที่ดีสำหรับโรคนี้มีความจำเป็นที่จะต้องเสริมสร้างความรู้ความเข้าใจของบุคลากรด้านการป้องกันและการรักษาโรคให้มากขึ้นและเข้าใจถึงอันตรายและผลกระทบร้ายแรงของโรค
2. ผู้ป่วยที่เป็นโรคนี้ควรริเริ่มที่จะรับการรักษาด้วยอาหารไขมันต่ำและคาร์โบไฮเดรตต่ำและใช้ยาลดไขมันที่เหมาะสมในเวลาที่เหมาะสมเพื่อให้เป็นไปตามการรักษา
3. ผู้ป่วยควรตรวจสอบระดับไขมันในเลือดเป็นประจำเพื่อรักษาระดับปกติ
4. แข็งขันป้องกันภาวะแทรกซ้อน
โรคแทรกซ้อน
ภาวะแทรกซ้อนของภาวะไขมันในเลือดสูงในครอบครัว ภาวะแทรกซ้อน โรคหลอดเลือดโป่งพองโรคหัวใจ
สัดส่วนของผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในโรคนี้การโจมตีในช่วงต้นระดับที่รุนแรงการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีนอกจากนี้หลอดเลือด (หลอดเลือดแดงใหญ่มากไปหาน้อย, หลอดเลือดแดง carotid ฯลฯ ) หลอดเลือดขยายตัวกว้างขวางเหมือนหลอดเลือดโป่งพอง
อาการ
ครอบครัวไขมันในเลือดสูงอาการทั่วไป อาการเป็น ก้อนกลมหลอดเลือด atherosclerotic บ่นบ่นจนใจแน่น
ตามจำนวนผู้รับ I-DL มีสองประเภทคือ: ไขมันในเลือดสูง homozygous ครอบครัวและ heterozygous ไขมันในเลือดสูงในครอบครัว
ไขมันในเลือดสูง homozygous ครอบครัวหายากมากทางคลินิกด้วยอัตราเพียงล้าน เนื่องจากการขาดตัวรับ LDL ผู้ป่วยเหล่านี้มีระดับคอเลสเตอรอลรวมสูงในซีรั่มสูงไม่นานหลังคลอดโดยทั่วไประหว่าง 18.1 และ 31.1 มิลลิโมล / ลิตร เนื้องอกผิวหนังสีเหลืองและเนื้องอกเนื้องอกสีเหลือง myoma สามารถเกิดขึ้นได้ในหลายส่วนของร่างกายตามอายุ ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีภาวะหลอดเลือดแข็งตัวและรุนแรงก่อนอายุ 40 ปีโรคหลอดเลือดหัวใจ, carotid, อุ้งเชิงกราน, เส้นเลือดเป็นต้นได้รับผลกระทบและยังเสียชีวิตเมื่ออายุ 3 ปี
Heterozygous ไขมันในเลือดสูงในครอบครัวไม่ใช่เรื่องผิดปกติในการปฏิบัติทางคลินิก จำนวนตัวรับ LDL ในผู้ป่วยเหล่านี้เป็นเพียงครึ่งหนึ่งของจำนวนปกติดังนั้นระดับคอเลสเตอรอลรวมในซีรั่มจะสูงกว่าคนปกติอย่างมีนัยสำคัญระดับคอเลสเตอรอลรวมในซีรั่มของผู้ป่วยส่วนใหญ่สามารถเข้าถึง 9.1 ถึง 12.9 มิลลิโมล / ลิตรพร้อมด้วยเนื้องอกสีเหลืองผิวหนัง และการเกิด myoma ของกล้ามเนื้อหัวใจตาย ผู้ป่วยมักจะมีโรคหลอดเลือดหัวใจก่อนวัยอันควรผู้ป่วยชายมักจะมีอาการของโรคหลอดเลือดหัวใจในช่วงอายุระหว่าง 40 และ 50 ปีในขณะที่ผู้ป่วยเพศหญิงมีอายุมากกว่าผู้ชายประมาณ 10 ปี
ตรวจสอบ
การตรวจระดับไขมันในเลือดในครอบครัว
1. ความเข้มข้นของคลอเรสเตอรอลในพลาสมาเพิ่มขึ้นมากกว่า 9.1mmol / L (350 มก. / ดล.) โดยทั่วไปไม่เกี่ยวข้องกับภาวะไขมันในเลือดสูง แต่ประมาณ 10% ของผู้ป่วย FH ยังมีภาวะไขมันในเลือดสูง
2. เลือด LDL-C เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง
3. การกำหนดฟังก์ชั่นตัวรับ LDL
วิธีการเพาะเลี้ยงเซลล์ใช้เพื่อตรวจสอบการทำงานของตัวรับ LDL ซึ่งเป็นประโยชน์สำหรับการวินิจฉัย FH วิธีการรายงานที่เร็วที่สุดคือการเพาะเลี้ยง 125 ไอโอดีน (125I) ร่วมกับ fibroblasts ของผู้ป่วยและดำเนินการ 125I รวมกับการย้ายถิ่นภายใน 125I การทดสอบการสลายตัวของ 125I และเปรียบเทียบกับการควบคุมไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ตามปกติสามารถวินิจฉัยได้ว่ากิจกรรมรับตัวรับ LDL ต่ำกว่า 25% ของปกติหรือไม่
4. ระบบอัลตราซาวด์ B-type: ความไวต่อการเปลี่ยนแปลงของหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยที่มีการตรวจ FH และการติดตามผล B-mode ultrasonography มักจะพบหลอดเลือดแดงแข็งตีบราก aortic, เส้นโลหิตตีบรากหลอดเลือดค่อยๆเสื่อมลงและกลายเป็นปูนวาล์วหลอดเลือดและ / หลอดเลือดหัวใจด้านซ้ายเป็นแบบตีบตัน
5. angiography หลอดเลือด: 15% ของพวกเขามีการขยายหลอดเลือดโป่งพองโป่งพองเหมือน (หมายถึงข้อ จำกัด หรือการขยายการแพร่กระจายของหลอดเลือดหัวใจซึ่งเป็น 1.5 ถึง 2 เท่าใหญ่กว่าปกติหลอดเลือดหัวใจที่อยู่ติดกัน) ในขณะที่การควบคุมอายุและเพศตรง มีเพียง 2.5% ของผู้ป่วย (ผู้ป่วยที่ไม่ใช่ FH ที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจ) มีการขยายหลอดเลือดคล้ายโป่งพองและในเวลาเดียวกันการขยายตัวคล้ายโป่งพองของหลอดเลือดโป่งพองจึงพบว่ามีความสัมพันธ์เชิงลบกับระดับ HDL-C ในพลาสมา
การวินิจฉัยโรค
การวินิจฉัยและการวินิจฉัยภาวะไขมันในเลือดสูงในครอบครัว
เกณฑ์การวินิจฉัย
1. พื้นฐานการวินิจฉัยของไขมันในเลือดสูงในครอบครัวที่เรียบง่าย
(1) ความเข้มข้นของคอเลสเตอรอลในเลือดสูงกว่า 9.1 mmol / L (350 mg / dl) และแทบไม่มีปัญหาในการวินิจฉัย FH
(2) พลาสมา LDL เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องและสามารถตรวจพบหลังคลอด
(3) หากมีการแสดงอื่น ๆ ต่อไปนี้การรวมกันของการวินิจฉัย FH ได้รับการสนับสนุนมากขึ้น:
1 ผู้ป่วยเองหรือญาติระดับแรกมีแซนโทมัสเอ็น
2 ผู้ป่วยที่มีญาติระดับแรกมีไขมันในเลือดสูง
3 ผู้ป่วยที่มีสมาชิกในครอบครัวพบว่ามีภาวะไขมันในเลือดสูงในวัยเด็ก
2. ไขมันในเลือดสูงในครอบครัว Heterozygous
ความเข้มข้นของคลอเรสเตอรอลในพลาสมาอยู่ที่ 6.5 ถึง 9.1 มิลลิโมล / ลิตร (250 ถึง 350 มก. / ดล.) และหากมีลักษณะอย่างใดอย่างหนึ่งปรากฏอยู่การวินิจฉัยโรค FH สามารถทำได้
ขึ้นอยู่กับประวัติครอบครัวของผู้ป่วยอายุที่ตรวจพบและระดับคอเลสเตอรอลในพลาสมาเกณฑ์การวินิจฉัยสำหรับ FH ถูกนำเสนอ (ตารางที่ 1) ที่มีความจำเพาะและความไว 98% และ 87% ตามลำดับ
การวินิจฉัยแยกโรค
สิ่งที่จะต้องแตกต่างจาก FH คือภาวะไขมันในเลือดสูงหลายยีนโดยทั่วไปผู้ป่วยไขมันในเลือดสูงหลายยีนทั่วไปมีระดับคอเลสเตอรอลในเลือดเพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อยซึ่งไม่ปรากฏในวัยเด็กและไม่ได้มาพร้อมกับเอ็นสีเหลือง เนื้องอกไม่ได้แสดงถึงการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่โดดเด่นในญาติระดับแรกอย่างไรก็ตามประวัติครอบครัวที่เป็นบวกของโรคหลอดเลือดหัวใจที่เริ่มมีอาการในช่วงต้นไม่ได้ช่วยในการระบุตัวตนของทั้งสองเพราะทั้ง FH และ polygenic hypercholesterolemia ประวัติครอบครัวในเชิงบวกเกี่ยวกับโรคหัวใจประมาณ 10% ของผู้ป่วยที่มี FH ก็มีภาวะไขมันในเลือดสูงซึ่งเป็นเรื่องยากที่จะแยกแยะจากไขมันในเลือดสูงผสมในครอบครัวยกเว้นผู้ป่วยที่มีคุณสมบัติทางคลินิกอื่น ๆ
