ฮีโมฟีเลีย บี
บทนำ
รู้เบื้องต้นเกี่ยวกับฮีโมฟีเลีย B ฮีโมฟีเลียบี (HB) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่มีรูปแบบทางพันธุกรรมและการทำงานของโรคเลือดออกคล้ายกับฮีโมฟีเลียเอและการเกิดโรคคือการขาดปัจจัยทรงเครื่อง ความรู้พื้นฐาน สัดส่วนการเจ็บป่วย: 0.005% คนที่อ่อนแอง่าย: ไม่มีคนพิเศษ โหมดของการติดเชื้อ: ไม่ติดเชื้อ ภาวะแทรกซ้อน: เลือดออกในทางเดินอาหาร
เชื้อโรค
สาเหตุฮีโมฟีเลีย B
(1) สาเหตุของการเกิดโรค
ข้อบกพร่องและความผิดปกติของโครงสร้างโมเลกุลของ FIX คือการเปลี่ยนแปลง pathophysiological พื้นฐานในฮีโมฟีเลียบี
1. โครงสร้างและหน้าที่ของ FIX: FIX ของมนุษย์ที่เป็นผู้ใหญ่เป็น glycoprotein สายโซ่เดียวที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 415 ตกค้าง (416 กรดอะมิโนของ bovine FIX) ที่มีน้ำหนักโมเลกุล 55,000 ซึ่งน้ำตาลประมาณ 20% ซึ่งถูกสังเคราะห์ในเซลล์ตับ ในกระบวนการของการหลั่งการแก้ไข FIX ปล่อย 28 เปปไทด์สัญญาณกรดอะมิโนและ 18 โพรเพนกรดอะมิโน 18 การแก้ไขเป็นหนึ่งในปัจจัยวิตามิน K - ขึ้นอยู่กับปัจจัยอื่น ๆ ที่ขึ้นอยู่กับวิตามิน K ลำดับกรดอะมิโนและโครงสร้างการทำงาน ความคล้ายคลึงกันเริ่มต้นจาก N-terminus, FIX ประกอบด้วยสี่ส่วนของหน้าที่การทำงานภูมิภาค r-carboxyglutamic acid (ภูมิภาค G1a) ภูมิภาคที่มีการเจริญเติบโตของผิวหนัง (ภูมิภาค EGF) ภูมิภาคเปปไทด์ที่เปิดใช้งานและภูมิภาคเร่งปฏิกิริยา
มีกรดกลูตามิค 12 ชนิดตกค้างในภูมิภาคกลาในการปรากฏตัวของวิตามินเค carboxylase ทำหน้าที่เป็นกรด r-carboxyglutamic กรดแก้ไขเชื่อมโยงกับไอออนแคลเซียมและฟังก์ชั่นผ่านสะพานแคลเซียมไปยังพื้นผิว phospholipid ที่เกี่ยวข้อง
EGF ซึ่งเป็นภูมิภาครวมถึง EGF1 และ EGF2 เพิ่งได้รับการพิจารณาให้มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้น FX ส่วนการเปิดใช้งานของเปปไทด์มี 35 กรดอะมิโนตกค้างคืออะลานีน 146-arginine เปปไทด์ 180 ใน FXIa หรือ FVIIa ภายใต้การกระทำของคอมเพล็กซ์ FIX จะถูกแยกออกที่สองอาร์จินีน 145-alanine 146 เปปไทด์บอนด์และอาร์จินีน 180- วาลีน 181 เปปไทด์บอนด์พันธะปล่อยเปปไทด์กรดอะมิโน 35 ตัวข้างต้นและ FXa ยังสามารถ Lysis ของทั้งสองไซต์ FIX ที่แอ็คทีฟที่เกิดขึ้นเรียกว่าFIXaβสร้าง N-terminal tyrosine 1-arginine 145 light chain และ C-terminal proline 181-threonine 415 chain chain, light chain โซ่หนักถูกเชื่อมโยงโดยพันธะไดซัลไฟด์ที่ cysteine 132-cysteine 289
มีอีกวิธีที่ไม่ใช่การกระตุ้นทางสรีรวิทยาใน FIX โปรตีนจากงูพิษของรัสเซลเท่านั้นที่แยกออกจากไซต์ที่สองข้างต้นไม่ปล่อยเปปไทด์และยังมีกิจกรรมทางชีวภาพที่เรียกว่าFIXαβดังนั้นความแตกแยกของเว็บไซต์ที่สองจึงเป็นสิ่งจำเป็น เฉพาะไซต์แรกที่มีความแตกแยกทางชีวภาพและพื้นที่ catalytic เทียบเท่ากับสายโซ่หนักของ FIXa มันมีหน่วยเร่งปฏิกิริยาสามครอบครองโดยโปรติเอสซีรีนทั่วไปที่ไซต์ของ FIX นั้นคือฮิสทิดีน 221, กรดแอสพาร์ติค 269 และซีรีน ที่ 365 นั้น Activated Factor IX (FIXα) จะเปิดใช้งาน FX ในที่ที่มีปัจจัยร่วม FVIIIa, แคลเซียมไอออนและฟอสโฟลิปิด
2. ยีน FIX และข้อบกพร่องของยีน: ยีน FIX ตั้งอยู่ที่ปลายแขนยาวของโครโมโซม X (Xq27) ความยาวของยีนคือ 34kb รวมทั้ง 8 exons และ 7 introns ความยาว mRNA คือ 2.8kb ข้อบกพร่องของยีนฮีโมฟีเลีย B มีรายงานจำนวนมากรวมถึงการกลายพันธุ์จุดการเปลี่ยนแปลงกรอบการลบการแทรกและความผิดปกติอื่น ๆ ที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีน FIX มากกว่า 400 ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมทำให้เกิดฮีโมฟีเลีย B กระจายอยู่ในพื้นที่ทำงานต่าง ๆ ของการแก้ไข 1 แสดงจำนวนการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันที่รู้จักกันในแต่ละพื้นที่การทำงานของ FIX ก่อนปี 1996 ตารางที่ 2 แสดงรายการการกลายพันธุ์ที่รู้จักในยีน FIX และการกลายพันธุ์ประมาณ 30% ของการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในลำดับ CPG dinucleotide รวมถึง C → T, G →การแปลงโมเลกุลที่มักส่งผลกระทบต่อความผิดปกติของอาร์จินีนตกค้างยังสามารถสร้างหยุด codon เพื่อสร้างการกลายพันธุ์โดยไม่ได้ตั้งใจและเป็นที่สนใจโดยเฉพาะในการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในภูมิภาค ฟีโนไทป์ฮีโมฟีเลียการแก้ไข: C และการแก้ไข: Ag ต่ำมากเมื่อแรกเกิดหรือวัยเด็ก แต่ค่อยๆเพิ่มขึ้นเป็นมากกว่า 60% ในวัยรุ่นตอนปลาย (ตารางที่ 2) ปัจจุบันมีความเชื่อกันว่าการกลายพันธุ์ในภูมิภาคก่อการบางประการ การเชื่อมโยงส่งผลให้มีการถอดความยีน FIX หลังจากวัยแรกรุ่นแอนโดรเจนสามารถเอาชนะข้อบกพร่องการถอดความและรักษาระดับหนึ่งของการแก้ไข FEM ฮีโมฟีเลีย B มีลักษณะโดยการทดสอบ prothrombin ปกติ (Prr) ของ thromboplastin สมองกระต่ายและการยืดตัวของ thromboplastin สมองวัว การกลายพันธุ์ของ missense มีผลต่อการตกค้างของกรดอะมิโนที่ 180, 181 และ 182 ของโปรตีน FIX และตกค้างหลายแห่งใกล้กับบริเวณที่มีการเคลื่อนไหวทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ FIXBm กับปฏิกิริยาที่ผิดปกติกับ thromboplastin สมองวัว
(สอง) การเกิดโรค
1. แอนตี้แอนติบอดี้ทรงเครื่องแอนติบอดี: การสูญเสียยีนแฟคเตอร์ IX อย่างสมบูรณ์ทำให้เกิดฮีโมฟีเลียบีแอนติเจนอย่างรุนแรงซึ่งอาจทำให้การรักษาด้วยการเปลี่ยนแฟกเตอร์ของ IX เป็นการผลิตแอนติบอดีแอนตี้ - แฟกเตอร์ IX แต่ยากที่จะอธิบายแอนติบอดีอย่างสมบูรณ์ นี่เป็นเพราะผู้ป่วยดังกล่าวไม่ได้ผลิตปฏิกิริยาดังกล่าวและผู้ป่วยบางรายที่มีแอนติบอดีต่อต้านปัจจัยทรงเครื่องไม่แสดงการสูญเสียยีนทั้งหมดเช่นพลาสม่าที่มีแอนติบอดีต่อต้านปัจจัยปัจจัย IX การทดสอบทางพันธุกรรมยังคงเป็นบวกดังนั้นจึงสามารถพิจารณาปัจจัยทรงเครื่อง การขาดยีนไม่ได้เป็นเพียงปัจจัยเดียวที่มาแทนที่การก่อตัวของแอนติบอดีในการรักษาและกลไกยังคงถูกอธิบาย
2. Cross-reactant (CRM): เกือบหนึ่งในสามของผู้ป่วยที่เป็น hemophilia B แสดง cross-reactive chemicals positive (CRM) บวกกับระดับของปัจจัย IX antibody เป็นปกติในผู้ป่วยเหล่านี้และกิจกรรมของ factor IX ลดลงบ้าง มีการทำงานที่ไม่ทำงานหรือไม่ทำงานของโมเลกุลตัวประกอบทรงเครื่องซึ่งเป็นกลไกการกลายพันธุ์ที่ส่งผลต่อการแปรรูปโปรตีนโพรเซสซิง, car-carboxylation, การยึดเกาะของไขมัน, การกระตุ้นซีโมนและการรับรู้ของสารตั้งต้นและกิจกรรมของเอนไซม์ ในผู้ป่วยสารสกัดจากสมองของมนุษย์ถูกใช้เป็นเวลาพลาสม่าระยะที่ฉัน prothrombin ในขณะที่สารสกัดจากสมองวัวถูกใช้เป็นพลาสม่าระยะเวลา 1 prothrombin เวลาผู้ป่วยฮีโมฟีเลียเหล่านี้ถูกเรียกว่า BM type (M เป็นผู้ป่วยรายแรก) นามสกุลของจดหมาย) กลไกอาจเป็นได้ว่าการกลายพันธุ์นำไปสู่โครงสร้างที่ผิดปกติของปัจจัยทรงเครื่องและการยับยั้งการแข่งขันของการกระทำของปัจจัยทรงเครื่อง
3. การกลายพันธุ์ของยีน: การกลายพันธุ์ที่จุด 378 (รวมถึงการกลายพันธุ์แบบ missense และการกลายพันธุ์ที่ไร้สาระ) ได้รับการค้นพบแล้วและรายงานหลายฉบับได้เน้นย้ำว่าลำดับคิวพีดีนิวคลีโอไทด์เป็นฮอตสปอตกลายพันธุ์และลำดับ CPG ประกอบด้วยหก มันประกอบไปด้วยอาร์จินีนการสืบพันธุ์สี่แบบซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองจุดกำเนิดนิวคลีโอไทด์ของ CPG ค้นพบจนถึงการเข้ารหัส 20 ตัวทรงเครื่องที่มีอัตราการกลายพันธุ์ 150 เท่าของอัตราการถ่ายโอน ในกลุ่มที่มีการเปลี่ยนตัวคู่เบสเดี่ยว 51 คู่มี 27 รายเป็น CPG ไดนิกโคไทด์ฟีโนไทป์ของอาร์จินีนจีโนไทป์ข้างต้นตั้งอยู่บนพื้นผิวของโปรตีนแฟคเตอร์ทรงเครื่องซึ่งมีโครงสร้างโปรตีนที่เสถียรและการกลายพันธุ์อาร์จินีน การลดลงอย่างมีนัยสำคัญของกรดอะมิโนเพิ่มเติมหรืออาร์จินีนส่งผลกระทบต่อการทำงานของโปรตีนส่งผลให้กิจกรรม Factor IX ลดลง
4. การลบยีน: ปัจจัย IX Seattle-1 เกิดขึ้นในการสูญเสีย exons 5 และ 6 ในยีนทำให้เกิดโปรตีน IX ปัจจัยที่ถูกยึดติดกับมวลโมเลกุลสัมพัทธ์ของ 36,000 ไม่รวมจากปัสสาวะปัจจัยทรงเครื่องเยเมนและปัจจัย IX Tubingen มีการลบ exon 1 ถึง 3 ซึ่งทำให้การลบองศา 5 'ที่แตกต่างกัน Factor IX Hanover ขาด exons 4 และ 5 และ Factor IX Strasboarg มี 2.8 kb รวมถึง exon 4 การลบนั่นคือไม่สามารถเข้ารหัสแต่ละภูมิภาคเช่น EGF, 30% ของปัจจัยทรงเครื่องแอนติเจนปกติยังสามารถปรากฏฟีโนไทป์อย่างรุนแรง B ฟีโนไทป์ปัจจัย IX ซีแอตเทิล -2 มี 1769 อะดีนีนนิวคลีโอไทด์ลบการลบนี้เกิดขึ้น ที่ frameshift เฟรมการอ่านการแปลจะถูกเปลี่ยนแปลงเช่นนั้นการลบและส่วนที่ตามมาจะไม่ถูกแปลทำให้เกิดโปรตีนที่ไม่ได้ใช้งานและการกลายพันธุ์ที่จุดเชื่อมต่อของ exons 6 และ 3 ทำให้เกิดการเชื่อมโยงที่ไม่เหมาะสมของ mRNA ถ้ามันเป็นไปไม่ได้จะไม่มีการสร้างแอนติเจนของ Factor IX และการกลายพันธุ์แบบ missense ก็ทำให้กิจกรรมของ Factor IX ลดลงเช่น Factor IX London-8 (cys 336 → Arg)
5. การใส่ยีน: การใส่ยีนสามารถทำให้เกิดฮีโมฟีเลียบีได้ตัวอย่างเช่นฮีโมฟีเลียบีเอลซาวาดอร์แทรกชิ้นส่วน 6.1 kb ใกล้กับ exon 4 ทำให้มีเพียง 1% ของกิจกรรมปัจจัย IX และ 6% ของแอนติเจน การแทรกของชิ้นส่วนขนาด 2 kb ที่เกิดขึ้นที่ intron 6 และการลบชิ้นส่วนขนาด 1 kb นั้นเรียกว่าฮีโมฟีเลียบีซิดนีย์และเลือดที่ต่อพ่วงนั้นไม่มีปัจจัยแอนติเจนทรงเครื่องทั้งหมด
การป้องกัน
การป้องกันฮีโมฟีเลีย B
1. เช่นเดียวกับฮีโมฟีเลียเอผู้ป่วยรุนแรงควรได้รับการรักษาทางเลือกก่อนการตรวจบาดแผลและการรักษาบาดแผลการออกกำลังกายกล้ามเนื้อและการป้องกันมีความหมายเดียวกันกับฮีโมฟีเลียบี
2. กิจกรรมที่รุนแรงหรือเสี่ยงต่อการบาดเจ็บออกกำลังกายและทำงานควรหลีกเลี่ยงเพื่อลดความเสี่ยงของการตกเลือด
3. สร้างการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมการตรวจสอบก่อนแต่งงานอย่างเข้มงวดและเสริมสร้างการวินิจฉัยก่อนคลอดเพื่อลดการเกิดของเด็กที่เป็นโรคฮีโมฟีเลีย
โรคแทรกซ้อน
ภาวะแทรกซ้อนของฮีโมฟีเลีย B ภาวะแทรกซ้อน เลือดออกในทางเดินอาหาร
comorbidities ที่พบมากที่สุดคือเลือดออกในทางเดินปัสสาวะเลือดออกในทางเดินอาหารและพื้นที่อื่น ๆ ของเลือดออก mucosal เลือดออกในระบบประสาทส่วนกลางเป็นภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรง
อาการ
อาการของฮีโมฟีเลีย B อาการที่ พบบ่อย มี เลือดออกหลังจากการสกัดไม่ จำกัด เฉพาะการมีเลือดออกแนวโน้มผิดปกติของมดลูกเลือดออกก่อตัวห้อเลือดออกเลือดภายในข้อ
อาการทางคลินิกของฮีโมฟีเลีย B นั้นคล้ายคลึงกับฮีโมฟีเลียเอส่วนใหญ่เกิดจากภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากการตกเลือดและการตกเลือดและภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากการรักษาทางเลือกอาการทางคลินิกไม่สามารถแยกความแตกต่างจากฮีโมฟีเลีย A ความสัมพันธ์ในแนวนอน, มีเลือดออกร่วมกันซ้ำ ๆ นำไปสู่โรคร่วม hemophilic เรื้อรังและการก่อตัวของเลือดเป็นอาการทางคลินิกลักษณะของเลือดออกเลือดออกบาดแผลฟันถอนเลือดออกและเลือดออกหลังผ่าตัดเป็นเรื่องธรรมดาและรุนแรงมากขึ้นต้องรักษาทางเลือกเพื่อหยุดเลือดเลือด การตกเลือดของ You B นั้นเกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บและยังมีการบาดเจ็บในระหว่าง "การตกเลือดที่เกิดขึ้นเอง" แต่การบาดเจ็บนั้นไม่ได้ดึงดูดความสนใจได้ง่าย
ตามความรุนแรงของการมีเลือดออกและการแก้ไข: ระดับ C มันสามารถแบ่งออกเป็นหนัก (แก้ไข: C <2%), ปานกลาง (แก้ไข: C2% ~ 5%), แสง (แก้ไข: C 5% ~ 25%) และไม่แสดงอาการ (แก้ไข: t225% ~ 45%) นอกจากนี้ยังมีการแก้ไข: t25% ~ 40% แบ่งออกเป็นแสงและไม่มีประเภทไม่แสดงอาการจะต้องใส่ใจกับการแก้ไข: ความผันผวนของข้อผิดพลาดการวัด C การจำแนกจะต้องรวมกับความรุนแรงของอาการทางคลินิก หนักกลางและเบาแต่ละคิดเป็น 1/3 ของฮีโมฟีเลียบี
ตรวจสอบ
การตรวจเลือดฮีโมฟีเลียบี
การทดสอบแบบคัดกรองที่ใช้ในการวินิจฉัยฮีโมฟีเลีย A ยังใช้กับฮีโมฟีเลีย B, ปตท. เป็นเวลานาน, PT ปกติและ TT, เซรั่มสามารถแก้ไขเวลาปตท. เป็นเวลานาน แต่แบเรียมซัลเฟต (หรืออลูมิเนียมไฮดรอกไซด์เจล) สามารถใช้ TGT เพื่อระบุการขาดการแก้ไขระดับเล็ก ๆ ของ FIX: C ที่สูงกว่า 35% อาจไม่ชัดเจนหรือแม้แต่ปกติ Biggs TGT อาจยังผิดปกติในขณะที่การวัด FIX: C มีความสำคัญในการวินิจฉัยการแก้ไขขั้นแรก: C ไม่จำเป็น FIX plasma ถูกใช้เป็น matrix plasma การแก้ไข: Ag การกำหนดค่าสำหรับการจำแนกฮีโมฟีเลีย B ต่อไปการแก้ไข: Ag เป็นปกติหรือลดลงเล็กน้อยในขณะที่ FIX: C ต่ำกว่าสารบวกปฏิกิริยาแบบข้าม (CRM) อย่างมีนัยสำคัญ เป็นความแตกต่างของฮีโมฟีเลีย B, PT เป็นปกติในกรณีส่วนใหญ่ของฮีโมฟีเลีย B แต่เป็นระยะเวลานานบางครั้งฮีโมฟีเลีย B Bm ที่แตกต่างกันกับสมอง thromboplastin สำหรับการทดสอบ PT PPT เป็นเวลานานเนื่องจาก thromboplastin ที่ได้จากสมองของกระต่ายสำหรับการทดสอบ PT สามารถพลาดตัวแปรฮีโมฟีเลีย B Bm
ตามสภาพอาการทางคลินิกอาการสัญญาณให้เลือก B-ultrasound คลื่นไฟฟ้า X-ray, CT, MRI, ปัสสาวะ, ตับ, การทำงานของไตและไตและการตรวจทางชีวเคมี
การวินิจฉัยโรค
การวินิจฉัยและการบ่งชี้ฮีโมฟีเลียบี
การวินิจฉัยโรค
ตามประวัติทางการแพทย์ประวัติครอบครัวและการตรวจทางห้องปฏิบัติการการวินิจฉัยกรณีทั่วไปนั้นไม่ยากการแก้ไข: การวัด C มีความสำคัญในการวินิจฉัยผู้ป่วยบางรายหรือผู้ป่วยไม่แสดงอาการมักจะพลาดได้ง่ายเนื่องจากไม่มีประวัติชัดเจนว่ามีเลือดออก วินิจฉัยภาวะตกเลือด
การวินิจฉัยแยกโรค
1. อันดับแรกควรแยกความแตกต่างจากฮีโมฟีเลีย A: ทั้งคู่มีลักษณะทางพันธุกรรมและมีเลือดออกเหมือนกัน แต่การทดสอบในห้องปฏิบัติการนั้นสามารถระบุได้ง่าย
2. ภาวะเลือดออกผิดปกติอื่น ๆ เช่นโรค von Willebrand และการแข็งตัวของปัจจัยการแข็งตัวอื่น ๆ สามารถระบุได้ตามลักษณะทางคลินิกประเภททางพันธุกรรมและการทดสอบในห้องปฏิบัติการ
3. ฮีโมฟีเลียบียังจำเป็นต้องมีความแตกต่างจากปัจจัยที่ขึ้นกับวิตามิน K ที่ได้มาเช่นกันโรคตับ, dicoumarins และการใช้ยาปฏิชีวนะในระยะยาวอาจทำให้เกิดการขาดวิตามินเคได้ แต่ในกรณีเหล่านี้ การขาด FIX นั้นหายากและการยับยั้ง FIX ที่เกิดขึ้นใน non-hemophilia นั้นหายากมาก
