กรรมพันธุ์ methemoglobinemia
บทนำ
บทนำของ methemoglobinemia ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม Methoglobin (MetHb) เป็นปัจจัยทางพันธุกรรมหรือสารพิษที่ผลิตโดยเซลล์เม็ดเลือดแดงหากเกินระดับที่กำหนดก็อาจทำให้เกิด methemoglobinemia ซึ่งแบ่งออกเป็นและได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ความรู้พื้นฐาน สัดส่วนการเจ็บป่วย: 60% (โรคทางพันธุกรรมในครอบครัวอุบัติการณ์ของประวัติครอบครัวสูงถึง 60%) คนที่อ่อนแอง่าย: ไม่มีคนพิเศษ โหมดของการติดเชื้อ: ไม่ติดเชื้อ ภาวะแทรกซ้อน:
เชื้อโรค
สาเหตุของ methemoglobinemia ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม
(1) สาเหตุของการเกิดโรค
methemoglobinemia ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเกิดจากการขาด cytochrome b5 reductase (b5R), b5R เป็น flavoprotein ที่มีพังผืดยึดเกาะและละลายได้และ b5R สองตัวเป็นผลิตภัณฑ์แสดงออกของยีนเดียวกัน โครโมโซมยาว 31 kb พบว่ามีอย่างน้อย 11 สายพันธุ์ของ b5R นอกจากนี้พบ b5R 5 สายพันธุ์และพฤติกรรมอิเล็กโตรฟอเรติกผิดปกติ แต่กิจกรรมของเอนไซม์เป็นปกติและเป็นของพหุสัณฐานของเอนไซม์
โรคนี้ถอย autosomal แบ่งออกเป็น 2 ประเภท:
Type I: หรือที่เรียกกันว่าเซลล์เม็ดเลือดแดงชนิดง่ายผู้ป่วยมีผมร่วงตั้งแต่แรกเกิดและเนื้อหาของ MetHb ในเลือดคิดเป็น 8% ถึง 50% ของจำนวน Hb ทั้งหมด
Type II: หรือที่รู้จักกันในชื่อ systemic type เซลล์ทุกชนิดในร่างกายขาดกิจกรรม b5R รวมถึงพังผืดและละลายได้คิดเป็นประมาณ 10% ความผิดปกติของ b5R และการทำลายและขยายกรดไขมันชนิดนี้การสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและยาบางชนิด ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ
ในกรณีอื่น heterozygotes ที่ขาดสาร b5R ไม่เพิ่ม MetHb ในเลือด แต่เมื่อสัมผัสกับยาที่ผลิต MetHb MetHb จะผลิตได้สูงกว่าปกติ
(สอง) การเกิดโรค
พยาธิกำเนิดของความผิดปกติของการเผาผลาญทางพันธุกรรมนั้นเหมือนกับโรคทางโมเลกุลอื่น ๆ (เช่นฮีโมโกลบินในคน) ส่วนใหญ่มาจาก:
การกลายพันธุ์ 1 จุดทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างอันดับแรกของโปรตีน (เอนไซม์) ที่เข้ารหัสโดยการสังเคราะห์โครงสร้างเชิงพื้นที่ไม่เสถียรและเนื้อหาที่เกิดจากการย่อยสลายจะลดลง
2 การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเชิงพื้นที่ของเอนไซม์ไม่เพียง แต่ส่งผลต่อความเสถียรของเอนไซม์ แต่ยังเปลี่ยนแปลงหรือสูญเสียกิจกรรมของเอนไซม์
3 เนื่องจากการกลายพันธุ์ของจุดนำไปสู่ข้อผิดพลาดในการถอดความประกบ ฯลฯ มันเป็นไปไม่ได้ที่จะสังเคราะห์หรือสังเคราะห์โปรตีนเอนไซม์ด้วยการลบส่วนขนาดใหญ่
การแทนที่กรดอะมิโนในโครงสร้างหลักของโปรตีน (เอนไซม์) จะส่งผลต่อความเสถียรของโครงสร้างทุติยภูมิและตติยภูมิการทดลองแสดงให้เห็นว่าตัวแปร b5R หลายชนิดที่แสดงรายการข้างต้นแสดงความเสถียรทางความร้อนลดลง ในเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ครบกำหนดนิวเคลียสและออร์แกเนลล์หายไปซึ่งแตกต่างจากเซลล์เนื้อเยื่ออื่น ๆ เอนไซม์ที่ต้องการไม่สามารถสังเคราะห์ใหม่ได้อีกต่อไปดังนั้นหากข้อบกพร่องหลักคือการลดลงของความเสถียรเพียงลดลง b5R และกิจกรรม เป็นลักษณะของ MetHbemia ประเภทที่ 1 หากเลือดถูกปั่นแยกจะพบว่าเซลล์เม็ดเลือดแดง (เซลล์เม็ดเลือดแดงเก่า) มีกิจกรรม b5R ที่ต่ำกว่าและมีเนื้อหา MetHb สูงกว่าชั้นบนของเซลล์เม็ดเลือดแดงอายุน้อย
หากกรดอะมิโนของบางส่วนที่สำคัญของโมเลกุล b5R ถูกแทนที่มันไม่เพียงส่งผลกระทบต่อความเสถียรของเอนไซม์ แต่ยังส่งผลต่อกิจกรรมทางชีวภาพของมันเช่นความสัมพันธ์กับพื้นผิว NADH ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (ค่า Km เพิ่มขึ้น) ผลอย่างจริงจัง ประสิทธิภาพการเร่งปฏิกิริยา, การสังเคราะห์เอนไซม์ที่สูญเสียกิจกรรม, ไม่เพียง แต่ส่งผลกระทบต่อเซลล์เม็ดเลือดแดง, แต่ยังสูญเสียกิจกรรม b5R ในเซลล์เนื้อเยื่อต่าง ๆ , ส่งผลกระทบต่อการเผาผลาญสารสำคัญเช่น cerebroside และ ganglioside ใน neuromyelin ความผิดปกติของการสังเคราะห์ไขมันในไขมันสามารถทำให้เกิดระบบประสาท dysplasia การกลายพันธุ์ดังกล่าวมีลักษณะทางคลินิกโดยประเภทที่สอง MetHb การใช้พันธุวิศวกรรมและเทคนิคการกลายพันธุ์ที่เว็บไซต์กำกับกำกับเอนไซม์กลายพันธุ์ต่าง ๆ สามารถสังเคราะห์เทียมในห้องปฏิบัติการสำหรับชีวเคมี การศึกษาลักษณะเฉพาะยังยืนยันว่าเอนไซม์กลายพันธุ์ทั้งหมดที่ก่อให้เกิด MetHbemia ประเภท II นั้นสูญเสียประสิทธิภาพการเร่งปฏิกิริยาอย่างรุนแรง
นอกจากนี้ตามที่ระบุไว้ในตารางหากการกลายพันธุ์ของยีนส่งผลกระทบต่อการแสดงออกที่ถูกต้องเช่นข้อผิดพลาดการประกบ mRNA การเลิกจ้างก่อนกำหนดการละเว้นชิ้นส่วนขนาดใหญ่เป็นต้นมันจะแสดงเป็นประเภท II MHb
การป้องกัน
การป้องกัน methemoglobinemia ทางพันธุกรรม
ไม่มีมาตรการป้องกันที่มีประสิทธิภาพสำหรับโรคนี้การตรวจหาและวินิจฉัยเบื้องต้นเป็นกุญแจสำคัญในการป้องกันและรักษาโรคนี้
โรคแทรกซ้อน
ภาวะแทรกซ้อนของ methemoglobinemia ทางพันธุกรรม โรคแทรกซ้อน
โดยทั่วไปไม่มีภาวะแทรกซ้อน
อาการ
อาการทางพันธุกรรมของ methemoglobinemia อาการที่ พบบ่อย หายใจถี่หายใจถี่ใจสั่นหัวใจภาวะปัญญาอ่อน
ผู้ป่วยประเภท 1 มีอาการตัวเขียวตั้งแต่แรกเกิดเนื่องจาก MetHb เป็นสีน้ำตาลอาการผมร่วงจะชัดเจนกว่าของภาวะขาดออกซิเจน Hb ทั่วไป MetHb มีสัดส่วน 5% ถึง 50% ของค่า Hb ทั้งหมดกรณีทั่วไปไม่มีอาการในขณะที่บางรายเป็น MetHb เมื่อรวมค่า Hb ทั้งหมด 40% หรือสูงกว่าผู้ป่วยจะรู้สึกผิดหายใจไม่ออกและหายใจลำบากชัดเจนยิ่งขึ้นเขามีคุณสมบัติสำหรับการใช้งานทางกายภาพทั่วไปผู้ป่วยบางรายมีเซลล์เม็ดเลือดขาวนอกเหนือจากเซลล์เม็ดเลือดแดงกิจกรรมเอนไซม์ b5R ในเกล็ดเลือดและพังผืด ลดลง
อาการทางคลินิกของผู้ป่วยประเภทที่ 2 คือความผิดปกติทางจิตและพัฒนาการที่รุนแรงความผิดปกติของระบบประสาทเช่นหัวเล็กการพลิกกลับของโค้งเชิงมุมการสั่นของมือและเท้าและการสูญเสียกล้ามเนื้อโดยทั่วไป
ตรวจสอบ
การตรวจของ methemoglobinemia ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม
ในผู้ป่วยส่วนใหญ่เซลล์เม็ดเลือดแดงจะไม่เพิ่มขึ้นผู้ป่วยบางรายมี hyperplasia เซลล์เม็ดเลือดแดงเซลล์เม็ดเลือดแดงในเลือดเพิ่มขึ้น reticulocytes แต่ปกติ MCV, MCH, MCHC และปกติเซลล์เม็ดเลือดแดงเกลือเปราะแสดงว่าความหนาของเซลล์เม็ดเลือดแดงเป็นปกติชีวิตเซลล์เม็ดเลือดแดงเป็นปกติ ผู้ที่รวมโรคดีซ่าน (hemolytic)
1. การสังเกตการมองเห็นของยาต้านการแข็งตัวของเลือดในหลอดทดลองขนาดกลางเลือดเป็นสีน้ำตาลอมน้ำตาลสีไม่เปลี่ยนหลังจากเขย่าเป็นเวลา 1 นาทีในอากาศหรือถ่ายเลือดต่อพ่วง 1 หยดลงบนกระดาษกรองสีจะยังคงมองเห็นได้หลังจากเขย่า 30 วินาทีในอากาศ สีน้ำตาลหากจำเป็นด้วยการควบคุมเลือดปกติการทดสอบข้างต้นสามารถตัดการสูญเสียเส้นผมที่เกิดจากการขาดออกซิเจนซึ่งเกิดจากการหายใจล้มเหลวหรือระบบไหลเวียนโลหิตล้มเหลว
2. สเปกตรัมการดูดซึมของเลือด MHb จะถูกเจือจาง 5 ถึง 20 เท่าด้วยน้ำกลั่นและสังเกตโดยตรงด้วยสเปกโตรสโคปมีแถบสีเข้มหนึ่งแถบในโซนสีแดงและโพแทสเซียมไซยาไนด์ (โซเดียม) หรือดิธิออนลดลง 10 หยด วงหายไปหรือความยาวคลื่นของ spectrophotometer บันทึกถูกนำมาใช้ในการสแกนและการเปลี่ยนแปลงของสเปกตรัมการดูดซึมประมาณ 630 นาโนเมตรก่อนและหลังการเพิ่มของโพแทสเซียมไซยาไนด์การทดสอบควรมีการควบคุมเลือดปกติ
3. ปริมาณของ MHb ปริมาณ MetHb ถูกกำหนดโดย Evelyn และ Malloy spectrophotometry
4. การทดสอบการลด MHb ผู้ป่วยหรือเม็ดเลือดแดงมนุษย์ปกติได้รับการรักษาด้วยไนไตรท์และบ่มในบัฟเฟอร์กรดโมโนโซเดียมฟอสเฟตเป็นเวลาหลายชั่วโมง (หรือข้ามคืน) สีของเซลล์เม็ดเลือดแดงของ MetHb ปกติและพิษเปลี่ยนจากช็อคโกแลตเป็นสีแดงสด สีของเซลล์เม็ดเลือดแดงของ MetHb ที่มีมา แต่กำเนิดยังคงเป็นช็อคโกแลตและเซลล์เม็ดเลือดแดงที่แตกต่างกันจะมีสีแดงอมน้ำตาล
5. การกำหนดกิจกรรมของเอนไซม์กิจกรรมของ NADH-MetHb reductase ถูกกำหนดโดยใช้ cyanmethemoglobin เป็นสารตั้งต้นหรือกิจกรรม diaphorase ถูกกำหนดโดยใช้ dichlorophenol ฟีนอลเป็นสารตั้งต้นหรือกิจกรรม b5R ถูกกำหนดโดยใช้ cytochrome b5 เป็นสารตั้งต้น ผลลัพธ์ที่วัดได้โดยวิธีการแม้ว่าจะไม่ขนานกันอย่างสมบูรณ์ แต่ก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับคนปกติและ heterozygote เป็นศูนย์กลางมันควรจะเน้นว่าเนื่องจากกลไกต่าง ๆ ของการกระทำของสายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันในหลอดทดลอง ผลของการทดสอบไม่ได้สะท้อนให้เห็นถึงขอบเขตของการลดประสิทธิภาพการเร่งปฏิกิริยาในเซลล์ที่มีชีวิต (ที่ความเข้มข้นของสารตั้งต้นต่ำ) เพราะถ้าโครงสร้างโมเลกุลของเอนไซม์เปลี่ยนความสัมพันธ์กับ NADH (ค่าที่เพิ่มขึ้น Km) ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาความเข้มข้นของ NADH ในเซลล์นั้นต่ำมากและกิจกรรมของเอนไซม์จะหายไปเกือบสมบูรณ์อย่างไรก็ตามเมื่อกิจกรรมของเอนไซม์ถูกวัดในหลอดทดลอง NADH ที่เพิ่มเข้ามานั้นจะเทียบเท่ากับหลายสิบเท่าหรือแม้กระทั่งความเข้มข้นทางสรีรวิทยา หากกิจกรรมของเอนไซม์ถูกวัดที่ความเข้มข้นของสารตั้งต้นที่ต่ำจะต้องบันทึกความเร็วเริ่มต้นทันทีโดยการสแกนเวลาไม่เช่นนั้นข้อผิดพลาดจะใหญ่เกินไปและโรคขาดเอนไซม์ทางพันธุกรรมอื่น ๆ มีปัญหาคล้ายกัน
6. การหาปริมาณของแอนติเจนของเอนไซม์ปริมาณของแอนติเจน b5R สามารถกำหนดได้โดยวิธี Western blot หรือ ELISA double antibody แซนด์วิชวิธีปริมาณแอนติเจนของเอนไซม์ทั่วไปส่วนใหญ่จะต่ำ แต่บางสายพันธุ์ b5R กิจกรรมเอนไซม์จะลดลงไม่จำเป็นต้องมาพร้อมกับการลดลงของปริมาณเอนไซม์ ไม่ขนานกันอย่างสมบูรณ์ แต่การตรวจสอบปริมาณของแอนติเจนของเอนไซม์เป็นสิ่งสำคัญในการระบุสายพันธุ์ที่แตกต่างกันและอธิบายการเกิดโรค
7. เทคนิคการทดลองทางอณูชีววิทยาเพื่อกำหนดตัวแปรเพิ่มเติมตรวจสอบ heterozygotes ดำเนินการสำรวจครอบครัวและการวินิจฉัยก่อนคลอดและเลือกเทคนิคการทดลองทางอณูชีววิทยาต่างๆ
ตามอาการทางคลินิกอาการสัญญาณเลือกที่จะทำคลื่นไฟฟ้าหัวใจหน้าอก X-ray, B- อัลตราซาวนด์และการทดสอบอื่น ๆ
การวินิจฉัยโรค
การวินิจฉัยและความแตกต่างของ methemoglobinemia ทางพันธุกรรม
การวินิจฉัยโรค
ตามอาการทางคลินิกและการลดลงของ Hb ที่ลดลง (การตรวจสอบรายละเอียดของความผิดปกติของหัวใจและปอด) ยกเว้นฮีโมโกลบินในเลือด M (ที่มีสเปกตรัมการดูดกลืนที่เฉพาะเจาะจง) ยืนยันยืนยันกิจกรรม b5R พร้อมกัน
การวินิจฉัยแยกโรค
1. ผมร่วงเป็นพิษ
2. ข้อบกพร่องของผนังกั้น แต่กำเนิด interventricular
3. โรคฮีโมโกลบินผิดปกติพบฮีโมโกลบินหลายเอ็มเนื่องจากการกลายพันธุ์บางอย่างในห่วงโซ่เปปไทด์โกลบินใกล้กับกลุ่มเทียม heme, Fe2 ในกลุ่มเทียม heme สามารถเปลี่ยนเป็น Fe3 ลักษณะของฮีโมโกลบิน M สเปกตรัมการดูดซึมและไม่สามารถลดลงนอกจากนี้บาง Hb ผิดปกติมีผลต่อความสัมพันธ์กับออกซิเจนปล่อยออกซิเจนมากขึ้นจะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเนื้อหา Hb deoxygenated ในเลือดก็จะมีกิ๊บครอบครัว Hb ไม่แน่นอนจะนำไปสู่ MetHb เนื้อหาของโรค Hb ที่ผิดปกตินั้นโดดเด่นซึ่งแตกต่างจากกฎทางพันธุกรรมของ MetHb ที่มีมา แต่กำเนิด
