การขาดไฟบริโนเจนทางพันธุกรรม
บทนำ
ความรู้เบื้องต้นเกี่ยวกับการขาด fibrinogen ทางพันธุกรรม การขาด fibrinogen ทางพันธุกรรมรวมถึง fibrinogenemia และ hypofibrinogenemia ภาวะทางพันธุกรรมของไฟบริโนจีเมียเป็นโรคที่หายากมากซึ่งพบได้ในผู้ป่วยประมาณ 150 รายนับตั้งแต่รายงานผู้ป่วยรายแรกในปี 2463 hypofibrinogenemia ทางพันธุกรรมได้รับการรายงานครั้งแรกในปี 1935 ปัจจุบันมีรายงานผู้ป่วยประมาณ 40 รายในวรรณคดี อย่างไรก็ตาม hypofibrinogenemias หรือที่เรียกกันว่า fibrinogenemia ผิดปกติจริง ๆ แล้วมี fibrinogen ไหลเวียนลดลง ความรู้พื้นฐาน สัดส่วนการเจ็บป่วย: 0.0003% คนที่อ่อนแอง่าย: ไม่มีคนพิเศษ โหมดของการติดเชื้อ: ไม่ติดเชื้อ ภาวะแทรกซ้อน: เลือดออกในกะโหลกศีรษะ
เชื้อโรค
สาเหตุของการขาด fibrinogen ทางพันธุกรรม
(1) สาเหตุของการเกิดโรค
ส่วนใหญ่ autosomal ถอยหรือขาด fibrinogen ทางพันธุกรรมที่โดดเด่น
(สอง) การเกิดโรค
Fibrinogen เป็น macromolecular glycoprotein ที่มีกรดอะมิโน 2964 ตัวที่มีน้ำหนักโมเลกุล 340,000 dimer สมมาตรประกอบด้วยAα, Bβ, poly3 polypeptide chain ที่เชื่อมโยงกันด้วยพันธะระหว่างซัลไฟด์เช่นAαCys28และ Cys9 (Aa, Bβ, γ) 2, (Aα, Bβ, γ) นอกจากนี้พันธะซัลไฟด์ประกอบด้วยAαCys36ในโมโนเมอร์และโมโนเมอร์อื่นCβC65ยังมีบทบาทสำคัญในการสร้างโมเลกุลที่มีขนาดเล็กลง
Aα, Bβγ3 polypeptide chain สังเคราะห์โปรตีนสารตั้งต้นของพวกเขา (รวมถึง 19, 30, 26 เปปไทด์สัญญาณ) ในตับโดย polyribosomes อิสระ, การตัดออกของเปปไทด์สัญญาณใน reticulum เอนโดพลาสซึมแบบหยาบ, ไม่ชอบน้ำและซัลไฟด์ หลังจากการก่อตัวของพันธะและสิ่งที่คล้ายกันก็จะถูกพับรวมกันเป็นโมเลกุล dimer ที่เป็นผู้ใหญ่และในที่สุด glycosylated และในที่สุดบางส่วน phosphorylated และหลั่งออกมา extracellularly
ในการเติบโตของ fibrinogen dimer molecule ภาคกลาง (ภูมิภาค E) ประกอบด้วยอะมิโนเทอร์มินัสของโซ่โพลีเปปไทด์หกโซ่ก่อตัวพันธะซัลไฟด์ (DSK) บริเวณรอบนอกสองส่วน (ภาค D) ประกอบด้วยBβ chain และγ ขั้วคาร์บอกซิลของโซ่ประกอบด้วยและปลายคาร์บอกซิลของโซ่Aαจะพับกลับเพื่อเข้าร่วมในโครงสร้างของภูมิภาค E ภูมิภาค E และภูมิภาค D เชื่อมต่อกันด้วยโครงสร้างแถบสี (ภูมิภาคขดม้วน) และขดลวดขดเกิดจากAα, Bβและγ 3 โซ่ โครงสร้างของอัลฟ่า - เฮลิคอลประกอบไปด้วยกรดอะมิโนประมาณ 110 ชิ้นและพันธะซัลไฟด์ที่ปลายทั้งสองของบริเวณขดลวดมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการก่อตัวของโครงสร้างไฟเมอริก
ในการแข็งตัวที่พบได้ทั่วไป thrombin fibrinogen แยกออกเป็นสองสายแรกอะมิโนโซ่Aα terminisArgl6-Gly17 ปล่อยคู่ของไฟบรินเปปไทด์ A (FPA) ก่อตัวเป็นไฟบรินโมโนเมอร์ I (FMI); Bβ chain อะมิโนเทอร์มินัส Arg14-Gly15 ปล่อยคู่ของ fibrin peptide B (FPB) ให้กลายเป็น fibrin monomer II (FM2) ซึ่งในเวลานั้นโครงสร้างโมเลกุลของ fibrinogen เปลี่ยนจาก (Aα, Bβ, γ) 2 ( α, β, γ) 2, เผยให้เห็นไซต์พอลิเมอไรเซชันของไฟบรินโมโนเมอร์, สร้างฟอร์มินโมโนเมอร์ละลายได้ (SFM) ที่ไม่เสถียรผ่านพันธะโควาเลนต์ในภูมิภาค ED, DD ภูมิภาคและขอบ ภายใต้การกระทำของปัจจัยการแข็งตัว XIII (FXIIIa) และ Ca2, fibrin monomers (SFM) cross-link ซึ่งกันและกันเพื่อสร้าง fibrin ที่ละลายน้ำได้อย่างมั่นคงและการก่อตัวของเลือดล้อมรอบด้วยมันเพื่อก่อให้เกิดก้อนเลือดแข็งแน่น
ไฟบริโนเจนยังมีเว็บไซต์ที่จับกับเกล็ดเกร็ดเลือด glycoprotein GPIIb-IIIa ซึ่งเป็นตัวกลางไกล่เกลี่ยการรวมตัวของเกร็ดเลือดและทำงานร่วมกันเป็นผลห้ามเลือด
ไฟบรินโนเจนAα, Bβ, poly3 โซ่โพลีเปปไทด์ถูกเข้ารหัสโดยสามยีนอิสระ FGA, FGB, FGG, ตามลำดับสมาธิในภูมิภาค 4q28 ~ 4q31 ประมาณ 50 kb และคำสั่งของสามยีนจาก 5 'ถึง 3' คือ ยีน FGG, FGA, FGB และ FGA มีความยาว 5.4 kb ภายใต้เงื่อนไขทางสรีรวิทยาสามารถสร้าง transcripts ที่แตกต่างกันได้สองแบบเนื่องจากการประกบที่แตกต่างกันที่ปลาย 3 ': 98% ถึง 99% ของประชากรถูก spliced เป็น 5 exons และ 1 % ~ 2% สามารถผลิตαE transcripts 6 exons ยีน FGB มีความยาว 8.2 kb โดยมี 8 exons และเรียงลำดับแบบย้อนกลับยีน FGG ยาว 8.4 kb และมี 10 exons
เมื่อ fibrinogen ลดลงและมีความผิดปกติของยีน fibrinogen ก็มีอยู่ แต่การสังเคราะห์ fibrinogen การหลั่งหรือการรักษาเซลล์ภายในของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายนั้นผิดปกติเมื่อ fibrinogen ที่เพิ่งสังเคราะห์ใหม่นั้นไม่ได้ถูกหลั่งออกมาตามปกติ การเก็บรักษาใน reticulum endoplasmic หยาบของเซลล์ตับอาจนำไปสู่โรคตับ
การแยกออกจากยีนลูกโซ่Aαของเมาส์ในการทดลองในสัตว์อาจส่งผลให้มีการละลายของไฟบรินทั้งสามเส้นไม่มีความผิดปกติอย่างเห็นได้ชัดในการพัฒนาของตัวอ่อนของหนูที่น่าพิศวง เลือดออกที่สำคัญเกิดขึ้นเว็บไซต์ที่มีเลือดออกหลักรวมถึงช่องท้อง, ผิวหนังและโพรงร่วมเนื่องจากเลือดออกที่เกิดที่เกิดก็สามารถควบคุมได้ดังนั้นแม้ว่าจะมีเลือดออกซ้ำ ๆ แต่หนูส่วนใหญ่สามารถมีชีวิตอยู่ได้เต็มที่ หนูไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ตามปกติ
ใน hypofibrinogenemia จริงอัลลีลทั้งสองของ fibrinogen ของผู้ป่วยเป็นเรื่องปกติในทางตรงกันข้ามทั้งสองยีนที่ไม่มี fibrinogenemia เป็น heterozygous หนึ่งปกติและอื่น ๆ ความผิดปกติไม่ว่าจะเป็น fibrinogenemia หรือ hypofibrinogenemia, ระบบ fibrinolysis และวิถีการแข็งตัวอื่น ๆ เป็นปกติอย่างสมบูรณ์ไม่ควรมีการกระตุ้นในร่างกายเพื่อกระตุ้นกลไกการแข็งตัวของเลือด, การใช้ไฟบริโนเจนหรือการย่อยสลาย นอกจากนี้ยังมียีนอิสระα, βและ three สามตัวที่มีอยู่ในยีนไฟบริโนเจนที่อยู่บนโครโมโซม 4 ในผู้ป่วยที่ไม่มี fibrinogenemia ซึ่งนำไปสู่กลไกระดับโมเลกุลของ fibrinogen-free ไม่ทราบแน่ชัดว่าไฟบรินจีโนเมียเป็นโรคทางพันธุกรรมที่เกิดขึ้นเองโดยอัตโนมัติและมีหลายกรณีที่เกิดจากญาติสนิท
การกลายพันธุ์ของยีนที่พบบ่อยที่สุดที่นำไปสู่ fibrinogenemia คือการกลายพันธุ์ต่อเนื่องของยีน FGA IVS4 + 1G> T นั่นคือ G ฐานแรกของยีน FGA intron 4 ถูกแทนที่ด้วย T ดังนั้นจึงเปลี่ยน intron 4 ลำดับการอนุรักษ์ของรอยต่อรอยต่อ 5 'ส่งผลกระทบต่อการผูกพันกับ U1snRNP ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การประกบกันที่ผิดปกติของยีน FGA สถาบันโลหิตวิทยาเซี่ยงไฮ้ ที่จุดเชื่อมต่อของ sub-intron 3 AGTA หรือ GTAA จะถูกลบและสมาชิกคนอื่น ๆ ของครอบครัวแม่หายไป proband นั้นเป็น heterozygote ที่ซับซ้อนของการกลายพันธุ์ทั้งสองนี้
ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ของไฟบริโนเจนฟรีนั้นไม่แน่นอนโดยทั่วไปยีนไฟบรินมากขึ้นจะถูกตัดทอนระดับไฟบรินที่ต่ำกว่าทำให้ระดับไฟบรินจีโนนต่ำหรือไม่เหมือนกัน จีโนไทป์ยังสามารถผลิตฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันโดยทั่วไปในผู้ป่วยบางรายที่มีไฟบรินจีโนเมียแม้ว่าบางการทดสอบคัดกรองเช่น APTT มีเวลาเลือดออกผิดปกติอย่างเห็นได้ชัดอาการทางคลินิกของการมีเลือดออกไม่ร้ายแรง ปรากฏการณ์นี้สอดคล้องกับปรากฏการณ์ที่พบในหนูไฟบริโนเจนน่าพิศวง แต่ไม่มีความเป็นไปได้ที่จะแท้งในสตรีมีครรภ์ที่ไม่มีไฟบรินจีโนเมียในคลินิกและไม่มีลิ่มเลือดเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยบางราย กลไกนี้อาจเกี่ยวข้องกับการรวมตัวของเกล็ดเลือดในหลอดเลือดผิดปกติ
การป้องกัน
การป้องกันการขาด fibrinogen ทางพันธุกรรม
1. การแตกของรกและการตกเลือดหลังคลอดสามารถสังเกตได้ในผู้หญิงเหล่านี้หากไม่ได้รับการรักษาทางเลือกผู้หญิงส่วนใหญ่ที่ไม่มีไฟบรินจิโนเมียจะคลอดก่อนกำหนดและบางรายอาจอยู่ในช่วงไตรมาสแรก (3 ครั้งแรก) การทำแท้งเกิดขึ้นในเดือนนี้และการเสริมไฟบริโนเจนอาจช่วยป้องกันได้
2. เฮปารินสามารถใช้ป้องกันการเกิดลิ่มเลือด
โรคแทรกซ้อน
ภาวะแทรกซ้อนที่ขาด fibrinogen ทางพันธุกรรม ภาวะแทรกซ้อน จากการแตกของเลือดออกในสมอง
สาเหตุหลักของการเสียชีวิตคือการตกเลือดในสมองพร้อมกันในทารกและเด็กเล็กการตกเลือดอาจเกิดขึ้นในส่วนใดส่วนหนึ่งของเด็กบางครั้งเลือดออกเป็นอันตรายถึงชีวิตและผู้ป่วยที่มี fibrinogenemia ทางพันธุกรรมมีความเสี่ยงต่อการแตกม้าม .
อาการ
อาการการขาด fibrinogen ทางพันธุกรรมอาการที่พบบ่อย ปัจจัยการแข็งตัวของการทำงานผิดปกติของการทำงานของ Coagulopathy เลือดออกภายใน
แม้ว่าเลือดของผู้ป่วยที่ไม่มี fibrinogenemia ปกติไม่แข็งตัว แต่มีเลือดออกไม่ค่อยเกิดขึ้นและเลือดออกที่อาจเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มี fibrinogenemia ลดลง แต่ในหลายกรณี มันมีน้ำหนักเบากว่าฮีโมฟีเลียมากและไม่มีไฟบรินจีโนเมียในทารกเนื่องจากมีเลือดออกในรากสายสะดืออาการทางคลินิก ได้แก่ เลือดออกในทางเดินอาหารและเลือดออกในเยื่อเมือกเช่นเลือดออกมากเกินไป
ถึงแม้ว่า 20% ของผู้ป่วยที่มีไฟบริโนจีเมียจะมีเลือดออกร่วมกัน แต่ความรุนแรงและผลที่ตามมาไม่ดีเท่าผู้ป่วยฮีโมฟีเลียความน่าจะเป็นในการเกิดโรคลิ่มเลือดอุดตันในผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วยไฟบริน กลไกยังไม่ชัดเจนหากระดับ fibrinogen ต่ำกว่า 50 mg / dl ผู้ป่วยที่มีภาวะ hypofibrinogenemia มักจะไม่พัฒนาเลือดตามธรรมชาติผู้ป่วยเหล่านี้อาจเป็นผู้ป่วยที่มี fibrinogenemia ผิดปกติต่ำ .
ตรวจสอบ
การตรวจสอบการขาดไฟบริโนเจนทางพันธุกรรม
1. เวลา Prothrombin (PT) เวลาเปิดใช้งาน thromboplastin บางส่วน (APTT) และเวลาการเกาะเป็นเวลานานและความผิดปกติในการทดสอบเหล่านี้สามารถแก้ไขได้โดยการเพิ่มพลาสมาปกติ
2. การตรวจหา fibrinogen antigen ที่หมุนเวียนในพลาสมาเป็นการตรวจเฉพาะของ fibrinogen-free
3. การขาด fibrinogen ในเกล็ดเลือดเป็นการทดสอบเฉพาะสำหรับ fibrinogen ฟรี
4. อุปกรณ์ต่อพ่วงเลือดในกรณีส่วนใหญ่จำนวนเกล็ดเลือดจะต้องไม่ต่ำกว่า 100 × 109 / L เซลล์เม็ดเลือดขาวเซลล์เม็ดเลือดแดงฮีโมโกลบินเป็นปกติ
5. การรวมตัวของเกล็ดเลือดไม่ดี
6. เวลาเลือดออกเป็นเวลานาน
ผู้ป่วยที่มี fibrinogenemia ซึ่งมีภูมิไวเกินที่ผิวหนังไม่พัฒนาอาการแข็งตัวเนื่องจากปฏิกิริยาที่ตามมาของพวกเขาต้องการการสะสมของ fibrinogen ใต้ผิวหนังดังนั้นพวกเขาจะแสดงเฉพาะผื่นแดงผิวหนังภายใต้การกระทำของสารก่อภูมิแพ้ในความเป็นจริง ในผู้ป่วยที่มีไฟบริโนเจนต่ำระดับพลาสไฟบรินเจนินอยู่ในเกณฑ์ปกติประมาณครึ่งหนึ่ง แต่ผู้ป่วยบางรายสามารถสังเกตเห็นการแสดงออกในระดับต่ำได้
การวินิจฉัยโรค
การวินิจฉัยและการระบุถึงการขาดไฟบริโนเจนทางพันธุกรรม
การวินิจฉัยโรค
ขึ้นอยู่กับประวัติครอบครัวที่เป็นบวกการวินิจฉัยโรคทางคลินิกสามารถวินิจฉัยร่วมกับการทดสอบในห้องปฏิบัติการ
การวินิจฉัยแยกโรค
การขาด fibrinogen ทางพันธุกรรมควรมีการระบุอย่างระมัดระวังด้วยการขาด fibrinogen ที่ได้มาซึ่งเป็นเรื่องธรรมดามากในโรคตับหรือการแข็งตัวของหลอดเลือด intravascular Coagulation (DIC) เพราะ asparaginase สามารถป้องกันการสังเคราะห์ของตับ fibrinogen ดังนั้น ไฟบริโนเจนอาจลดลงหลังการใช้ asparaginase และผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจาง aplastic ก็มีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะ hypofibrinogenemia ในผู้ป่วยที่ได้รับ antithymocyte globulin (ATG) และ glucocorticoids
