Enfermedad hepática por deficiencia de alfa1 antitripsina
Introducción
Introducción a la enfermedad hepática por deficiencia de antitripsina 1 La enfermedad hepática asociada a la deficiencia de tripsina alfa1 (enfermedad del hígado asociada a la deficiencia de tripsina alfa1) es una enfermedad hepática metabólica causada por la deficiencia de antitripsina 1 hereditaria, y se expresa como una herencia autosómica recesiva (expresión codominante). Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.005% Personas susceptibles: buenas para hombres y mujeres adultos. Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: cirrosis hemorrágica del tracto gastrointestinal superior
Patógeno
La causa de la enfermedad hepática por deficiencia de anti-tripsina 1
(1) Causas de la enfermedad
La enfermedad hepática deficiente en 1-antitripsina (1-AT) es una enfermedad metabólica congénita causada por la falta de 1-antitripsina, un componente de la proteasa antagonista en el suero.
(dos) patogénesis
Las proteasas séricas producidas en las células de todo el cuerpo pueden causar una reacción en cadena inflamatoria y activación del complemento en los órganos diana.También hay un grupo de sustancias que inhiben la actividad de la proteasa en humanos normales, llamadas inhibidores de proteinasas, que se distribuyen ampliamente en el plasma y los linfocitos. Líquidos, orina, saliva, lágrimas, secreciones bronquiales, líquido cefalorraquídeo, moco cervical, semen, calostro y otro citoplasma de células de tejido, los inhibidores de la proteasa participan en una variedad de procesos fisiológicos y patológicos, antitripsina 1 (1 -AT) es un importante inhibidor de la proteasa en el suero. Es una glucoproteína sintetizada por hepatocitos con un peso molecular de 50,000 a 60,000. Está en la posición de 1 durante la separación por electroforesis. Después de ser liberada al plasma, constituye el componente principal de la 1-globulina. , que representa aproximadamente el 90% de la 1-globulina, el 4% de todas las proteínas del suero. 1-AT es un inhibidor de la proteasa de reacción de fase aguda que inhibe una variedad de proteasas endógenas y exógenas, como la tripsina. Quimotripsina, elastasa, trombina, plasmina, calicreína y ciertos productos bacterianos y virales con propiedades proteasas, etc. Su, eliminar toxinas, control de la infección, la inflamación, y otras funciones para prevenir la auto-digestión, la reacción inflamatoria, el estrés, trauma, embarazo, o un tumor también puede estimular la liberación de 1-AT, el nivel sérico de esta enzima se puede aumentar.
1-AT forma un complejo fuerte 1: 1 con elastasa, que luego se descompone en la circulación sanguínea. Este complejo se une al receptor de proteasa sérica de los hepatocitos, estimulando así los hepatocitos para producir 1-AT. En el caso, 1-AT puede controlar la actividad de más del 90% de la elastasa sérica, y el ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico) en la molécula 1-AT es muy importante para su actividad biológica, y el residuo del ácido siálico 1-AT se elimina. Es decir, pierde su actividad y se elimina rápidamente de la circulación sanguínea.El 1-AT que no contiene residuos de ácido siálico no puede liberarse en la sangre después de la síntesis de hepatocitos, y se acumula en las células del hígado, lo que puede causar daño a las células del hígado.
El informe de investigación familiar sobre la deficiencia de 1-AT ha demostrado que el alelo 1-AT (alelos) expresa el gen inhibidor de la proteasa (gen Pi), y Fagerhol et al creen que se encuentra el llamado gen Pi que controla la síntesis de 1-AT. Los alelos en los autosomas se analizaron mediante una técnica de enfoque en gel de capa delgada para la movilidad electroforética de 1-AT humana. Se descubrió que era polimórfica en la población, y se identificaron más de 75 variantes de 1-AT, pero grandes La mayoría de ellos no son clínicamente significativos o muy raros, y se denominan B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z, etc., y los alelos son respectivamente PiM. PiS, PiZ, etc. indican que el genotipo homocigoto está representado por PiMM, PiSS, etc., y los heterocigotos están representados por PiMZ, PiSZ, etc., que se denominan colectivamente como el sistema del gen Pi, y el gen que codifica 1-AT está ubicado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q24. 3-32.1), los diversos fenotipos del sistema del gen Pi, la actividad inhibidora de la proteasa sérica es diferente de la concentración de 1-AT, PiM es un gen con función normal, y la mayoría de las personas normales son homocigotas para PiM (PiMM) , el contenido sérico de 1-AT es normal, la función también es normal, con el gen PiZ homocigoto (PiZZ) El contenido de 1-AT en suero en el individuo es gravemente deficiente, solo alrededor del 15% de las personas normales. Este tipo de persona a menudo tiene enfermedad pulmonar obstructiva y cirrosis juvenil, y hay una falta moderada de contenido de 1-AT en suero homocigoto de PiSS. Alrededor del 60% de las personas normales, esta persona también tiene tendencia al enfisema y la cirrosis, los heterocigotos PiMZ, PiSZ y otras personas también tienen tendencia al enfisema y la cirrosis, Jeppson et al. Se encontró que un ácido glutámico en la cadena peptídica de la proteína variante Pi3 de deficiencia de 1-AT fue reemplazado por lisina, un ácido glutámico fue reemplazado por glutamina y el ácido glutámico variante PiSS fue reemplazado por valina.
La 1-AT se produce en el retículo endoplásmico rugoso de los hepatocitos y se transporta al Golgi para su secreción. Existe la hipótesis de que la conformación de plegamiento erróneo de proteínas asociada con mutaciones alélicas puede causar que 1-AT permanezca en El retículo endoplásmico no puede liberarse en el dispositivo de Golgi. Debido a este cambio de plegamiento incorrecto, el área oculta normal puede quedar expuesta y entrar en contacto con diferentes receptores de ligando, pero no como una liberación molecular eficaz. El 1-AT anormal se retiene en El retículo endoplásmico causa acumulación, se reduce la excreción y su tasa de degradación en las células depende de la regulación génica. La fisiopatología del daño a los hepatocitos causada por la deficiencia de 1-AT todavía es controvertida. Se cree que el daño hepático es secundario a 1-AT en el hígado. La acumulación del retículo endoplásmico rugoso de las células puede cambiar la degradación de la 1-AT anormal en los hepatocitos, y la prueba de Schiff del ácido periorico en el retículo endoplásmico hepático homocigótico y heterocigótico de pacientes con deficiencia de 1-AT (Schiff ácido periódico, PAS) los gránulos positivos resistentes a la amilasa respaldan esta hipótesis.
Hay tres resultados para la deficiencia de 1-AT: algunas personas pueden estar sanas de por vida; la mayoría de las personas tienen enfisema severo en pacientes jóvenes y de mediana edad; algunas personas tienen enfermedad hepática en la infancia, pero pocas tienen pulmones al mismo tiempo. Las personas con enfisema y cirrosis, no está claro por qué algunas personas tienen enfermedad hepática grave, mientras que otras son asintomáticas y piensan que el daño hepático es causado por muchos factores, como la elastasa, que puede descomponer las fibras elásticas y causar enfisema. Las lesiones, pero en circunstancias normales, los inhibidores de elastasa pueden inhibir la actividad de esta enzima, evitar el enfisema, el estudio encontró que PiZ es más propenso a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), deficiencia congénita de 1-AT con susceptibilidad genética, Debe combinarse con los factores externos adquiridos para producir efectos patógenos. Fumar es más peligroso. Por ejemplo, los fumadores han aumentado los macrófagos pulmonares y los lisosomas grandes. El NO2 producido por la combustión del tabaco puede estimular los macrófagos en los pulmones. Y los neutrófilos liberan elastasa, y la deficiencia de 1-AT es propensa al daño del tejido pulmonar debido a la capacidad debilitada de inhibir la proteasa, causando enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la deficiencia de 1-AT ocurre en el hígado No está relacionado con enfermedades pulmonares. La deficiencia de 1-AT es el factor principal de la enfermedad hepática por deficiencia de 1-AT. Hay otros factores involucrados, y la actividad de la proteasa en el cuerpo aumenta, que es la susceptibilidad del hígado a otros factores patógenos y sustancias tóxicas. Causada por daño hepático, Gam sugirió que la barrera intestinal puede ser absorbida en el hígado debido a la destrucción o defectos de la barrera intestinal, y la enzima lisosómica se libera por la absorción de las células de Kupffer del hígado, que es destructiva cuando el cuerpo humano carece de 1-AT; O debido a la retención de 1-AT en las células del hígado, después de que la enterotoxina ingresa al hígado, la enzima proteolítica con efecto protector en las células del hígado es inhibida por el exceso de 1-AT para dañar las células del hígado; o debido a la 1-AT en las células del hígado. Inhibe la producción de proteasas endógenas en el hígado, por lo que no puede combatir las sustancias tóxicas intestinales, causando daño hepático.
Los cambios histopatológicos varían con la edad del paciente.Las muestras de hígado del lactante afectado muestran escasez de vías biliares, colestasis intrahepática con o sin agrandamiento inflamatorio, cambios inflamatorios leves o Cambios grasos, se pueden ver algunos glóbulos característicos resistentes a la diastasa con PAS positivo en las células hepáticas. Este pequeño cuerpo se puede teñir fuertemente con antisuero 1-AT marcado con fluoresceína y tiene antigenicidad 1-AT ( Figura 1), esta inclusión granular se localiza en el retículo endoplásmico de los hepatocitos y aumenta con la edad, lo que indica que la falta de 1-AT en los pacientes se debe a la acumulación de 1-AT que no puede liberarse en el hígado y acumularse en las células del hígado. Los pacientes con fenotipo homocigótico PiZZ tienen más probabilidades de tener daño hepático progresivo en los lactantes con deficiencia de 1-AT. Si no hay mejoría, puede ocurrir daño hepático progresivo y prolifera el tejido fibroso en el área de la vena porta, formando gradualmente fibrosis interlobular, que puede resumirse aún más. La cirrosis nodular estéril o grande, la deficiencia homocigótica de 1-AT puede causar cáncer primario de hígado.
Prevención
1 prevención de la enfermedad hepática por deficiencia de tripsina
1. La deficiencia de antitripsina 1 no fumadora debe estar absolutamente prohibida, fumar puede agravar el enfisema de deficiencia de antitripsina 1.
2. Prevención y tratamiento de complicaciones Para aquellos con daño hepático leve, se necesita un tratamiento de apoyo a largo plazo, para pacientes con hipertensión portal, es factible para derivación portal o espleno-renal.
3. El trasplante de hígado debe realizarse para el trasplante de hígado. Dado que el hígado es el único lugar para sintetizar 1-antitripsina, el trasplante de hígado no solo puede curar la enfermedad hepática, sino también corregir la deficiencia de 1-antitripsina. Se considera que el trasplante de hígado es Un método eficaz para el tratamiento de la cirrosis terminal del tórax, se espera que el hígado donante del fenotipo PiMM para el trasplante de hígado mejore la tasa de supervivencia y mejore la condición.
Complicación
11 complicaciones de la enfermedad hepática por deficiencia de antitripsina Complicaciones hemorragia digestiva alta cirrosis
Hepatoesplenomegalia, hemorragia digestiva alta causada por várices esofágicas, hígado hepático colestásico, si no hay mejoría, puede desarrollar gradualmente daño hepático progresivo, progresar a cirrosis o incluso la muerte.
Síntoma
1 deficiencia de anti-tripsina síntomas de la enfermedad hepática síntomas comunes tendencia a la hemorragia hinchazón esplenomegalia hepática ictericia hemorragia digestiva alta insuficiencia hepática venas varicosas
La enfermedad hepática por deficiencia de 1-AT se puede encontrar por primera vez en bebés y niños pequeños, y no hay lesiones hepáticas en este período. La enfermedad hepática crónica se manifiesta después de la edad adulta y del 8% al 12% de los recién nacidos con deficiencia de antitripsina 1 tipo PiZZ La ictericia colestática ocurre dentro de 1 mes después del nacimiento, la bilirrubina sérica puede alcanzar los 340 mol / L, la actividad de la fosfatasa alcalina sérica (ALP) puede alcanzar 150-1300 U / L, y el aumento de peso del niño es lento, letargo, fácil Irritado, no hay heces biliares, la mitad de los niños de 3 meses de edad tienen alta transaminasa, la actividad de aspartato aminotransferasa sérica (AST) puede alcanzar 80 ~ 600U / L, 12% ~ 15% de los niños con deficiencia de alfa 1 antitripsina aparecen La cirrosis hepática, que se manifiesta como distensión abdominal, hepatoesplenomegalia, hemorragia digestiva alta causada por varices esofágicas, pero también puede tener tendencia a la hemorragia en otras partes, como la púrpura. La mayoría de los pacientes tienen colestasis hepática neonatal durante aproximadamente 7 meses a 1 año. Puede desaparecer, si no hay mejoría, puede desarrollar gradualmente daño hepático progresivo, progresar a cirrosis o incluso la muerte, la cirrosis también puede ocurrir en la edad adulta, pero hay pocas cirrosis en la edad adulta y mediana edad. La incidencia es más frecuente en heterocigotos. Los pacientes con insuficiencia hepática de subtipo 1-AT tienen un desarrollo más lento y diferentes manifestaciones clínicas. Se informa que el riesgo de insuficiencia hepática en pacientes con insuficiencia hepática heterocigótica de 1-AT aumenta significativamente.120 recién nacidos PiZZ informados por Sreger Hay 14 ictericia obstructiva a largo plazo en los niños, hepatitis neonatal y cirrosis en la infancia, enfisema en la edad adulta, cirrosis por deficiencia de antitripsina 1 en adultos puede ser asintomática, pueden presentarse manifestaciones clínicas de cirrosis, Cáncer de hígado, más común en pacientes mayores de 50 años de pacientes homocigotos.
Para los pacientes con hepatitis crónica no infecciosa, los pacientes con hepatoesplenomegalia inexplicada, cirrosis e hipertensión portal deben considerarse para la posibilidad de enfermedad hepática por deficiencia de 1-AT. También se debe tener en cuenta que un pequeño número de cánceres de hígado son causados por la deficiencia de 1-AT.
La electroforesis de proteínas séricas muestra que la deficiencia de globulina 1 a menudo indica la enfermedad. La determinación directa de antitripsina 1 puede confirmar el diagnóstico, pero se debe enfatizar el análisis del fenotipo genético. Debido a que la producción de 1-AT se ve afectada por estos factores, el diagnóstico debe basarse en el análisis fenotípico. No solo se basa en la detección de nivel 1-AT.
Biopsia de células hepáticas.
Examinar
Examen de la enfermedad hepática por deficiencia de antitripsina 1
1. La determinación de la concentración de 1-antitripsina sérica (valor normal 2000 ~ 3000mg / L): 10% ~ 15% menos de lo normal, puede ser útil para el diagnóstico, pero no se puede diagnosticar, porque en la inflamación aguda, el 1-antipáncreas sérico La concentración de proteasa puede aumentar.
2. Análisis fenotípico de pi La identificación del fenotipo de 1-antitripsina se puede establecer mediante enfoque isoeléctrico o electroforesis en agar bajo condiciones ácidas. Actualmente, la tecnología de PCR se ha utilizado para detectar variantes de 1-antitripsina, que no solo es rápida sino también sensible. Es altamente sexual y requiere muy poco material celular. Esta técnica es útil para confirmar el diagnóstico, el cribado de la población y el diagnóstico prenatal.
La biopsia de hígado mostró cirrosis hepática. La tinción de PAS mostró cuerpos de inclusión característicos en las células hepáticas. La tinción de fluorescencia mostró que las partículas azules, es decir, las bandas fluorescentes de anticuerpos anti-antitripsina 1, se acumularon en las células del hígado.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico diferencial de enfermedad hepática por deficiencia de antitripsina 1
1. La identificación del daño hepático colestásico inducido por fármacos y la ictericia obstructiva extrahepática depende del historial médico detallado, diversas manifestaciones alérgicas y ultrasonido B, CT, MRI, colangiopancreatografía retrógrada y otros exámenes.
2. La cirrosis hepática tiene hepatitis crónica, infección por esquistosomiasis, abuso de alcohol a largo plazo y otros antecedentes médicos, función hepática, ultrasonido B, tomografía computarizada, biopsia hepática y otra identificación útil.
