leucemia mieloide crónica
Introducción
Introducción a la leucemia mieloide crónica La leucemia mieloide crónica (LMC) es un tumor maligno formado por la proliferación clonal de células madre hematopoyéticas de la médula ósea. La mayoría de los pacientes tienen un inicio lento, a menudo asintomático en la etapa inicial, y desarrollan fatiga, pérdida de apetito, plenitud abdominal, sudoración nocturna y pérdida de peso. Se realizó un examen adicional debido a un aumento en el recuento de glóbulos blancos o la masa del abdomen superior izquierdo como resultado del examen físico. Por lo general, la mayoría de los pacientes con LMC se encuentran clínicamente en una fase "crónica" o "estable", que puede durar de 3 a 4 años. Los síntomas comunes incluyen: anemia, molestias en el bazo, sangrado y fatiga, pérdida de peso y fiebre baja. Algunos pacientes eran asintomáticos y fueron diagnosticados mediante un examen físico de rutina del recuento de glóbulos blancos, aumento del recuento de plaquetas o agrandamiento del bazo. Un pequeño número de pacientes tiene dolor en las articulaciones de gota. Además, hay discapacidades visuales, enfermedades neurológicas y erecciones anormales del pene. Los pacientes en la fase crónica son menos susceptibles a la infección y la fiebre es rara. Cuando la enfermedad progresa, el paciente comienza a tener fiebre, dolor óseo, esplenomegalia, los recuentos de glóbulos blancos continúan aumentando y las células primordiales en la médula ósea o la sangre periférica aumentan. Clínicamente, se puede dividir en fase crónica, fase acelerada y fase de explosión. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.0005% - 0.0008% Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: anemia
Patógeno
Causas de la leucemia mieloide crónica
Primero, la causa de la enfermedad.
1. La radiación ionizante puede aumentar la incidencia de CML. La incidencia de CML en los sobrevivientes después del bombardeo atómico en Hiroshima y Nagasaki, los pacientes con espondilitis anquilosante que reciben radioterapia espinal y el cáncer de cuello uterino que reciben radioterapia es significativamente mayor que en otras poblaciones.
2, la exposición a largo plazo al benceno y a varios pacientes con cáncer que reciben quimioterapia puede provocar CML, lo que sugiere que ciertos químicos también están relacionados con la CML.
3. La frecuencia de los antígenos HLA CW3 y CW4 en pacientes con LMC aumentó, lo que indica que puede ser un gen de susceptibilidad de LMC.
4. A pesar de los informes de CML familiar, la agregación familiar de CML es muy rara. Además, no hay un aumento en la incidencia de CML en otros miembros de gemelos monocigóticos. Los padres e hijos de pacientes con CML no tienen cromosomas Ph caracterizados por CML, lo que indica que CML es un tipo de Leucemia adquirida
Segundo, la patogenia.
1. Originado a partir de células madre hematopoyéticas La CML es una enfermedad clonal adquirida que se origina en células madre hematopoyéticas. Las principales evidencias son:
La fase crónica de 1CML puede tener glóbulos rojos, neutrófilos, acidófilos / basófilos, monocitos y trombocitosis;
Las células eritroides, neutrófilos, acidófilos / basófilos, macrófagos y megacariocitos de pacientes con 2CML tienen cromosomas Ph;
3 En pacientes con CML heterocigota G-6-PD, los glóbulos rojos, neutrófilos, acidófilos / basófilos, monocitos y plaquetas expresan la misma isoenzima G-6-PD, fibroblastos U otras células somáticas pueden detectar dos isoenzimas G-6-PD;
4 Cada una de las células analizadas tiene la misma anormalidad estructural del cromosoma 9 o 22;
5 Estudios de biología molecular La variación del punto de ruptura del cromosoma 22 solo existe en diferentes pacientes con LMC, y los puntos de ruptura son consistentes en diferentes células del mismo paciente;
6 El polimorfismo del locus del gen ligado al cromosoma X y el análisis del patrón de inactivación también confirmaron que la CML es hematopoyesis monoclonal.
2. Función anormal de las células progenitoras Las células progenitoras mieloides relativamente maduras tienen anormalidades dinámicas celulares obvias, bajo índice de escisión, pocas células en la etapa de síntesis de ADN, ciclo celular prolongado, desarrollo de nucleoplasma desequilibrado, la vida media de los granulocitos maduros es normal. La prolongación de los granulocitos, usando la prueba de suicidio 3H, confirmó que solo el 20% de las colonias de CML estaban en la etapa de síntesis de ADN, mientras que los humanos normales tenían un 40%, las partículas originales de CML, el índice de etiquetado promielocítico era más bajo de lo normal y los marcadores de granulocitos medios y tardíos. No hubo diferencias significativas entre el índice y el control normal. La proliferación de células progenitoras mieloides CML y células progenitoras de sangre periférica fue diferente en el cultivo de colonias progenitoras hematopoyéticas. El número de CFU-GM y BFU-E en la médula ósea fue generalmente mayor que el de los controles normales, pero también podría incrementarse. Normal o disminuido, y la sangre periférica se puede aumentar a 100 veces el control normal El cultivo a largo plazo de células de médula ósea en pacientes con LMC con Ph positivo descubrió que las células progenitoras con Ph negativo se pueden detectar en el medio de cultivo después de varias semanas de cultivo. Principalmente debido a la función de adhesión anormal de las células progenitoras hematopoyéticas de CML.
3. Patología molecular En 1960, Nowell y Hungerfor describieron el cromosoma Ph asociado a CML, que fue la primera anomalía cromosómica no aleatoria asociada con un tumor humano específico. Rowley fue confirmado por primera vez mediante técnicas de tinción de quinina y Giemsa en 1973. El cromosoma Ph (22q-anormal) encontrado en CML es causado por la translocación cromosómica t (9; 22) (q34; q11). En 1982, el gen ABL fue clonado en la región de ruptura 9q34. En 1983, se confirmó el fragmento del gen ubicado en q34. Un gen llamado BCR, que se encuentra en el cromosoma 22 y la región de escisión 22q11, forma un gen de fusión BCR-ABL.
(1) Gen ABL: el protooncogen c-abl se encuentra en q34 y está altamente conservado durante el desarrollo de la especie. Codifica una proteína que se expresa de manera ubicua en todos los tejidos de mamíferos y varios tipos de células. El c-abl tiene aproximadamente 230 kb de largo. Con 11 exones, el extremo 5 'del centrómero, el primer exón de este gen tiene dos formas, los exones 1a y 1b, por lo tanto, hay dos ARNm c-abl diferentes, primero La especie se llama 1a-11, 6kb de largo, incluido el exón 1a-11; la otra se llama 1b, comenzando por el exón 1b, que abarca el exón 1a y el primer intrón, el mismo exón 2 -11 está conectado a una longitud de 6 kb. La transcripción de ARN de estos dos ABL codifica dos proteínas ABL diferentes con un peso molecular de 145,000. El análisis de la secuencia de ADN reveló que c-abl pertenece a la familia de la proteína tirosina quinasa no receptora. Además del fragmento de quinasa, el gen también tiene fragmentos SH2 y SH3 que son importantes en la interacción y regulación de las proteínas de señalización. C-abl se caracteriza por un gran fragmento no catalítico C-terminal que contiene ADN y unión al citoesqueleto. La secuencia importante y una región involucrada en la señal, el p145ABL normal se desplaza entre el núcleo y el citosol. Se localiza principalmente en el núcleo y tiene baja actividad de tirosina quinasa. La actividad y la localización intracelular de p145ABL están reguladas por las integrinas del citoesqueleto y la matriz extracelular. Los estudios existentes han demostrado que al menos en los fibroblastos, ABL está activado. Se requiere adhesión celular, por lo que ABL puede estar involucrado en el crecimiento celular y el control de diferenciación al transmitir la señalización de la integrina al núcleo para que actúe como un puente entre la adhesión y las señales del ciclo celular.
(2) Gen BCR: el gen BCR se encuentra en 22q11, 130 kb de longitud, con 21 exones, comenzando desde el extremo 5 'hasta el gránulo central, con 4.5 kb y 6.7 kb de diferentes patrones de transcripción de ARNm de BCR, que codifican un peso molecular Para las 160,000 proteínas p160 BCR, la proteína tiene actividad quinasa, y el término C de p160 BCR está asociado con la actividad GTP de la proteína de unión a GTP asociada a ras p21.
(3) Gen BCR-ABL: el gen c-abl ubicado en 9q34 se encuentra en el cromosoma 22 y el gen bcr ubicado en 22q11 forma un gen de fusión BCR-ABL. Hasta ahora, se han encontrado tres grupos de puntos de corte bcr en pacientes con LMC. M-bcr, m-bcr, u-bcl y 6 modos de transcripción de fusión BCR-ABL, correspondientes a M-bcr, b2a2, b3a2, b2a3, la proteína codificada es p210, y correspondiente a m-bcr, hay ela2, La proteína codificada es p190, y correspondiente a u-bcr, hay e19a2, y la proteína codificada es p230.
Se ha demostrado que BCR-ABL causa CML en modelos de ratón. La proteína de fusión BCR-ABL se localiza en el citoplasma y tiene una actividad de tirosina quinasa muy alta al alterar algunas de las proteínas reguladoras clave del sustrato catalítico BCR-ABL. El estado de activación activa una variedad de vías de señalización, como la activación de la vía de señalización Ras implicada en la proliferación y diferenciación celular, aumentando el número de células progenitoras, reduciendo el número de células madre y haciendo que las células madre formen parte del grupo de proliferación, permitiendo así que los granulocitos inmaduros se expandan, Otro mecanismo de acción de BCR-ABL es alterar la función normal de la integrina. Las células progenitoras hematopoyéticas normales se adhieren a la matriz extracelular, y la adhesión está mediada por receptores de la superficie celular progenitora, especialmente las integrinas. BCR-ABL interfiere con 1. La función de las integrinas conduce a defectos en la función de adhesión celular de las células CML, liberando células inmaduras a la sangre periférica y migrando al espacio extramedular.
Recientemente, la investigación sobre la patogénesis de la CML ha progresado:
1 El cultivo in vitro encontró que BCR-ABL prolonga el tiempo de crecimiento independiente del factor de las células progenitoras de CML al inhibir la apoptosis;
2 La regulación descendente de la expresión de BCR-ABL por oligonucleótidos antisentido puede inhibir el crecimiento de células leucémicas en ratones al aumentar la sensibilidad de las células a la apoptosis, especialmente reduciendo la formación de colonias progenitoras tempranas en pacientes con LMC y reduciendo líneas celulares similares a CML. Proliferación celular;
3 la expresión de células hematopoyéticas de ratón tumorigénicas transformadas, independientes del factor BCR-ABL aumentó la sensibilidad a la apoptosis mediante la regulación positiva de bcl-2, BCR-ABL cuando se suprime la expresión de bcl-2 Las células positivas se han convertido en factores dependientes y no tumorigénicos. Los resultados experimentales anteriores indican que BCR-ABL inhibe la apoptosis y conduce a la expansión continua de las células mieloides, que es otra patogénesis de la CML.
(4) Mecanismo de cambios catastróficos: los estudios citogenéticos han encontrado que el 80% de los pacientes con LMC AP o BP tienen anomalías cromosómicas secundarias. Las anomalías más comunes son +8, + Ph, i (17), +19, +21 y -Y, aproximadamente el 80% de los pacientes con leucemia mieloide aguda (granulosis aguda) tienen anomalías cromosómicas sexuales no aleatorias, y su cariotipo a menudo aparece como hiperdiploide, la anormalidad más común es +8 y +8 a menudo Similar a otras anomalías cromosómicas como i (17), + Ph, +19, seguido de + Ph, i (17) e -Y, aproximadamente el 30% de los pacientes con leucemia linfocítica aguda (lixiviación urgente) Anomalías cromosómicas sexuales clonales, a menudo pérdida cromosómica, que se manifiestan como anormalidades subdiploides o estructurales, las anomalías comunes son + Ph y -Y, +8 raro, no se ha informado de i (17), -7,14q + y ducha aguda Especificidad variable, aunque los estudios han encontrado que la CML tiene mutación N-Ras y expresión del gen c-Myc en la fase blástica, pero su incidencia es extremadamente baja, el gen Rb en los pacientes con CML en la fase blástica rara vez cambia, Sill et al encontraron el gen p161NK4A La deleción homocigótica está asociada con la lixiviación aguda de CML, y el mecanismo molecular agudo de CML es aún más gen p53, del 20% al 30% de los pacientes con gránulos agudos. Hay anormalidades en la estructura y expresión del gen p53. Las características del cambio del gen CMLp53 son: 1 los cambios principales son reordenamientos y mutaciones genéticas; 2 se observan principalmente en la granulación aguda, la lixiviación aguda es rara; la mutación 3p53 es común en pacientes con 17P anormal; 4p53 La mutación puede conducir a un cambio agudo de granulocitos de la LMC. Recientemente, hay informes sobre el grado de metilación del gen calmodulina, la relación entre la longitud de los telómeros y la actividad de la telomerasa y la explosión de la LMC, pero su importancia necesita mayor aclaración.
Prevención
Prevención de leucemia mieloide crónica
Evite o reduzca la exposición de sustancias nocivas como sustancias radiactivas, productos químicos y productos químicos.
Complicación
Complicaciones de la leucemia mieloide crónica Complicaciones anemia
1. Algunos pacientes en la fase crónica pueden tener embolia esplénica, ruptura del bazo y hemorragia del bazo.
2, el período de aceleración, el período de explosión puede combinarse con infección, fiebre, anemia, insuficiencia cardíaca y otras complicaciones, la artritis gotosa aguda puede complicarse por el pulmón, el sistema nervioso central, algunos órganos sensoriales especiales y el pene y otro flujo sanguíneo circulante Obstruidos, los síntomas y signos correspondientes, como dificultad para respirar, dificultad para respirar, cianosis, mareos, lenguaje poco claro, convulsiones, coma, visión borrosa, tinnitus, pérdida auditiva y erección anormal del pene.
Síntoma
Síntomas de leucemia mieloide crónica Síntomas comunes Leucocitosis Dolor óseo Esplenomegalia Agrandamiento de ganglios linfáticos Agrandamiento hepático Aumento de calor bajo Pérdida de peso Sensibilidad torácica Dolor articular
Fase crónica
(1) Síntomas: la mayoría de los pacientes con LMC generalmente se encuentran en una fase "crónica" o "estable". Este período dura de 3 a 4 años. Los síntomas comunes incluyen: anemia, molestias en el bazo, sangrado y fatiga, pérdida de peso y fiebre baja. Tal como el aumento en el metabolismo, del 20% al 40% de los pacientes con síntomas asintomáticos, debido al examen físico de rutina, se encontró que el número de glóbulos blancos, el aumento del recuento de plaquetas o el diagnóstico de agrandamiento del bazo, un pequeño número de pacientes con dolor en la articulación facetaria gotosa, además, discapacidad visual, nervios Lesiones sistémicas y erecciones anormales del pene, etc., los pacientes en fase crónica son menos susceptibles a la infección, la fiebre es rara.
(2) Signos: se manifiesta principalmente como infiltración de órganos, el 90% de los pacientes con esplenomegalia, en diversos grados, las costillas pueden alcanzar el bazo extendido a la cavidad pélvica, duro y a menudo tienen una incisión obvia, el área del bazo puede tocar la sensación de fricción cuando la embolia del bazo O olor a fricción, puede haber un agrandamiento hepático de leve a moderado, la linfadenopatía es rara, el esternón a menudo sensible, con el extremo inferior del tallo del esternón, infiltración retiniana del fondo, dilatación visible del vasoespasmo retiniano, y puede verse en forma de escamas Manchas de sangrado y centros de infiltración blanca.
2. El período catastrófico
Después de varios meses o años en la fase crónica, las células madre hematopoyéticas malignas están extremadamente proliferadas, los gránulos de médula ósea + células promielocíticas 20%, pueden estar asociados con cambios en la mielofibrosis causados por un factor de crecimiento derivado de plaquetas excesivo, y cuando cada paciente cambia rápidamente Todavía no es predecible que en caso de un cambio rápido, la condición se deteriore rápidamente y el tratamiento sea muy difícil. El período de supervivencia rara vez excede los 6 a 12 meses.
(1) Síntomas: hay fiebre de causa desconocida, el bazo se agranda aún más; infiltración ósea, sangrado y masa extramedular, como infiltración, como linfadenopatía, masa de tejidos blandos o lesiones osteolíticas.
(2) Tipo de cambio rápido:
1 aproximadamente 65% para la granulación aguda: incluyendo: A. crisis de granulocitos primordiales, cambios repentinos repentinos en la enfermedad, una gran cantidad de granulocitos en la médula ósea o la sangre, el gránulo original + gránulos tempranos> 90%, la enfermedad se desarrolla rápidamente, el curso de la enfermedad Corto, generalmente dentro de 1 a 2 meses de la muerte; B. Explosión granular lenta, se refiere al proceso de conversión de CML durante varias semanas a varios meses, todos los signos de leucemia aguda, los gránulos originales + tempranos en la médula ósea> 20%, resistente al tratamiento El medicamento tiene un período de supervivencia de no más de 6 meses.
2 aproximadamente 30% para la lixiviación aguda: incluyendo leucemia linfoblástica aguda común (C-ALL), leucemia linfocítica no T no B, leucemia pre-B y B, leucemia de células T, lixiviación aguda después de vincristina y salpicaduras Nisson fue relevado temporalmente, pero finalmente murió dentro de 0.5 a 1 año.
El 35% son otros tipos raros de cambios agudos en la médula: incluidos los cambios en las células del tejido, la eritroleucemia, los cambios en megacariocitos y los cambios en las células mononucleares agudas, la sangre, la médula ósea, la morfología celular y otros cambios tienen sus características correspondientes y un pronóstico desfavorable. La mayoría de los pacientes mueren dentro de los 6 meses después de un cambio repentino.
3. Periodo de aceleración
Entre la fase crónica y la fase aguda, este período comienza con fiebre baja, esplenomegalia, anemia, aumento gradual de la anemia, los glóbulos blancos continúan aumentando, las células inmaduras comienzan a aumentar, gránulos + gránulos tempranos 10%, medicamentos efectivos La resistencia a los medicamentos puede convertirse en una fase aguda típica en semanas o meses.El cromosoma ha cambiado en esta fase, como la fase aguda, por lo que el cambio cromosómico es anterior a los cambios hematológicos y clínicos, y puede usarse como progresión y pronóstico de la enfermedad. El indicador de juicio.
La LMC típica se acompaña de esplenomegalia y aumenta el número de glóbulos blancos en la sangre periférica. Se puede observar que los granulocitos, eosinófilos y basófilos inmaduros en todas las etapas y la mieloproliferación son marcados o extremadamente activos, principalmente proliferación de células granulocíticas, neutras y jóvenes. Proliferan los granulocitos en forma de bastón, también aumentan los eosinófilos y / o basófilos, las líneas celulares de megacariocitos a menudo proliferan, la puntuación de fosfatasa alcalina (ALP) de neutrófilos se reduce y el examen citogenético tiene cromosoma Ph o aplicación. Métodos biológicos moleculares para detectar la reordenación o fusión del gen BCR-ABL, el diagnóstico no es difícil.
Examinar
Examen de leucemia mieloide crónica
Fase crónica
(1) Sangre: el número de glóbulos blancos es a menudo> 50 × 109 / L, a veces hasta 500 × 109 / L, y aproximadamente 1/3 de los pacientes tienen hemoglobina <110g / L. La mayor parte de la anemia es pigmentación positiva de las células normales, y las plaquetas tienden a aumentar, a veces hasta 1000 × 109 / L, un pequeño número de pacientes puede reducirse normalmente, el examen de frotis de sangre se puede ver en diferentes etapas de granulocitos, en la etapa de granulocitos media, tardía, células de materia prima <5%, partículas primarias + promielocitos 10 %, granulocitos eosinófilos y basófilos, un pequeño número de glóbulos rojos nucleados.
(2) Médula ósea: la hiperplasia es extremadamente activa o significativamente activa, con gránulos como la proporción, la proporción de gránulos a rojo se puede aumentar a 10: 1 a 20: 1, y los gránulos aumentan en cada etapa. Principalmente, la proporción de eosinófilos a basófilos fue significativamente mayor de lo normal, y los megacariocitos y las plaquetas también aumentaron.
(3) fosfatasa alcalina de neutrófilos (ALP): la puntuación de tinción se reduce o se acerca a cero.
(4) Examen citogenético y biológico molecular: más del 90% de los pacientes con fase crónica de la médula ósea a menudo son positivos para el cromosoma Ph, y la técnica de zonificación demuestra que el cromosoma 3 del brazo largo 3 de la región 4 de la banda y el 22 cromosoma 1 de la región 1 del segmento de la banda La translocación mutua, es decir, t (9; 22) (q34; 11), la hibridación in situ del cromosoma de fluoresceína (FISH) es más sensible, ya que extrae el ADN de la médula ósea o las células mononucleares de sangre periférica, que se pueden detectar mediante transferencia Southern El reordenamiento del gen Bcr ocurre en el 5to extremo (b3a2). Si se extrae el ARN de la médula ósea o de las células mononucleares de la sangre, se puede detectar el ARNm de la transcripción bcr / abl mediante reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR). El método más sensible y específico.
(5) Ensayo bioquímico en suero: el ácido úrico sérico, la lactato deshidrogenasa y la lisozima a menudo aumentan.
2. El período catastrófico
La anemia se agrava rápidamente y el número de granulocitos en la médula ósea y la sangre periférica aumenta significativamente. Los granulocitos de la médula ósea son 20%. Si es una crisis aguda, puede alcanzar más del 90% de la tarjeta. Trombocitopenia. Las células del núcleo neutrófico pueden ser fosfatasa alcalina. Elevado o normal, examinado genéticamente, a menudo aneuploide, además del cromosoma Ph de t (9; 22) (q341; q11), también unido a otras anomalías cromosómicas, como la aparición de un segundo cromosoma Ph, o más Un cromosoma 8 (+8), o un brazo del brazo largo del cromosoma 17 (ISO17q-).
3. Periodo de aceleración
Los glóbulos blancos continúan aumentando, las células inmaduras comienzan a aumentar y las partículas originales + gránulos jóvenes tempranos 10%.
1. La sección patológica de la biopsia de médula ósea con tinción de plata a menudo muestra hiperplasia de fibra reticular, aproximadamente la mitad de los pacientes con proliferación significativa.
2. Según la afección, los síntomas y los signos, elija rayos X, tomografía computarizada, resonancia magnética, ultrasonido B, electrocardiograma y otras pruebas.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de leucemia mieloide crónica.
Primero, los criterios diagnósticos
La CML típica, también conocida como leucemia mieloide crónica (CGL), debe ser positiva para el gen de fusión BCR-ABL positivo al cromosoma Ph, o negativa para el cromosoma Ph, pero positiva para el gen de fusión BCR-ABL, y debe ser uno de los siguientes: 1 Aumento de los leucocitos de sangre periférica, principalmente neutrófilos, granulocitos inmaduros> 10%, células primordiales (tipo I + II) <10%, la hiperplasia mieloide 2 fue extremadamente activa, con células mesenquimales neutras y Las siguientes etapas son principalmente neutrófilos, y las células originales (tipo I + II) son <10%.
1. Criterios de estadificación Debido a que el 90% de la LMC tiene una fase crónica de aproximadamente 3 años después del período medio, inevitablemente entrará en la fase acelerada y finalmente se desarrollará en la fase de explosión, terminando con la enfermedad leucocitaria aguda, por lo que es necesario comprender las características de cada período, a continuación. Introducir los estándares de puesta en escena actualmente aplicados en China.
(1) Periodo crónico:
1 manifestaciones clínicas: asintomática, o solo fiebre baja, fatiga, sudoración, pérdida de peso y otros síntomas.
2 sangre: el recuento de glóbulos blancos aumenta, principalmente neutro, joven, joven, varilla y granulocitos, las células primordiales (tipo I + II) <10%, alcalófilas y eosinofilia, pueden tener una pequeña cantidad de infantil Glóbulos rojos
3 médula ósea: la hiperplasia es extremadamente activa, principalmente hiperplasia de granulocitos, granulocitos medianos, jóvenes y en forma de bastón, células primordiales (tipo I + II) <10%.
El cromosoma 4Ph y / o el gen de fusión BCR-ABL es positivo.
5 Cultivo de sangre periférica CFU-GM: el número de colonias y grupos fue significativamente mayor de lo normal.
(2) Si el período de aceleración tiene alguno de los siguientes 2 elementos, se puede diagnosticar.
1 Fiebre inexplicable, anemia, aumento de sangrado y / o dolor óseo.
2 agrandamiento progresivo del bazo.
3 reducción o aumento progresivo de plaquetas no inducidas por fármacos.
4 basófilos de sangre periférica> 20%.
5 células primordiales (tipo I + II) en sangre periférica y / o médula ósea 10%, pero <20%.
6 la patología de la médula ósea tiene una proliferación significativa de fibras de colágeno.
7 anomalías cromosómicas distintas del cromosoma Ph (8, 17, 19 y 22 son las más comunes).
8 tratamiento fallido de medicamentos tradicionales anti-CGL.
Defectos de proliferación y diferenciación de 9CFU-GM, aumento de la agrupación, aumento de la relación grupo / columna.
(3) Cualquiera de los siguientes puede ser diagnosticado durante el período catastrófico.
1 Sangre periférica o médula ósea, células primordiales (tipo I + II), o linfocitos primitivos + ingenuos, o monocitos primordiales + ingenuos 20%.
2 blastos de sangre periférica (tipo I + II) + promielocitos 30%.
3 células blásticas de médula ósea (tipo I + II) + promielocitos 50%.
4 células primordiales extramedulares infiltradas.
Los criterios de estadificación del Registro Internacional de Trasplantes de Médula Ósea en 1987 fueron generalmente los mismos que los estándares nacionales.
2, variante CML
(1) leucemia neutrofílica crónica (CNL): pacientes con cromosoma Ph negativo, gen de fusión BCR-ABL negativo, manifestaciones clínicas de ANL y cambios hematológicos también son diferentes de la CML típica, los pacientes generalmente solo tienen bazo leve Hinchado; los leucocitos de sangre periférica aumentaron en (30 ~ 50) × 109 / L, la gran mayoría de las células nucleadas lobulares neutrales maduras, los basófilos generalmente no aumentan, las puntuaciones de tinción de ALP aumentan; la médula ósea también está madura Predominan los neutrófilos y la progresión de la enfermedad es aproximadamente la misma que la de la CGL. En 2001, el nuevo esquema de clasificación de los tumores mieloides WH0 ha clasificado la CNL en enfermedades mieloproliferativas y ya no pertenece a la CML.
(2) Leucemia mielomonocítica crónica (CMML): pacientes con cromosoma Ph negativo, gen de fusión BCR-ABL negativo, sus cambios clínicos y hematológicos también son diferentes de la CML típica, el bazo del paciente generalmente no se agranda, o solo una leve inflamación Grande; la elevación de leucocitos en sangre periférica es baja, rara vez> 100 × 109 / L, neutrófilos ingenuos <5%, y los monocitos maduros aumentaron significativamente, número absoluto> 1 × 109 / L; gránulos en la médula ósea La hiperplasia es obvia, los monocitos maduros también están ligeramente aumentados, la proporción de glóbulos rojos jóvenes es a menudo> 15%, pero las líneas básicamente no son hematopoyesis patológica, ni siquiera ligera; la enfermedad progresa más rápido que la CGL, el efecto del tratamiento es pobre, 2001 Clasificación de tumor mieloide de la OMS El régimen ha clasificado CMML en trastornos mielodisplásicos / mieloproliferativos (MD / MPD).
(3) LMC juvenil (jCML): ocurre en LMD adolescente, la mayoría en manifestaciones clínicas, cambios hematológicos y citogenéticos y LMC típica, solo la misma enfermedad ocurre en personas jóvenes, pero otra La CML adolescente es una enfermedad diferente de la CML típica:
1 Su cromosoma Ph es negativo, el gen de fusión BCR-ABL también es negativo y no hay otras anomalías cromosómicas.
2 Clínicamente, a menudo hay daño en la piel y la enfermedad progresa rápidamente, similar a la leucemia mieloide aguda (AML).
3 Las líneas celulares de médula ósea y monocitos proliferan simultáneamente, y las células originales son <20%. Se sugiere que se denomine leucemia mohocítica juvenil.
4 El aumento de los glóbulos blancos es menor que el de la CML típica, y la proporción de granulocitos inmaduros es mayor, pero los basófilos son normales o solo aumentan ligeramente, mientras que los monocitos son> 1 × 109 / L.
Cinco rasgos característicos de la electroforesis de hemoglobina mostraron que el 50% de los pacientes tenían HbF elevada, mientras que HbA2 disminuía y los niveles de anhidrasa carbónica de glóbulos rojos disminuían.
A menudo se reducen 6 plaquetas y también se reducen los megacariocitos de médula ósea.
La CML con las características anteriores, llamada jCML, es muy similar al síndrome de gamma único, pero el examen cromosómico puede identificarlo. En el nuevo esquema de clasificación de la OMS anterior, jCML se ha clasificado en MD / MPD.
(4) CML atípica (CML atípica, aCML): aCML y CML típica tienen anormalidades similares en pruebas clínicas y de laboratorio, pero en menor medida, llamadas aCML (incluyendo esplenomegalia, litros de glóbulos blancos) Alta amplitud, relación de neutrófilos inmaduros y número de basófilos. Además, aCML a menudo tiene anemia, las células mononucleares de sangre periférica aumentan ligeramente, 1/3 de los pacientes tienen puntajes ALP elevados y las células eritroides de médula ósea son relativamente más. Y con la enfermedad de múltiples linajes, la hematopoyesis a menudo termina con insuficiencia de la médula ósea a medida que la enfermedad progresa y es aguda. La diferencia principal entre aCML y CML típica es que tanto el cromosoma Ph como el gen de fusión BCR-ABL son negativos, y a menudo hay otras anomalías cromosómicas. Por ejemplo, el pronóstico de la trisomía 8 es significativamente peor que el de la CGL, y la mediana del tiempo de supervivencia es de solo 1 a 1, 5. En el nuevo esquema de clasificación de la OMS anterior, aCML también se ha clasificado en MD / MPD.
3. Etapas de acuerdo con factores pronósticos: algunos académicos extranjeros han propuesto algunos criterios de clasificación basados en factores pronósticos pobres o resultados de cálculo de ecuaciones de regresión.
Agrupación: aunque se han propuesto varios patrones de agrupación, hasta ahora se ha reconocido como la fórmula de riesgo relativo propuesta por Sokal et al. (1984) en el CMI Internacional, Grupo de Estudio de Pronóstico:
El hombre es 1, la mujer es 2, el hematocrito se calcula en% y el valor de riesgo relativo se calcula de acuerdo con la fórmula anterior. Los pacientes con LMC se pueden dividir en grupo de bajo riesgo (<0, 8), grupo de riesgo intermedio (0, 8 ~ 1, 2) ) y grupos de alto riesgo (> 1, 2).
Dado que la fórmula anterior se infiere principalmente de pacientes con quimioterapia convencional (principalmente busulfán e hidroxiurea), el valor de los pacientes tratados con IFN- es relativamente pobre. Recientemente, Hasford et al. Trataron pacientes con IFN- según 1300 casos. La información presentaba un nuevo sistema de puntos.
Clínicamente, los pacientes con bazo inexplicable obviamente están hinchados, la sensibilidad esternal, el recuento periférico de glóbulos blancos aumenta significativamente y (o) los pacientes basófilos y eosinófilos deben estar alertas a la presencia de CML, se deben observar cuidadosamente los frotis de sangre oportunos La morfología de las células nucleares, como la aparición de un cierto número de células mesozoicas tardías neutras, después de la exclusión de reacciones similares a la leucemia, puede hacer un diagnóstico preliminar de CML, por lo que atribuir importancia al examen clínico y al examen de rutina de sangre puede ser el diagnóstico de CML Proporcionar información valiosa.
La punción de la médula ósea muestra hiperplasia o hiperactividad, y es principalmente un linaje de granulocitos, principalmente células mesangiales neutras y neutrófilos en las siguientes etapas, que pueden diagnosticarse básicamente como CML. Según los estándares internacionales, la CML debe ser diagnosticada. Evidencia biológica genética y / o molecular de que se detecta el cromosoma Ph y / o el gen de fusión BCR-ABL, o al menos se detecta la proteína de fusión BCR-ABL expresada por este último, especialmente en casos clínicos o hematológicos atípicos. En los casos, es necesario realizar este examen para mejorar el nivel de diagnóstico y diagnóstico diferencial.
Segundo, diagnóstico diferencial
1, en casos atípicos, la LMC debe asociarse con una reacción leucémica diferencial similar a la leucemia puede ser secundaria a shock, infección grave, tuberculosis, tumor avanzado o embarazo, tarde, el recuento de glóbulos blancos es inferior a 50 × 109 / L, neutro La puntuación de la tinción de fosfatasa alcalina celular a menudo aumenta, sin la anormalidad del cromosoma Ph y el gen de fusión bcr / abl. Después de controlar la enfermedad primaria, los glóbulos blancos pueden volver a la normalidad y deben diferenciarse de la mielofibrosis primaria (MF), MF A menudo hay esplenomegalia obvia, los glóbulos blancos y las plaquetas se pueden aumentar, aparecen partículas jóvenes en la sangre, glóbulos rojos jóvenes, fáciles de confundir con CML, pero los pacientes con MF con cromosoma Ph negativo, biopsias de médula ósea e hiperplasia de fibras de colágeno.
2. Las manifestaciones clínicas de la LLA Ph-positiva y la LMC sin fase aguda fueron similares. La esplenomegalia fue más obvia. El cariotipo cromosómico de la LLA Ph-positiva pudo restablecerse a la normalidad durante la remisión y reapareció cuando recurrió. Es difícil reducir el cromosoma Ph, y está acompañado de anomalías cromosómicas adicionales. Desde el nivel molecular, se puede encontrar que aproximadamente la mitad del gen de fusión ALL positivo para Ph y su producto de expresión son idénticos a CML, el punto de ruptura está en M-bcr y el producto bcr / abl es p210. La otra mitad de la ALL Ph-positiva tiene un punto de corte de aproximadamente 40 kb en la región M-bcr aguas arriba de M-bcr, y el producto proteico es p190. Como prueba genética, se necesitan cebadores y sondas diferentes de la CML Ph-positiva para distinguir CML
3, la CML también debe identificarse con varias enfermedades relacionadas de la CML original porque tienen leucocitos de sangre periférica elevados, granulocitos inmaduros; la hiperplasia de la médula ósea es obvia o extremadamente activa, principalmente el sistema de granulocitos; a menudo acompañado de esplenomegalia Los signos, la CML y la identificación de estas enfermedades relacionadas son la detección del cromosoma Ph y el gen de fusión bcr / abl, la CML es positiva y las enfermedades relacionadas son negativas, y otros puntos de identificación se enumeran brevemente a continuación.
(1) Leucemia neutrofílica crónica (CNL): las células que proliferan en la médula ósea son principalmente células nucleadas lobulares neutras maduras, y la puntuación de tinción de fosfatasa alcalina (ALP) de neutrófilos en sangre periférica a menudo aumenta, actualmente la OMS La CNL se ha clasificado en la clasificación de las enfermedades mieloproliferativas.
(2) CML atípica (aCML): es esencialmente una enfermedad que es completamente diferente de la CML típica, y el nombre no es adecuado. ACML tiene anemia en la etapa temprana de la enfermedad, trombocitopenia, y el aumento de glóbulos blancos es bajo o no aumenta. Los basófilos de sangre periférica son raros o ausentes; la médula ósea a menudo tiene una o más hematopoyesis patológicas; la esplenomegalia no es significativa; la etapa tardía a menudo se manifiesta como insuficiencia de la médula ósea, cambios agudos <50%.
(3) Leucemia mielomonocítica crónica (CMML): CMML con síndrome mielodisplásico (MDS) en la clasificación original de FAB tiene hematopoyesis y blastocitosis patológica obvia (RAEB), acompañada de células mononucleares de sangre periférica> 1 × 109 / L, que no es fácil de confundir con CML. Se debe identificar cuidadosamente otro tipo de CMML proliferante. Excepto por el cromosoma Ph y el gen de fusión bcr / abl mencionados anteriormente, las células mononucleares de sangre periférica son> 1 × 109 / L. El principal punto de identificación.
(4) leucemia monocítica de granulocitos juveniles (JMML): es una leucemia mieloide crónica infantil muy rara, clínicamente frecuente con fiebre, anemia, especialmente con lesiones cutáneas, como erupción facial, tumor amarillo y mancha de café con leche Las células mononucleares de sangre periférica> 1 × 109 / L son los puntos distintivos de la CML. Los aCML, CMMIL y JMML anteriores se clasifican en síndrome mielodisplásico / enfermedades mieloproliferativas (MDS / MPD) en la clasificación de la OMS.
