leucemia mieloide cronica
Introduzione
Introduzione alla leucemia mieloide cronica La leucemia mieloide cronica è una malattia mieloproliferativa caratterizzata da un'eccessiva produzione di granulociti, compresi i granulociti negli stadi maturi e ingenui. Nelle prime fasi della malattia, queste cellule hanno ancora la capacità di differenziarsi e la funzione del midollo osseo è normale. La malattia spesso rimane stabile per diversi anni e alla fine diventa una malattia con un più alto grado di malignità.I pazienti hanno per lo più tra i 30 ei 40 anni e quelli di età inferiore ai 20 anni sono rari. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,006% Persone sensibili: nessuna persona specifica Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: edema, emorragia del fondo
Patogeno
Cause di leucemia mieloide cronica
(1) Cause della malattia
Radiazioni ionizzanti (25%):
Le radiazioni ionizzanti possono aumentare l'incidenza della LMC L'incidenza della LMC nei sopravvissuti dopo Hiroshima e bombardamenti atomici a lungo termine, in pazienti con spondilite anchilosante sottoposti a radioterapia spinale e carcinoma cervicale in terapia con radioterapia è significativamente più elevata rispetto ad altre popolazioni.
Esposizione prolungata al benzene o alla chemioterapia (20%):
L'esposizione a lungo termine al benzene e ai vari malati di cancro sottoposti a chemioterapia può portare alla LMC, suggerendo che anche alcuni prodotti chimici sono coinvolti nella LMC. L'aumento della frequenza degli antigeni HLA CW3 e CW4 nei pazienti con LMC suggerisce che potrebbe essere un gene di suscettibilità per LMC.
Altro (5%):
Nonostante le segnalazioni di LMC familiare, l'aggregazione familiare di LMC è molto rara e non vi è alcun aumento dell'incidenza di LMC in altri membri di gemelli monozigoti. I genitori e i bambini di pazienti con LMC non hanno cromosomi Ph caratterizzati da LMC, indicando che la LMC è acquisita La leucemia non ha nulla a che fare con i fattori genetici.
(due) patogenesi
1. Originato da cellule staminali ematopoietiche: la LMC è una malattia clonale acquisita originata da cellule staminali ematopoietiche Le principali evidenze sono:
La fase cronica 1CML può avere globuli rossi, neutrofili, acidofili / basofili, monociti e trombocitosi.
Le cellule eritroidi, i neutrofili, gli acidofili / i basofili, i macrofagi e i megacariociti dei pazienti con 2CML hanno tutti cromosomi Ph.
3 Nelle pazienti con LMC femminile eterozigote G-6-PD, globuli rossi, neutrofili, acidofili / basofili, monociti e piastrine esprimono lo stesso isoenzima G-6-PD, fibroblasti. Oppure due cellule somatiche possono rilevare due isozimi G-6-PD.
4 Ciascuna delle cellule analizzate presentava identiche anomalie strutturali sul cromosoma 9 o 22.
5 Studi di biologia molecolare La variazione del punto di interruzione del cromosoma 22 esiste solo in diversi pazienti con LMC e i punti di interruzione sono coerenti in diverse cellule dello stesso paziente.
6 Il polimorfismo del locus genico legato all'X e l'analisi del modello di inattivazione hanno anche confermato che la LMC è ematopoiesi monoclonale.
2. Funzione anormale delle cellule progenitrici: le cellule progenitrici mieloidi relativamente mature presentano evidenti anomalie dinamiche cellulari, basso indice di fissione, poche cellule in fase di sintesi del DNA, ciclo cellulare prolungato, sviluppo di nucleoplasma sbilanciato e emivita granulocitaria matura Allungamento normale dei granulociti. Il test suicida 3H ha confermato che solo il 20% delle colonie di LMC era nella fase di sintesi del DNA, mentre gli esseri umani normali erano il 40%. L'indice di marcatura LMC e promielocitico della LMC era inferiore a quello delle persone normali, mentre l'indice del marcatore mielocitario medio e tardivo era normale. Non c'è alcuna differenza significativa rispetto alla foto. La coltura di colonie progenitrici ematopoietiche ha mostrato che la capacità di proliferazione delle cellule progenitrici mieloidi LMC e delle cellule progenitrici del sangue periferico era diversa.Il numero di CFU-GM e BFU-E nel midollo osseo era generalmente superiore a quello dei normali controlli, ma poteva essere normale o ridotto, mentre il sangue periferico poteva essere elevato. Fino a 100 volte il controllo normale. La coltura a lungo termine delle cellule del midollo osseo nei pazienti con LMC Ph-positivi ha rivelato che le cellule progenitrici Ph-negative sono state rilevate nel terreno di coltura dopo diverse settimane di coltura, che è stato confermato principalmente a causa dell'adesione anormale delle cellule progenitrici ematopoietiche della LMC.
3. Patologia molecolare: nel 1960 Nowell e Hungerfor descrissero il cromosoma Ph associato alla LMC, la prima anomalia cromosomica non casuale associata a un tumore umano specifico. Nel 1973, Rowley usò le tecniche di colorazione del chinino e del Giemsa per dimostrare per la prima volta che il cromosoma Ph (22q-anormale) trovato nella LMC era causato dalla traslocazione cromosomica t (9; 22) (q34; q11). Il gene ABL è stato clonato nella regione di interruzione 9q34 nel 1982. Nel 1983, è stato confermato che il frammento genico situato nel q34 traslocato nel cromosoma 22 e un gene chiamato BCR nella regione di frammentazione 22q11 formava un gene di fusione BCR-ABL.
(1) gene ABL: il proto-oncogene c-abl si trova a q34 ed è altamente conservato durante lo sviluppo delle specie, codifica per una proteina che è ubiquitariamente espressa in tutti i tessuti di mammiferi e in vari tipi di cellule. La c-abl è lunga circa 230 kb. Contiene 11 esoni, la tendenza va dall'estremità 5 'al centromero. Il primo esone di questo gene ha due forme, esoni 1a e 1b, e quindi esistono due diversi mRNA di c-abl: il primo si chiama 1a-11 ed è lungo 6 kb, inclusi gli esoni 1a-11. . L'altro, chiamato 1b, inizia dall'esone 1b, abbraccia l'esone 1a e il primo introne, è adiacente all'esone 2-11 e ha una lunghezza di 6 kb. Una varietà di diverse proteine ABL con un peso molecolare di 145.000. Analisi della sequenza del DNA trovata. La C-abl è una famiglia di proteina tirosina chinasi non recettoriale.Oltre al frammento di chinasi, questo gene ha anche frammenti SH2 e SH3 che sono importanti nell'interazione e nella regolazione delle proteine di segnalazione. C-abl è caratterizzato da un Un grande frammento non catalitico C-terminale contenente un'importante sequenza di DNA e legame del citoscheletro e una regione coinvolta nel segnale. Navette p145ABL normali tra il nucleo e il citosol, localizzate principalmente nel nucleo, e hanno una bassa attività della tirosina chinasi. L'attività e la localizzazione intracellulare di p145ABL sono regolate dalle integrine del citoscheletro e dalla matrice extracellulare.Gli studi esistenti hanno dimostrato che almeno nei fibroblasti l'attivazione ABL richiede l'adesione cellulare, quindi ABL può trasmettere segnali di integrina al nucleo. Agendo così da ponte tra i segnali di adesione e del ciclo cellulare, coinvolti nella crescita cellulare e nel controllo della differenziazione.
(2) gene BCR: il gene BCR si trova a 22q11, 130 kb di lunghezza, con 21 esoni, a partire dall'estremità 5 'fino al granulo centrale. Esistono due diversi schemi di trascrizione dell'mRNA BCR di 4, 5 kb e 6, 7 kb, che codificano una proteina di 160.000 proteine p160 BCR, che ha attività chinasi. Il C-terminus di p160 BCR è associato all'attività GTP della proteina p21 associata a ras GTP.
(3) gene BCR-ABL: il gene c-abl situato a 9q34 si trova sul cromosoma 22 e il gene bcr situato a 22q11 forma un gene di fusione BCR-ABL. Finora sono stati trovati tre cluster di breakpoint bcr in pazienti con LMC, che sono le modalità di trascrizione di fusione M-bcr, m-bcr, u-bcl e 6 BCR-ABL e b2a2, b3a2, b2a3 corrispondenti a M-bcr. La proteina codificata è p210, corrispondente a m-bcr, c'è ela2, la proteina codificata è p190 e corrispondente a u-bcr, c'è e19a2 e la proteina codificata è p230.
BCR-ABL ha dimostrato di causare LMC nei modelli murini: la proteina di fusione BCR-ABL è localizzata nel citoplasma e ha un'attività di tirosina chinasi molto elevata alterando alcune delle principali proteine regolatrici del substrato catalitico BCR-ABL. Lo stato di attivazione attiva una varietà di vie di segnalazione, ad esempio attivando la via di segnalazione Ras coinvolta nella proliferazione e differenziazione cellulare, aumentando il numero di cellule progenitrici, riducendo il numero di cellule staminali e rendendo le cellule staminali parte del pool di proliferazione, consentendo così l'espansione dei granulociti immaturi. Un altro meccanismo dell'azione BCR-ABL è l'alterazione della normale funzione dell'integrina: le normali cellule progenitrici ematopoietiche aderiscono alla matrice extracellulare e l'adesione è mediata dai recettori della superficie delle cellule progenitrici, in particolare le integrine. BCR-ABL interferisce con β1. La funzione delle integrine porta a difetti nella funzione di adesione cellulare delle cellule LMC, liberando in tal modo cellule immature nel sangue periferico e migrando nello spazio extramidollare.
Recentemente, la ricerca sulla patogenesi della LMC è progredita: 1 La coltura in vitro ha scoperto che il BCR-ABL prolunga il tempo di crescita indipendente dal fattore delle cellule progenitrici della LMC inibendo l'apoptosi. 2 La sottoregolazione dell'espressione di BCR-ABL da parte dell'oligonucleotide antisenso può inibire la crescita delle cellule leucemiche nei topi aumentando la sensibilità delle cellule all'apoptosi, in particolare riducendo la formazione di colonie progenitrici precoci nei pazienti con LMC e riducendo le linee cellulari simili a LMC. Proliferazione cellulare 3 BCR-ABL, cellule ematopoietiche di topo trasformate, indipendenti dal fattore, aumentano la sensibilità all'apoptosi regolando in alto bcl-2. Quando viene soppressa l'espressione di bcl-2, BCR-ABL Le cellule positive diventano dipendenti dal fattore e non tumorigeniche. I risultati sperimentali di cui sopra indicano che BCR-ABL inibisce l'apoptosi e porta alla continua espansione delle cellule mieloidi, che è un'altra patogenesi della LMC.
(4) Meccanismo di cambiamenti catastrofici: studi citogenetici hanno scoperto che l'80% dei pazienti con LMC di AP o BP ha anomalie cromosomiche secondarie.Le anomalie più comuni sono +8, + Ph, i (17), +19, +21 e -Y. Circa l'80% dei pazienti con leucemia mieloide acuta (granulosi acuta) presenta anomalie cromosomiche sessuali non casuali e il loro cariotipo appare spesso come iperdiploide, l'anomalia più comune è +8 e +8 spesso con altri cromosomi Anomalie come i (17), + Ph e +19 si verificano contemporaneamente, seguite da + Ph, i (17) e -Y. Circa il 30% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta (linfocitosi acuta) presenta anomalie cromosomiche clonali secondarie, spesso perdita di cromosomi, caratterizzata da anomalie subdiploidi o strutturali. Anomalie comuni sono + Ph e -Y, + 8 rari, i (17) non sono stati riportati, -7, 14q + e specifici linfoblastici acuti. Sebbene gli studi abbiano scoperto che la LMC ha una mutazione nel gene N-Ras e un aumento dell'espressione del gene c-Myc in crisi di scoppio, la sua incidenza è estremamente bassa. Il gene Rb è raramente alterato nei pazienti con crisi di scoppio. Sill et al. Hanno scoperto che la delezione omozigote del gene p161NK4A è associata alla lisciviazione acuta da LMC. Il meccanismo molecolare più importante della LMC è il gene p53. Dal 20% al 30% dei pazienti con granulosi acuta presenta anomalie nella struttura e nell'espressione del gene p53 Le caratteristiche del cambiamento del gene CMLp53 sono: 1 I principali cambiamenti sono il riarrangiamento e la mutazione del gene. 2 visto principalmente nella granulazione acuta, la lisciviazione acuta è estremamente rara. Le mutazioni di 3p53 sono comuni nei pazienti con anomalie del 17P. Le mutazioni di 4p53 possono causare alterazioni dei granulociti nella LMC. Recentemente, sono stati riportati rapporti sulla relazione tra il grado di metilazione del gene calmodulina, il cambiamento della lunghezza dei telomeri e l'attività della telomerasi e il rapido cambiamento della LMC, ma il suo significato deve essere ulteriormente chiarito.
Prevenzione
Prevenzione della leucemia mieloide cronica
La dieta del paziente a grana lenta dovrebbe seguire 6 se 7 bogey
[Nel caso]
(1) L'epatosplenomegalia dovrebbe mangiare fagioli rossi, prugne, giuggiole, wakame, tartarughe, tartarughe, alghe, alghe.
(2) Sanguinamento dovrebbe mangiare espettorato, uva, porri, funghi, funghi, funghi, giglio diurno, carne di gatto, calamari.
(3) L'anemia deve essere consumata con fegato di maiale, giallo croaker, cetriolo di mare, calamari, calamari, cedro, sesamo, latte d'api.
(4) Si consiglia di mangiare più alimenti con effetti anti-leucemia: erba medica, erba medica, aglio, grano, carote, noci, denti di leone, ostriche.
(5) la febbre dovrebbe mangiare cardamomo, scalogno, verdure invernali, porri, prugne, ginkgo, fagioli verdi, zucca amara, Ling, zucchine, meduse, calamari, midollo spinale di maiale.
(6) i linfonodi ingrossati dovrebbero mangiare glutinoso, castagno, gelso, noce, litchi, nespola, pastinaca, carne di gatto, pancetta di pecora, nespola, vongola, ostrica, tartaruga, tartaruga.
[Bogey]
(1) Evitare le bevande eccitanti come caffè e tè forte.
(2) Evita cibi caldi come agnello, carne di cane, porri e pepe.
(3) Evitare gallo, tagliatelle di maiale e altri capelli.
(4) Evitare zampe di maiale, organi interni di pollo e testa e piedi, granchi, calamari, calamari, ecc.
(5) Evitare il tabacco e l'alcool.
(6) Evitare cibi stimolanti come cipolla, aglio, zenzero e cannella.
(7) Evitare cibi grassi, fritti, di muffa e in salamoia.
Complicazione
Complicanze della leucemia mieloide cronica Complicanze, edema, emorragia del fondo
Quando la conta dei globuli bianchi è> 100 × 10 9 / L, potrebbero esserci sindrome da stasi leucocitaria, dispnea, porpora, infarto d'organo, dilatazione della vena del fondo, edema della testa del nervo ottico, emorragia del fondo, alterazioni dei nervi e persino emorragia del sistema nervoso centrale. La milza gigante può essere associata all'infarto della milza.
Sintomo
Sintomi di leucemia mieloide cronica Sintomi comuni Febbre da affaticamento edema Dolore articolare maculopapulare caffè spot splenomegalia epatica Ingrandimento del fegato Eczema linfoadenopatia
La leucemia cronica è inferiore nell'infanzia, rappresentando dal 3% al 5% della leucemia infantile, principalmente leucemia mielogena cronica (LMC).
Le manifestazioni cliniche della LMC nei neonati sono significativamente diverse da quelle della LMC adulta, pertanto la LMC pediatrica è generalmente divisa in tipi di giovani e adulti La letteratura comprende anche neonati, famiglie, neonati e adulti. Il tipo è simile al tipo infantile, ma si trova spesso in parenti stretti.
Leucemia mieloide cronica giovanile
Questo tipo si verifica quasi esclusivamente nei bambini di età inferiore a 5 anni, in particolare nei bambini di età inferiore a 2 anni, i maschi hanno più epidemie rispetto alle donne e possono verificarsi in neurofibromi familiari, malformazioni genito-urinarie o ritardo mentale.
L'esordio può essere urgente o lento, spesso con sintomi respiratori come principale lamentela, rash facciale più comune o eruzione simile all'eczema, persino eruzione cutanea purulenta, anche macchie visibili di caffè sulla pelle, sintomi della pelle possono comparire nei mesi precedenti l'infiltrazione delle cellule di leucemia, la linfoadenopatia Epatosplenomegalia progressiva, anche purulenta, progressiva, non è raro inviare sangue a causa di trombocitopenia.
Il JCML proviene da cellule staminali ematopoietiche pluripotenti, quindi può causare iperplasia eritroide, conta e quantità di piastrine anormali e funzione anormale dei linfociti. L'esame cromosomico è per lo più normale e -7, +8 (8 trisomia) o +21 (21 trisomia) possono essere visti individualmente.
Aumento dei leucociti del sangue periferico, riduzione delle piastrine e anemia moderata, globuli bianchi moderatamente aumentati, per lo più al di sotto di 100 × 109 / L, granulociti immaturi e globuli rossi nucleati possono comparire nel sangue circostante e ci sono cellule mononucleari, leucocitiche Diminuzione della fosfatasi sessuale, anche normale, aumento del lisozima sierico e urinario, aumento dell'HbF, midollo osseo: rosso per 3 ~ 5: 1, granulociti e iperplasia mononucleare, anomalie dell'eritrocitosi, granulociti a 20 Al di sotto del 9%, i megacariociti sono ridotti e la coltura cellulare in vitro del midollo osseo è dominata dai monociti.
Poiché la JCML ha spesso febbre, epatosplenomegalia, moderata anemia, leucocitosi, devono essere differenziate dalla leucemia indotta da infezione e dovrebbero essere differenziate dalla mononucleosi infettiva.
2. Leucemia mieloide cronica dell'adulto
L'età di esordio è superiore ai 5 anni, più comune tra i 10 e i 14 anni, raramente osservata nei bambini di età inferiore ai 3 anni, la differenza tra uomini e donne non è grande, perché è la proliferazione maligna delle cellule staminali ematopoietiche pluripotenti, quindi i granuli, il rosso, il nucleo gigante, ecc. Coinvolgimento del reparto, crisi di scoppio può essere convertito in leucemia linfocitaria, circa l'85% dei bambini con cromosoma Ph1 (cioè t (9:22)), per il cromosoma Ph1 negativo, usando tecniche di biologia molecolare possono essere suddivisi in ricombinazione di BCR (phbcr + CML) e due sottotipi privi di bcr (PH-bcr-cml), i primi sintomi clinici sono simili ai cromosomi PH1 positivi, i secondi sintomi clinici non sono tipici.
L'inizio è lento, i sintomi sono lievi all'inizio, manifestati come affaticamento, perdita di peso, dolore alle ossa e alle articolazioni, segni di milza, ingrossamento del fegato, linfonodi lievi, edema della testa del nervo ottico, ecc., Sintomi di sanguinamento raramente.
Il quadro ematico periferico è principalmente leucocitosi, l'80% è superiore a 100 × 109 / L, l'emoglobina è di circa 80 g / L e le piastrine sono aumentate La classificazione mostra che l'aumento dei granuli, inclusi acidofilo, basofili e aumento dei granulociti, non è evidente. Nel mezzo, in ritardo e granulociti maturi, la fosfatasi alcalina dei globuli bianchi è diminuita, l'HbF non è aumentato, l'immunoglobulina sierica non è aumentata, l'iperplasia del midollo osseo era attiva, principalmente la proliferazione dei granulociti, i granulociti <10%, principalmente Nei mielociti medi e tardivi e nelle cellule nucleate a forma di bastoncino, il granello: il rosso è da 10 a 50: 1. In alcuni pazienti si possono vedere fibrosi del midollo osseo, i megacariociti del midollo osseo sono significativamente aumentati, i megacariociti maturi sono dominanti, il siero e il lisozima urinario non sono aumentati. Tuttavia, la proteina portatrice di VitB12 e VitB12 è aumentata e le colonie e le colonie della coltura del midollo osseo sono aumentate.
Esaminare
Esame della leucemia mieloide cronica
1. Quadro ematico: la conta dei globuli bianchi è superiore a 100 × 109 / L. La maggior parte dei campioni di sangue sono nuclei neutri a forma di bastoncino e mielociti tardivi, mentre il resto sono nucleo lobulare, granuli medi e giovani, granuli precoci e alcuni granulociti primordiali. Anche gli eosinofili e i basofili aumentavano, l'emoglobina precoce e i globuli rossi erano leggermente ridotti, le piastrine erano normali o aumentate e i globuli rossi e la trombocitopenia erano identificati nel quadro del sangue.
2. Midollo osseo: il midollo osseo è iperplasia dell'iperattività La classificazione cellulare è simile a quella del sangue circostante Nelle fette di midollo osseo, i granulociti possono essere visti in varie fasi, tra cui dominano i granuli medi e tardivi, mentre i granulociti e i granuli precoci sono più normali del normale. , ma generalmente non più del 5% al 10%, granulociti eosinofili e / o basofili, linea dei globuli rossi relativamente ridotta, grano: rosso circa da 10 a 50: 1, i giovani globuli rossi e i megacariociti spesso aumentano in anticipo, riduzione tardiva Il 90% dei pazienti con attività di fosfatasi alcalina neutrofila matura era significativamente ridotto.
3. Esame cromosomico: il cromosoma Ph è presente in oltre il 90% dei pazienti con granuli cronici. Il cromosoma Ph è considerato un marker tumorale di cellule staminali lente pluripotenti. Alcuni pazienti con granuli cronici hanno cromosoma Ph negativo, in base alla presenza o assenza del cromosoma Ph. I granuli lenti sono Ph 'positivi e Ph' negativi e il primo ha una prognosi migliore del secondo.
4, biochimica del sangue: la concentrazione sierica di vitamina B12 e la capacità di legame della vitamina B12 sono significativamente aumentate come una delle caratteristiche di questa malattia, l'aumento è proporzionale al grado di leucocitosi, l'aumento è dovuto a un gran numero di granulociti normali e leucemia ha prodotto un trasporto eccessivo La proteina I del transcobalto di vitamina B12, la concentrazione sierica di acido urico può essere aumentata, specialmente durante la chemioterapia.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi di leucemia mieloide cronica
diagnosi
La diagnosi può basarsi su anamnesi, sintomi clinici e test di laboratorio.
Diagnosi differenziale
1, altre cause di splenomegalia: schistosomiasi, malaria cronica, kala-azar, cirrosi, ipersplenismo, ecc. Hanno splenomegalia, ma ogni malattia ha le proprie caratteristiche cliniche della malattia primaria e sangue e midollo osseo senza LMC Cambia, il cromosoma Ph è negativo.
2, reazione simile alla leucemia: spesso secondaria a gravi infezioni, tumori maligni e altre malattie e le corrispondenti manifestazioni cliniche della malattia primaria, conta dei globuli bianchi fino a 50 × l09 / L, il citoplasma granulocitario ha spesso particelle velenose e vacuoli, Eosinofili e basofili non sono aumentati, la risposta al NAP è stata fortemente positiva, il cromosoma Ph era negativo, le piastrine e l'emoglobina erano per lo più normali e le reazioni simili alla leucemia sono scomparse dopo il controllo della malattia primaria.
3, mielofibrosi: mielofibrosi primaria splenomegalia, leucocitosi nel sangue e comparsa di granulociti, facilmente confusa con la LMC, ma il numero di leucociti del sangue periferico nella mielofibrosi primaria è generalmente migliore della LMC Meno, più di 30 × l09 / L e la fluttuazione non è grande, NAP positivo, inoltre, i giovani globuli rossi continuano ad apparire nel sangue periferico, i globuli rossi anomali, in particolare i globuli rossi a forma di lacrima sono facili da vedere, cromosoma negativo, più siti Puntura a secco del midollo osseo, pompaggio a secco, biopsia del midollo osseo colorazione della fibra reticolare positiva.
