leucemia secondaria
Introduzione
Introduzione alla leucemia secondaria La leucemia secondaria è un sottotipo di leucemia acuta identificabile che è secondario alla chemioterapia, alla radioterapia o alla leucemia acuta con una storia positiva di esposizione ambientale o professionale. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,003% Persone sensibili: nessuna popolazione specifica Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: sepsi, shock, emorragia cerebrale, infezioni polmonari multiple
Patogeno
Causa di leucemia secondaria
(1) Cause della malattia
Sempre più studi hanno dimostrato che il verificarsi di leucemia secondaria è strettamente correlato al piano di trattamento della malattia primaria, al tipo di malattia primaria, alla durata della malattia e al verificarsi di leucemia mielocitica acuta secondaria (SAML). Il rischio dipende dal piano di trattamento:
1 La chemioterapia (con o senza radioterapia) è altamente pericolosa e il rischio di sola radioterapia è il più basso.
2 L'irradiazione di tutto il corpo è più pericolosa dell'irradiazione locale ad alte dosi.
3 Esiste una correlazione positiva tra l'intensità del trattamento di pazienti o animali da esperimento e il rischio di leucemia La relazione tra il rischio di leucemia secondaria e il tipo di malattia primaria non è ancora stimata. I principali tipi di malattia primaria sono riportati come:
1 Malattie ematologiche: inclusa la malattia di Hodgkin (MH), mieloma multiplo (MM), linfoma non Hodgkin (NHL), leucemia linfoblastica acuta (TUTTI), leucemia promielocitica acuta (APL) e midollo osseo Le malattie proliferative, ecc., Includono anche le suddette malattie dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
2 malattie non ematiche: carcinoma mammario, carcinoma ovarico, carcinoma del testicolo, ecc., La causa della leucemia secondaria è correlata ai seguenti fattori.
Radiazioni ionizzanti
Le radiazioni ionizzanti hanno un chiaro aumento del rischio di LMA nell'uomo e negli animali da esperimento.L'incidenza della leucemia causata da radiazioni nucleari al di sotto di 400 cGy causata dall'esplosione nucleare di Hiroshima è di circa 2 casi / (106 persone-anno · kg). L'incidenza della leucemia nei pazienti con spondilite anchilosante trattati con ~ 1500c di midollo spinale è la stessa; l'indagine epidemiologica dei pazienti sottoposti a radiologia clinica e sottoposti a radioterapia e i risultati dell'irradiazione cronica a piccole dosi nella leucemia negli animali da esperimento indicano che la radioterapia e secondaria Il rapporto tra leucemia e leucemia è diretto e stretto. Recentemente, studi sulla malattia di Hodgkin hanno dimostrato che i pazienti sottoposti a radioterapia hanno un'incidenza inferiore di leucemia secondaria rispetto alla sola chemioterapia; la radioterapia locale ad alte dosi è secondaria alla leucemia causata dalla radioterapia sistemica. L'incidenza è molto più bassa; la radioterapia ad alte dosi ha una minore incidenza di leucemia secondaria rispetto alla radioterapia multipla a basse dosi, che è stata confermata dai risultati sperimentali di animali sperimentali irradiati cronicamente in piccole dosi per leucemia secondaria, irradiazione ad alte dosi sul midollo osseo Le cellule hanno un effetto letale, mentre piccole dosi di radiazioni hanno maggiori probabilità di causare mutazioni e mutazioni non fatali del midollo osseo.
2. Farmaci chemioterapici
(1) agenti alchilanti: compresa la senape azotata (azoto-tardi), clorambucile (tumorina), ciclofosfamide, melfalan (melfalan), busulfan, procarbazina (metil benzamidina) ), gli agenti alchilanti alla nitrosourea come la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU), la semustina (MeCCNu), ecc., gli agenti alchilanti sono i più potenti farmaci che producono leucemia, che causano la leucemia Il meccanismo è che il DNA agisce in diversi modi, causando l'interruzione della replicazione del DNA, la mutazione genetica, la perdita di cromosomi e, allo stesso tempo, portando alla morte cellulare parziale.L'85% dei pazienti con leucemia secondaria è stato trattato con agenti alchilanti e vari agenti alchilanti hanno causato L'incidenza della leucemia varia, con il 65% dei pazienti con leucemia secondaria che ricevono ciclofosfamide, melfalan e clorambucile Gli studi hanno dimostrato che il melfalan può causare leucemia rispetto alla ciclofosfamide. Forte, questo indica una differenza negli effetti mutageni tra agenti alchilanti.
(2) Inibitore della topoisomerasi II:
1 podofillotossina: la più rappresentativa dell'etoposide (VP16) e teni-poside (VM26), le podofillotossine sono una classe di DNA topoisomerasi II non invasiva ( Un forte inibitore di Topo II, che agisce su TopoII per legare covalentemente TopoII con il DNA per formare un complesso ternario "DNA-enzima-droga" stabile, impedendo a TopoII di religione i doppi filamenti di DNA, con conseguente cancellazione del DNA e pesante La placca, le rotture cromosomiche e lo scambio di cromatidi fratelli, gli esperimenti hanno dimostrato che la leucemia secondaria indotta da VP-16 manca della base della dose-dipendente e dell'accumulo della dose, del verificarsi di leucemia e delle opzioni di trattamento e dell'interazione dei fattori e dei farmaci dei pazienti Più probabile
2 antracicline: come doxorubicina, epirubicina (epimicina), mitoxantrone e aclaritromicina, ecc., Questi farmaci formano un complesso stabile di topoisomerasi II-DNA, L'inibizione della riparazione del DNA porta a rotture del DNA a singolo e doppio filamento e previene la sintesi di DNA e RNA: sono i principali farmaci per il trattamento di ALL, NHL e carcinoma testicolare.È spesso necessario utilizzare una combinazione di agenti alchilanti o radioterapia. Pertanto, non è chiaro. Se il solo uso di farmaci anulari provoca leucemia secondaria Negli ultimi anni, con il successo del trattamento della leucemia promielocitica acuta (APL), sono stati segnalati più di 10 casi di leucemia secondaria dopo il trattamento con APL, considerando l'uso di antracicline. È legato a farmaci come il VP-16.
3. Altri farmaci, il bismorfoforfo e il razoxano, sono inibitori dell'epidemia, che possono inibire la sintesi del DNA e causare la leucemia: un'applicazione a lungo termine ha scoperto che provoca la leucemia. Molti casi sono stati segnalati in Cina.
4. Le sostanze non terapeutiche comprendono benzene e derivati del benzene, benzina, solventi organici, insetticidi, tinture per capelli, arsenico, vernici, ecc. L'incidenza della leucemia secondaria nelle persone esposte al benzene per lungo tempo è superiore del 20% rispetto a quella del gruppo di controllo. Tempi, il tempo di insorgenza mediana è di 9,7 anni e vi è una riduzione completa delle cellule del sangue nei primi 6 mesi a 6 anni dopo l'insorgenza della leucemia acuta.
(due) patogenesi
La patogenesi della leucemia secondaria non è stata ancora chiarita e molti studi hanno dimostrato che molteplici effetti portano allo sviluppo e alla progressione della leucemia secondaria.
1. Sequenza di DNA e anomalie nella regolazione del DNA Tutti gli agenti alchilanti e le radiazioni ionizzanti sono forti mutageni e i loro effetti mutageni possono essere correlati alla loro cancerogenicità e citotossicità Gli studi hanno dimostrato che la leucemia secondaria coinvolge molti geni, attivazione dell'oncogene L'inattivazione dei geni soppressori del tumore e l'inibizione dell'apoptosi sono importanti meccanismi di leucemia: a causa dell'aumentato rischio genetico del DNA, aumenta il rischio di leucemia, che può causare molti tipi di anomalie cromosomiche, tra cui rotture cromosomiche, riarrangiamenti complessi e parti cromosomiche. O tutto perduto, a causa dell'azione di agenti cancerogeni e radiazioni chimiche, aumenta l'espressione degli oncogeni situati nella regione ereditaria cromosomica e la regolazione degli oncogeni cellulari è alterata dalle mutazioni del punto del DNA e dalla modifica del DNA o dal riarrangiamento cromosomico, in modo che le cellule staminali ematopoietiche Rotture o riarrangiamenti cromosomici, che producono proteine funzionali anormali, come ras, myc e c-fms.Molti pazienti con t-MDS / AML presentano cambiamenti cromosomici squilibrati che possono perdere parzialmente o completamente il cromosoma. Si scopre che potrebbero esserci delle perdite nell'area persa. un certo gene soppressore del tumore, che è spesso coinvolto nella t-MDS / AML causata dall'inibitore della topoisomerasi II Il fattore di trascrizione del cromosoma 21 CBFα2 (AMlL-1), che è più suscettibile alla traslocazione, e colpisce i cromosomi 8, 12 e 3 e il gene MLL (leucemia mieloide-linfoide) regola il gene del drithila trithorax, che è omologa per l'uomo. Il gene, il gene MLL svolge un ruolo importante nel controllo della differenziazione delle prime cellule staminali ematopoietiche ed è stato confermato che ci sono più di 20 tipi di traslocazioni cromosomiche che coinvolgono 11q23, come la traslocazione t indotta da VP16 (9; 11) con il gene MLL, con conseguente nuovo I geni di fusione causano direttamente una significativa perdita di crescita e leucemia.
2. Suscettibilità genetica Attraverso studi sulle malattie ereditarie che sono predisposte alla leucemia di grado elevato, questi pazienti sono sensibili agli effetti mutageni della luce ultravioletta e agli agenti cancerogeni chimici (come gli agenti alchilanti) a causa di difetti nelle loro funzioni di riparazione del DNA, come Fanconi. Anemia, sindrome di Bloom e granulocitosi di Kostmann, la probabile causa della leucemia in queste malattie è la presenza di un gene eterozigote associato alla suscettibilità genetica alla leucemia, come i pazienti con sindrome di Li-Fraumeni con embrioni di gene soppressore del tumore p53 Eterozigoti mutanti, l'incidenza della leucemia in questi pazienti è aumentata.
Prevenzione
Prevenzione della leucemia secondaria
La chemioterapia intensiva e la radioterapia prolungano la sopravvivenza di TUTTI, linfoma, mieloma, carcinoma del testicolo, carcinoma ovarico, chemioterapia adiuvante è spesso utilizzata nella recente diagnosi di pazienti con carcinoma mammario con solo metastasi linfonodali ascellari e altri pazienti con tumore sensibili alla chemioterapia Il trattamento pre e post operatorio, in questi pazienti, l'applicazione della terapia di supporto con cellule staminali ematopoietiche dopo chemioterapia ad alte dosi o radioterapia è in aumento e il tempo di sopravvivenza dopo il trattamento è prolungato, pertanto l'incidenza della leucemia secondaria può aumentare di conseguenza. Sebbene questi trattamenti migliorino significativamente il tasso di sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti oncologici, il rischio di sviluppare leucemia secondaria deve essere stimato come parte del piano di trattamento complessivo. In una certa malattia, se l'effetto è equivalente, il farmaco che causa la leucemia dovrebbe sostituire l'agente alchilante; quando il rischio di recidiva della malattia primaria è basso, la scelta della chemioterapia adiuvante dovrebbe essere cauta, cercare di non usare agenti alchilanti, quanti Una malattia in cui le mutazioni genetiche infantili tendono a svilupparsi in leucemia secondaria, come la sindrome di Down, l'immunità congenita Sindrome da deficit di epidemia, anemia di Fanconi e neurofibroblastoma, agenti alchilanti, agenti alchilanti nitrosourea, podofillotossine non possono essere utilizzati, devono essere usati anti-metaboliti, agenti alchilanti nella policitemia L'uso dovrebbe essere prudente, è meglio usare l'idrossiurea, nel trattamento della MH, l'ABVD è migliore del MOPP, la ciclofosfamide ha meno leucemia rispetto ad altri agenti alchilanti.
Tutti gli agenti alchilanti e le podofillotossine devono essere usati con estrema cautela nel trattamento delle malattie non maligne.
Complicazione
Complicanze della leucemia secondaria Complicazioni shock settico emorragia cerebrale infezione polmonare multipla
1. Infezione, febbre si riscontra principalmente nell'infezione polmonare, sepsi e shock tossico.
2. Sanguinamento della pelle, sanguinamento delle mucose, emorragia cerebrale.
Sintomo
Sintomi di leucemia secondaria Sintomi comuni Febbre alta, dispnea, ipotermia, incline a lividi
L'inizio è lento, c'è una chiara storia di malattia primaria e storia di uso di droghe chimiche e / o radioterapia, età e genere sono gli stessi della malattia primaria e la maggior parte dei pazienti mostra diversi gradi di insufficienza del midollo osseo al momento della diagnosi.
1. Le caratteristiche generali di circa il 70% secondarie all'uso di agenti alchilanti o radioterapia, il paziente ha prestazioni pre-leucemia, la tipica fase pre-leucemia dura circa 11,2 mesi, il paziente ha affaticamento, affaticamento e altri sintomi correlati all'anemia, possono essere associati alla pelle Sanguinamento, ecchimosi, sangue dal naso e altri sintomi emorragici possono avere febbre ma nessun segno evidente di infezione; podofillotossina (VP16 o VM26) o altri inibitori della topoisomerasi II causati da leucemia secondaria, spesso nessuna leucemia Performance nella fase iniziale.
2. Insufficienza del midollo osseo I pazienti dallo stadio iniziale della leucemia alla leucemia acuta, spesso presenti con tipica insufficienza del midollo osseo, le manifestazioni cliniche della malattia sono significativamente peggiori e il rapido progresso, uno scarso trattamento, se non attivamente trattati, i pazienti possono morire a breve termine, a causa di grave insufficienza del midollo osseo Sintomi come anemia, emorragia e infezione da febbre, affaticamento, vertigini, palpitazioni, difficoltà respiratorie; lividi della pelle, ecchimosi, gengive sanguinanti, vescicole ematiche orali, sangue dal naso, ematuria, sangue nelle feci sono rari, i casi gravi possono essere causati da emorragia intracranica Morte; infezioni comuni, possono avere febbre bassa o febbre alta, alcuni pazienti possono avere chiare infezioni locali e alcuni pazienti non hanno siti di infezione evidenti, infezioni gravi, shock settico, sepsi, sepsi, ecc. Delle cause comuni di morte nella leucemia secondaria, solo il 5% dei pazienti ha fegato, milza e linfonodi ingrossati.
Esaminare
Esame di leucemia secondaria
Foto di sangue
(1) Pre-leucemia:
Le manifestazioni di spicco di questo periodo sono ematopoiesi inefficace a tre linee, riduzione completa delle cellule del sangue e la maggior parte dei pazienti mostra riduzione dell'eritropoiesi, riduzione della conta di emoglobina (Hb) e dei globuli rossi (RBC), aumento della MCV, riduzione della conta dei reticolociti e gigante ellittico nel sangue periferico. Globuli rossi e globuli rossi nucleati, che è il primo cambiamento ematologico della leucemia secondaria. L'aumento di MCV è associato al verificarsi di un alto rischio di leucemia secondaria nella malattia di Hodgkin (MH). Il gruppo aumentato di MCV è 3 anni prima rispetto alla leucemia secondaria nel gruppo di controllo. 4 anni, il 75% dei pazienti ha neutropenia lieve, ci possono essere riduzione del granulo citoplasmatico e anomalie pseudo Pelger-Hǔet, possono avere mononucleosi, basofilia, il 60% dei pazienti ha trombocitopenia, visibile Nessuna piastrina granulare, piastrine enormi.
(2) Leucemia acuta:
Emoglobina, globuli rossi, riduzione dei reticolociti, conta dei globuli bianchi può essere aumentata, normale o ridotta, si può osservare neutropenia, granulociti nel sangue periferico, granulociti immaturi o monociti primitivi, monociti immaturi, trombocitopenia Crisi piastrinica.
2. Midollo osseo
1. Pre-leucemia:
Una delle caratteristiche della morfologia del midollo osseo in questo periodo è la proliferazione anormale delle tre linee di cellule, che è più evidente con l'iperplasia eritroide. In secondo luogo, è difficile diagnosticare il t-MDS con la tipizzazione FAB. Se la classificazione FAB viene utilizzata per standardizzare il t-MDS Tipo, i pazienti con diagnosi di RAEB erano significativamente più alti rispetto alla MDS primaria, da 1/3 a 1/2 dei pazienti con iperplasia del midollo osseo marcata o estremamente attiva, 1/3 dei pazienti con iperplasia, un piccolo numero di pazienti con iperplasia del midollo osseo normale; eritroide La proliferazione anormale include cambiamenti megaloblastici megaloblastici e aumenta il numero di granuli di ferro a forma di anello.Anche i granuli di ferro a forma di anello sono dominanti, aumenta il numero di globuli rossi primitivi, sono presenti germogli nucleari, frammentazione nucleare e globuli rossi binucleari e la colorazione citoplasmatica è irregolare. Globuli fenotipici o rossi, i corpuscoli della settimana sono facili da vedere; il lignaggio dei granulociti mostra un aumento dei granuli citoplasmatici, troppo poco o nessun, lobi nucleari piccoli o assenti, anomalie simili a Pelger-Hǔet, rapporto granulocitario immaturo Aumento: le cellule dei megacariociti possono essere osservate in piccoli megacariociti, le particelle di megacariociti sono ridotte, il numero di megacariociti ingenui può essere aumentato e in questo periodo possono verificarsi diversi gradi di mielofibrosi.
2. Leucemia acuta:
Il grado di mieloproliferazione è lo stesso di quello del T-MDS. Le tre linee di cellule mostrano un'ematopoiesi patologica evidente. Le cellule primordiali aumentano di ≥30%, i corpi di Auer sono rari e aumentano i granulociti, che sono M1, M2, spesso causati da agenti alchilanti; Cellule mononucleari, M4, M5, spesso causate da inibitori della topoisomerasi II, il primo tasso di incidenza è superiore a quest'ultimo, la t-AML è spesso difficile da usare tipizzazione standard di tipizzazione FAB, spesso due o due Più di un cambiamento morfologico, t-ALL, t-CML, t-APL alterazioni del midollo osseo con leucemia primaria.
3. Chimica cellulare
(1) Il tasso di NAP positivo ai neutrofili alcalini fosfatasi (NAP) è diminuito e il punteggio è diminuito.
(2) Perossidasi (POX) Il tasso positivo di questo enzima è ridotto nei pazienti con t-AML, che è del 10% nella leucemia secondaria e del 100% nella leucemia primaria.
(3) I pazienti con acido cloracetico AS-D naftolo esterasi 20% t-AML erano positivi per questo enzima e il tasso positivo era inferiore a quello dell'AML primaria e quest'ultimo era del 47%.
4. Esame cromosomico
Dalla colorazione della banda G cromosomica e dallo scambio di cromosomi fratelli, si può rilevare che dal 76% al 90% dei pazienti con leucemia secondaria presenta anomalie cromosomiche clonali nelle cellule primarie, mentre la LMA primaria è solo dal 48% al 66%, MDS primario. Dal 38% al 60%, l'anomalia cromosomica composita della leucemia secondaria è del 75%, superiore alla LMA primaria (45%) e alla MDS (25%) e il 49% dei pazienti con leucemia secondaria presenta cariotipo anormale (AA) ), Il 36% dei pazienti è cariotipo normale e chimera cariotipo anormale (AN), il 15% dei pazienti è cariotipo normale (NN), nel numero anomalo di cromosomi, spesso cromosoma subdiploide, iperdiploide È raro e l'AML primaria è principalmente diploide o iperdiploide.La leucemia secondaria dopo l'uso dell'agente alchilante presenta più anomalie cromosomiche complesse, la più comune è -5 / 5q-, -7 / 7q-, seguita da Le leucemie secondarie derivanti da inibitori della topoisomerasi II hanno maggiori probabilità di influenzare 11q23 o 2lq22, causando traslocazioni cromosomiche Le anomalie citogenetiche della leucemia secondaria sono mostrate nella Tabella 2.
5. Esame di biologia molecolare
La traslocazione cromosomica è la formazione di specifici geni di fusione, che coinvolgono fattori di legame nucleare (CBF), membri della famiglia HOX, membri della famiglia ETS e altri regolatori trascrizionali, con conseguente comparsa di nuovi fattori di trascrizione o recettori del fattore di trascrizione, che portano a differenziazione anormale. Proliferazione e apoptosi, traslocazioni cromosomiche t-MDS / AML sono mostrate nella Tabella 3.
6. Coltivazione in vitro di cellule primordiali
La coltura cellulare originale dei pazienti con leucemia secondaria ha mostrato che la formazione di colonie di CFU-GM è diminuita o meno e che il numero di cluster è aumentato. Analogamente ai pazienti con leucemia primaria, si ritiene che la riduzione del tasso di formazione di colonie mieloidi nella pre-leucemia abbia un significato diagnostico e prognostico. Tuttavia, il valore del trattamento clinico è limitato.
La leucemia secondaria può verificarsi sanguinamento, infezione, epatosplenomegalia, ecc., Dovrebbe essere radiografia, TC, ecografia B, elettrocardiogramma, biochimica del sangue, emocoltura, emocoltura e altri test.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi di leucemia secondaria
Secondo la malattia primaria, la storia dei farmaci, la storia radiologica, la storia dell'esposizione professionale, le manifestazioni cliniche, le caratteristiche del sangue e del midollo osseo, la diagnosi non è generalmente difficile.
Diagnosi differenziale
1. La leucemia acuta primaria ha un esordio acuto, di solito nessuna leucemia precoce evidente, anemia, infezione, sanguinamento e infiltrazione di tessuto, le anomalie cromosomiche sono rare, la chemioterapia iniziale è sensibile e il tasso di remissione è alto.
2. MDS primario L'MDS primario di solito non ha una storia patologica primaria e storia di farmaci e storia di radioterapia.L'iperplasia tri-line di MDS secondaria è anormale e RAEB è più comune e l'effetto del trattamento è scarso.
3. L'anemia megaloblastica è talvolta confusa con l'MDS secondario, ma le cellule primordiali nel midollo osseo della prima non aumentano, la colorazione PAS dei giovani globuli rossi è negativa e non vi è leucemia secondaria.
