Malattia di Fabry
Introduzione
Introduzione alla malattia di Fabry La malattia di Fabry è la sindrome dei cheratomi vascolari o Andeson-Fabrydisease, o alfa-galattosidasi Adeficiency, una malattia multi-sistema multi-organo , comprese lesioni cutanee, malattie neurologiche, come nessuna sudorazione, acrale anormale, malattie cardiovascolari, lesioni oculari, altre come anemia, iperplasia linfoide, epatosplenomegalia, necrosi asettica dell'osso, miopatia e bassa Agammaglobulinemia e simili. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,001% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: diarrea, angina pectoris, infarto del miocardio
Patogeno
Eziologia della malattia di Fabry
(1) Cause della malattia
La malattia è una malattia genetica dominante collegata sessualmente e il gene che causa la malattia si trova nel segmento centrale del cromosoma X, da Xq21 a Xq24. Pertanto, il maschio emizigoso è gravemente malato, mentre la femmina eterozigote ha varie manifestazioni e la maggior parte delle lievi anomalie (come l'anello corneale) Mutante (come torbido), anche asintomatico, un po 'pesante come il maschio, questa mutazione genetica porta alla mancanza di α-galattosidasi A (idrolasi lisosomiale), rendendo il residuo terminale di α-galattosio incapace di provenire da glicosfingolipidi neutri ( Il glicosfingolipide neutro) si dissocia sulla molecola e un tale glicosfingolipide neutro, principalmente triossido di ceramide, ha anche meno serotonina di ceramide, che si deposita in vari organi del corpo. Clinicamente, i pazienti con malattia di Fabry con gruppo sanguigno di tipo B o AB hanno spesso insorgenza precoce e malattia grave, poiché i due gruppi sanguigni hanno anche altri due glicosfingolipidi, glicosfingolipidi B e B1, quando α-galattoside Quando l'enzima A è carente, inoltre, non possono dissociare il residuo alfa-galattosio all'estremità molecolare e anche i glicosfingolipidi B e B1 si depositano insieme nei tessuti degli organi, poiché i pazienti con gruppo sanguigno B o AB hanno più dei pazienti con gruppo sanguigno O o A. I depositi di glicosfingolipidi, quindi la condizione è pesante.
(due) patogenesi
Nel 1967, Brady et al.hanno chiarito i difetti biochimici della malattia, ritenendo che la carenza di attività dell'enzima lisosomiale sfingosina triglucosidasi portasse a una riduzione della rottura della neuraminidasi, con conseguente guaina neuroglicosil galattosidasi intracellulare. Nella deposizione di aminoacidi, un residuo galattosilico terminale è attaccato all'estremità del deposito intracellulare. Grazie al riconoscimento di questo deficit enzimatico specifico, è ora possibile diagnosticare con precisione un uomo di emizigoti e identificare portatrici femminili eterozigoti e Un feto che è interessato nel palazzo.
È stato chiarito che la sindrome del cheratoma vascolare è una malattia genetica legata all'X. Il gene difettoso si trova sul braccio lungo del cromosoma X. La penetranza del gene è elevata negli emizigoti. Le manifestazioni cliniche della carenza di enzimi sono sia familiari che familiari. L'inter-variazione, l'intera sequenza genomica dell'α-galattosidasi è stata decifrata e si può ottenere una cD-NA di lunghezza sufficiente, diverse famiglie hanno diverse disposizioni molecolari e vi sono mutazioni dell'esone, riarrangiamenti genici e delezioni della coppia di basi. I maschi emizigeni colpiti presentano manifestazioni cliniche multisistemiche e le femmine eterozigoti hanno manifestazioni cliniche diverse e sono asintomatiche, ma è possibile trovare prove della conservazione dei lipidi.
Prevenzione
Prevenzione della malattia di Fabry
Non esiste una misura preventiva efficace per questa malattia: un trattamento sintomatico attivo può controllare efficacemente il progresso della malattia e prevenire l'insufficienza renale precoce.
Complicazione
Complicanze della malattia di Fabry Complicanze diarrea angina pectoris infarto del miocardio
Le complicanze comuni includono lesioni gastrointestinali come disagio postprandiale, sazietà precoce, nausea, vomito, diarrea e crampi addominali, diverticolo digiunale e perforazione intestinale.La malattia vascolare renale è più complicata della lesione glomerulare e può essere complicata dall'infarto renale. Altri, come un grave danno cardiaco, possono avere angina, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca congestizia e morte.
Sintomo
Sintomi della malattia di Fabry sintomi comuni demenza infarto del miocardio insufficienza renale ipotensione sanguinamento tendenza proteinuria
1. Esibizione renale
Il coinvolgimento renale comprende principalmente ipertensione, ematuria, proteinuria e urine grasse.Il 50% dei pazienti sviluppa edema, insufficienza tubulare renale come diluizione concentrata, acidificazione e altri ostacoli sono manifestazioni precoci della malattia, con l'avanzamento della malattia, il 30% dei pazienti su 20 ～ 40 anni e finalmente entrano nella fase finale dell'insufficienza renale, quando il volume del rene si riduce, come la malattia vascolare renale rispetto alle lesioni glomerulari può essere complicata dall'infarto renale, la malattia renale è la principale causa di incidenza e morte della malattia di Fabry, malattie cardiovascolari E la malattia cerebrovascolare è anche una manifestazione comune di questa malattia, le lesioni renali si manifestano più spesso come proteinuria lieve nascosta tra 20 e 30 anni (0,5 ~ 2,0 g / 24 ore), da 30 a 50 anni spesso si sviluppano in uremia con ipertensione, ci sono Il paziente ha sviluppato una malattia renale allo stadio terminale già dai 10 ai 20 anni. La proteinuria nel range della nefropatia generale è rara. Nei pazienti senza proteinuria, al microscopio a polarizzazione si può vedere una croce maltese nelle urine o un grasso tondo nel microscopio a campo chiaro. Il plasma, suggerendo la possibilità di una malattia da accumulo lipidico, come la scoperta della mielina nelle urine, può essere diagnosticato con malattia di Fabry, pazienti eterozigoti (femmine) ed emizigee (maschi) con sfingolipidi urinari rispetto al normale Più di 20 a 80 volte, il paziente può avere lieve ematuria microscopica, a causa della modalità recessiva malattia X-linked della consegna, insufficienza renale emizigote sono comuni, mentre eterozigoti anche essere sviluppati malattia renale allo stadio terminale.
2. Prestazioni del sistema
(1) Cheratinoma vascolare cutaneo: è una lesione caratteristica di questa malattia, il tasso di incidenza è di circa il 90%, l'età media di insorgenza è di 17 anni, l'emangioma scrotale più evidente, spesso accompagnato da teleangectasie facciali, nella super-superficie della pelle Grappolo o area di vasodilatazione venosa rosso, viola o rosso-nero punteggiato simile all'uva, tendenza al sanguinamento, pressione non si attenua, un'eruzione cutanea eccessiva può avere cheratinizzazione eccessiva, cellule endoteliali vascolari della pelle e glicosfingolipide del fattore di muscolatura liscia La deposizione si indebolisce e quindi si espande: è visibile solo alla nascita e può essere espansa a 4 mm più tardi. Può essere sollevata sopra la superficie e distribuita nella cosiddetta "area da bagno seduta" tra l'ombelico e il ginocchio (tronco inferiore, braccia, fianchi, fianchi e perineo) Allo stesso tempo, spesso bilateralmente simmetrico, con l'aumento dell'età, aumentava anche il numero e l'area del cheratinoma.
(2) disfunzione del sistema nervoso autonomo: le manifestazioni del sistema nervoso sono spesso i primi sintomi di questa malattia, l'età di insorgenza è di 10 anni, la performance iniziale può verificarsi in bambini di soli 5 anni, può apparire prima del cheratinoma vascolare molti anni fa, quindi È necessario che i pediatri comprendano questo fenomeno.
Le manifestazioni di danno neurologico nei cheratomi vascolari sono principalmente il dolore palmare parossistico (crisi di Fabrys) e le formiche degli arti che strisciano. Le manifestazioni tipiche del dolore all'espettorato e della formica degli arti che strisciano in pazienti con malattia di Fabrys sono calde e fredde, esercizio fisico, Dopo il travaglio, i palmi e la pianta dei piedi formicolano, bruciano il dolore e si irradiano in modo intermittente alle estremità prossimali.Gli episodi periodici durano da alcuni minuti a diverse settimane, con il 77% dei pazienti con dolore periodico e l'89% con malattie croniche. Il 90% della persistenza per tutta la vita, può anche essere espresso come segno Renault, dolore addominale, il numero di episodi di dolore diminuisce con l'età, il grado è ridotto, i fattori predisponenti sono la febbre, il clima è caldo, l'esercizio fisico, il nervosismo, il bere, il dolore intenso, spesso accompagnati Ci sono affaticamento, debolezza, febbre, sudorazione e tasso di sedimentazione degli eritrociti e reumatismi errati, esame fisico senza segni neurologici.
Inoltre, il 37% dei pazienti ha sintomi di danno al sistema nervoso centrale, l'età di insorgenza è generalmente maggiore di 26 anni, manifestata come ictus (24%), demenza, disturbo di interazione sociale passiva e depressa (18%), liquido cerebrospinale L'esame è normale e la risonanza magnetica (MRI) del cervello può rilevare le lesioni precoci di sostanza bianca e materia grigia.
La funzione autonomica compromessa può verificarsi con meno sudore o assenza di sudore, contrazione, riduzione di lacrime e espettorato, impotenza e ipotensione ortostatica, ecc., Circa il 69% dei pazienti con sintomi gastrointestinali, manifestati come dolore addominale postprandiale. Diarrea, nausea e vomito, intolleranza al grasso, ecc., La maggior parte dei pazienti è significativamente magra.
(3) lesioni oculari: i segni oculari sono uno dei cambiamenti caratteristici della malattia di Fabrys. L'opacità corneale può essere osservata in tutti gli eterozigoti e nella maggior parte degli emizigoti. I pazienti possono presentare anomalie nella lente anteriore e posteriore e cataratta. E la tortuosità vascolare della retina, la dilatazione, l'opacità corneale, i depositi di vortice corneale, sebbene ciò non influisca sulla vista o sul lieve declino visivo, specialmente nelle donne, dal 70% all'80% può solo mostrare i segni oculari della malattia, quando l'oftalmologo La malattia di Fabry deve essere presa in considerazione quando viene rilevata la degenerazione corneale del paziente o i cambiamenti delle lenti e si consiglia al paziente di fare un test genetico per scoprire se anche altri familiari del paziente hanno la malattia, quindi l'oculista dovrebbe iniziare nella diagnosi della malattia di Fabrys. Ruolo molto importante.
(4) Danno cardiaco: il danno cardiaco è spesso una delle cause di morte nei pazienti con malattia di Fabrys, manifestata principalmente come disturbi della conduzione, cardiomiopatia, insufficienza coronarica o occlusione dell'arteria coronarica che porta a infarto del miocardio, ipertensione (l'ischemia renale porta alla secrezione di renina) Aumento), valvola e malattia degenerativa dell'aorta ascendente (prolasso della valvola mitrale più comune), in generale, pazienti con malattia di Fabrys enzima lisosomiale α-galattosidasi Un'attività enzimatica è solo l'1% ~ 17 delle persone normali %, se l'attività enzimatica residua è elevata, il paziente può essere asintomatico o avere solo malattie cardiache e quando si verifica la cardiopatia ischemica, il paziente può morire di angina pectoris, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca congestizia.
(5) Altri organi sistemici: oltre alle manifestazioni cliniche di cui sopra, i pazienti con sindrome del cheratoma vascolare possono anche sperimentare una perdita uditiva neurosensoriale progressiva (78%); edema sul viso, ispessimento delle labbra, aumento della deformità delle labbra e delle pieghe (56) Inoltre, alcuni pazienti possono presentare anemia emolitica, linfoadenopatia, epatosplenomegalia, necrosi asettica dell'osso, miopatia, disfunzione polmonare, bassa funzione immunitaria, aumento dell'aggregazione piastrinica e incline a trombosi ed embolia.
Esaminare
Esame della malattia di Fabry
1. L'esame urinario di routine può essere visto ematuria, proteinuria e faturia, insufficienza tubulare renale come diluizione concentrata, disfunzione di acidificazione, sedimentazione delle urine in presenza di corpi lipidici inclusivi, esame ultrastrutturale ha trovato corpi tipici di inclusione E le cellule intatte di mielina libera, un attento esame microscopico del sedimento urinario, spesso visto nelle cellule epiteliali simili a schiuma contenenti lipidi bifocali (questa cellula lipidica a forma di croce maltese sotto un polarizzatore), ha implicazioni per questa malattia.
2. L'esame biochimico del sangue dell'α, dell'attività della galattosidasi nel plasma, dei leucociti o dei fibroblasti è significativamente ridotto, il principio è dovuto all'enzima lisosomiale α-galattosidasi A ceramide idrolizzata alla sfingosina e a Gli acidi grassi liberi, in assenza di questo enzima, la concentrazione di glicosfingolipidi nel plasma e la deposizione nei tessuti aumentavano, la concentrazione di ceramide nel plasma dei pazienti emizigui aumentava a un valore normale di 3 volte, aumentava in alcuni tessuti. Fino a 300 volte.
3. La membrana amniotica o la puntura del sacco corionico possono aiutare la diagnosi prenatale rilevando l'attività dell'α-galattosidasi nel liquido amniotico e nei villi (a 14 settimane di gravidanza).
4. Esame patologico di biopsia renale:
1). Esame microscopico leggero di cellule epiteliali glomerulari viscerali (a volte con cellule epiteliali parietali, cellule endoteliali e cellule epiteliali tubulari renali) aumentato, contenente numerosi vacuoli, vacuoli pieni di lipidi, polarizzatori Vedi liposomi a doppia piega, simili alla croce maltese; ispessimento focale della parete glomerulare, glomerulare intorno e fibrosi interstiziale.
I cambiamenti glomerulari di questa malattia sono i più significativi: la sezione della paraffina mostra che le cellule epiteliali viscerali glomerulari sono ingrandite e si formano i vacuoli intracellulari, che di solito sono piccoli e uniformi, quindi le cellule sono a forma di nido d'ape e il citoplasma scompare quasi irriconoscibile. Il coinvolgimento delle cellule epiteliali è relativamente raro e le cellule endoteliali e mesangiali possono essere osservate con vacuoli.Nei pazienti precoci o più lievi, i glomeruli possono essere privi di altre anomalie. Mentre la malattia progredisce fino a insufficienza renale, progredisce gradualmente verso il glomerulo. Sclerosi segmentaria o globale, le cellule con vacuolizzazione possono ancora essere trovate nei globuli sclerosanti, fornendo indizi per la diagnosi di pazienti con malattia renale progressiva, con cellule vacuolari simili nei tubuli, con tubuli contorti distali e Henle Il più ovvio è che le cellule tubulari contorte prossimali sono meno colpite. Ci sono molte cellule vacuolari nelle arterie e nelle piccole arterie. Le cellule endoteliali sono spesso coinvolte e le cellule sono espanse in schiuma. Le cellule muscolari lisce nello strato intermedio dei vasi sanguigni hanno vacuoli di dimensioni diverse.
锇 Le sezioni fisse di tessuto incorporato in plastica trattate con toluidina o blu di metilene possono vedere sottili inclusioni granulari di colore scuro nelle parti corrispondenti dei corpi di inclusione intracellulare precedentemente menzionati.Questa tecnica ha un valore diagnostico maggiore. Soprattutto nei glomeruli completamente o localmente induriti, questo metodo può anche essere usato per identificare le cellule interstiziali colpite.
2) L'immunofluorescenza per immunofluorescenza è spesso negativa e lo sviluppo di glomeruli avanzati, come la sclerosi segmentaria, IgM, C3 e C1q può essere distribuzione segmentale o granulare nella parete vascolare o nel mesangio zona.
3) La microscopia elettronica mostra che le cellule contengono numerosi corpi a strati rotondi o ovali (questi corpi sono chiamati "corpi zebrati" o "lipidi mielinici"), il che è molto significativo per la diagnosi di questa malattia.
Quasi tutte le cellule renali di questa malattia possono essere colpite e le cellule epiteliali capillari glomerulari sono le più esatte.I lisosomi tipici di cellule simili nei lisati cellulari interessati possono essere visti come un'inclusione anormale stratificata di elettroni e denso strato eosinofilo. Il corpo, a causa di diversi aspetti della superficie, può essere un anello solare, una struttura strisciante o simile a una zebra, una varietà di citoplasma cellulare con una varietà di lisosomi morfologicamente ingranditi, pelle di cipolla simile a uno strato, simile a uno strato, denso solido sferico O vacuolo, quindi i cambiamenti lisosomiali della malattia possono anche essere diversi, inoltre, fusione del processo del piede delle cellule epiteliali, ispessimento della membrana basale e altri cambiamenti.
Diagnosi
Diagnosi della malattia di Fabry
Criteri diagnostici
Sebbene ci siano molte manifestazioni caratteristiche di questa malattia, non è raro che i pazienti siano mal diagnosticati per più di 10 anni. In generale, l'età di insorgenza dei pazienti con malattia di Fabrys è nella tarda infanzia o nella prima adolescenza, i maschi sono malati, le femmine sono portatrici o pazienti lievi, B Il tipo e il gruppo sanguigno di tipo AB sono precoci e più gravi, l'età media di sopravvivenza dei pazienti è di 50 anni, i portatori di geni femminili hanno un'età di sopravvivenza più lunga, circa 70 anni e la causa della morte è principalmente l'insufficienza renale o complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari.
A causa della mancanza di funzione o attività dell'enzima lisosomiale α-galattosidasi A necessaria per il normale catabolismo dei triesososidi ceramidici nei pazienti con malattia di Fabry, esiste un disturbo nel metabolismo dei glicosfingolipidi, che provoca nervi durante il catabolismo lipidico. Gli sfingolipidi, principalmente triossido di ceramide (CTH), sono ampiamente depositati in vari tessuti del corpo, come cellule muscolari intravascolari e lisce, neuroni del sistema nervoso centrale, gangli del sistema nervoso periferico, pelle, occhi, Tratto gastrointestinale, cuore, rene, ecc., Quindi i sintomi clinici sono danni multisistemici, a volte basati su determinati sintomi sistemici, di solito basati su manifestazioni cliniche, segni caratteristici e storia familiare positiva, tessuto biopsico e fibroblasti cutanei coltivati Non è difficile confermare la diagnosi dell'attività dell'α-galattosidasi Se la manifestazione clinica è una carenza dell'α-galattosidasi A, per diagnosticare il paziente emizigoso si può usare la concentrazione dell'enzima nei leucociti isolati dal sangue periferico. Quasi nessuna attività enzimatica, se l'attività enzimatica raggiunge dal 6% al 20% delle persone normali, non vi è alcun sintomo clinico. Negli eterozigoti, il livello di attività dell'enzima è compreso tra Tra normale ed emizige, la determinazione dell'attività dell'α-galattosidasi A nei leucociti non è un metodo sensibile per identificare i portatori: è meglio determinare la concentrazione di ceramide galattosidasi e triidrossilato nelle urine. La diagnosi prenatale può essere eseguita misurando il livello di α-galattosidasi A negli amniociti in coltura.
Solo alcune malattie da accumulo hanno le stesse lesioni renali e la distribuzione del serbatoio della malattia di Fabry e la formazione della formazione vacuolare nelle cellule epiteliali del tubulo glomerulare non è specifica, ma le caratteristiche ultrastrutturali dei corpi di inclusione hanno un significato diagnostico. Per i pazienti di sesso maschile con sintomi e sintomi, come corpi di inclusione e un gran numero di corpi di inclusione nelle cellule colpite, in particolare nelle cellule epiteliali dei glomeruli, è necessario prendere in considerazione la diagnosi: i sedimenti urinari contengono corpi di inclusione tipici e liberi Le cellule intatte del corpo mielinico sono di grande valore per la diagnosi.
Diagnosi differenziale
Nelle prime fasi della malattia o quando i sintomi non sono tipici, dovrebbe essere differenziato dalle seguenti malattie:
1. La febbre reumatica reumatica è più comune nella pratica clinica: di solito ha una storia di infezione da streptococco precoce, aumento di "O", noduli sottocutanei, artrite e corea e altri sintomi e segni, il trattamento anti-reumatico è efficace.
2. Danno oculare indotto da droga Il danno oculare indotto da droga ha una chiara storia di farmaci, come la clorochina può causare opacità corneale simile alla malattia di Fabrys.
3. Malattia vascolare cardio-cerebrale nei giovani con grave neuropatia dolorosa o convulsioni, emiplegia, alterazioni della personalità e del comportamento, con disfunzione renale, cardiovascolare e cerebrovascolare progressiva, devono essere pensate a questa malattia, la risonanza magnetica può essere trovata presto Danno cerebrale.
Inoltre, si dovrebbe prestare attenzione alla differenziazione delle malattie della glomerulonefrite e della disfunzione tubulare renale causata da altre cause.
