leucemia mieloide cronica giovanile
Introduzione
Introduzione alla leucemia mieloide cronica giovanile La leucemia cronica giovanile è rara nei bambini, la maggior parte dei quali sono leucemia mieloide cronica (granuli lenti, LMC). Le caratteristiche cliniche e biologiche della LMC nei bambini sono significativamente diverse da quelle della LMC adulta La malattia è caratterizzata da elevati globuli bianchi e splenomegalia. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,002% Persone sensibili: i bambini Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: anemia
Patogeno
La causa della leucemia mieloide cronica giovanile
(1) Cause della malattia
Ph1 è una variazione cromosomica caratteristica della LMC, formata da t non casuale (9; 22) (q34; q11). Esiste un gene c-abl nel punto di interruzione del cromosoma 9, la sua variabilità può essere maggiore di 100kb e il gene bcr si trova a 22 Il cromosoma, un piccolo frammento di variabilità di 5,8 kb, forma un gene di fusione bcr / abl alle giunzioni 22q- e 9q dopo la traslocazione, codificando una specifica proteina 210 kb (P210), una tirosina chinasi Svolge un ruolo nella patogenesi dei tumori e il cromosoma Ph1 ha le sue condizioni speciali nella LMC nei bambini.
1. La LMC negativa al Ph1 5% ~ 10% ha una LMC tipica, le manifestazioni cliniche della Ph1 negativa possono avere i seguenti motivi:
(1) Altri frammenti cromosomici si legano a 22q, rendendo 22q- di Ph1 non facilmente rilevabile a livelli citogenetici.
(2) Il cromosoma 9 ha una rottura o riarrangiamento genico, ma 22q11 non è rotto e le tecniche di biologia molecolare possono rilevare questi cambiamenti quando la LMC Ph1 è negativa.
2. Leucemia acuta Ph1 positiva: il cromosoma Ph1 non è presente solo nella LMC, dal 3% al 10% dei bambini con leucemia acuta ha cromosoma Ph1, la leucemia acuta Ph1 positiva può essere un soffio di LMC o può essere la leucemia acuta primaria, in clinica e È difficile distinguere queste due condizioni nell'esame ematologico, ma la citogenetica combinata con le tecniche di biologia molecolare può essere trovata che la leucemia acuta Ph1-positiva è spesso un'anomalia cromosomica non casuale non specifica per la LMC t (9; 22) (q34; q11) Esiste un riarrangiamento genico diverso dal gene bcr e viene prodotta una proteina da 190 kb (P190): il cromosoma Ph1 e il P190 nelle cellule del midollo osseo scompaiono dopo la remissione del trattamento, mentre la LMC è invertita e c'è un'anomalia cromosomica non casuale specifica per la LMC t (9). ; 22) (q34; q11), la proteina 210 kb (P210) prodotta dal cromosoma Ph1 e dal riarrangiamento del gene bcr è sempre presente in qualsiasi stadio della malattia.
(due) patogenesi
La patogenesi della LMC è ancora sconosciuta, generalmente considerata una pluripotente malattia delle cellule staminali ematopoietiche, con una certa relazione con determinate sostanze chimiche e fattori genetici. Nel 1960 Nowell e Hungerford scoprirono il cromosoma Ph nei pazienti con LMC a Filadelfia per la prima volta. Si ritiene che il cromosoma Ph abbia un significato speciale per la diagnosi di LMC e che il tasso positivo sia del 70% -90%. Nel 1973, Rowley ha determinato che il cromosoma Ph è formato dalla traslocazione dei cromosomi 9 e 22, cioè t (9:22) ( Q34: q11), questa traslocazione cromosomica è nota per fondere il proto-oncogene C-ab1 normalmente situato su 9q34 con l'oncogene bcr su 22q11 per esprimere BCR- con attività di alta tirosin-chinasi (PTK). Proteina di fusione ABL, che è considerata la base molecolare della patogenesi della LMC. Negli ultimi due anni, la patogenesi della LMC, la diversità della proteina di fusione BCR-ABL e la sua relazione con il fenotipo della leucemia sono state approfondite a livello molecolare all'estero. Nello studio sono stati scoperti tre riarrangiamenti del gene di fusione BCR-ABL, poiché la posizione precisa del breakpoint del gene ABL è variabile e può verificarsi in qualsiasi segmento dell'estremità del gene 5> 300 kb e il gene BCR si rompe. Cluster di punti Ne esistono principalmente tre, quindi il gene di fusione BCR-ABL è diviso in tre tipi principali in base alla posizione del breakpoint del gene BCR: M-bcr, m-bcr, μ-bcr e 6 BCR-ABL, e la modalità di trascrizione della fusione: b2a2, b3a2, B3a3, b2a3, e1a2, e19a2.
1. M-bcr: il breakpoint del gene BCR si trova nel cluster del breakpoint principale di 5,8 kb, ovvero la regione esone 12-165 di questo gene e il modello di trascrizione della fusione con il gene ABL è b2a2, b3a2, b3a3, b2a3, codifica La proteina è P210. Questo tipo si trova nella maggior parte dei LMC e in alcune leucemie linfoblastiche acute (TUTTI) .La LMC P210 coinvolge principalmente granuli.La maggior parte della maturazione cellulare è bloccata nelle fasi intermedie e tardive dei granuli, mentre nei tessuti eritroide, mononucleare e linfoide. L'impatto è piccolo.
2.m-bcr: il breakpoint BCR si trova nella regione più a monte, nell'interone 54,4 kb tra esoni e1 ed e2, chiamato bcr secondario, e la modalità di trascrizione della fusione ABL è ela2, codificante per la proteina di fusione. P190, questo tipo si trova in pochissime LMC e nella maggior parte delle ALL. P190 può influenzare sia i granuli che le singole linee cellulari, mostra cellule mononucleari assolute e relative, neutrofili maturi, basso rapporto di singole cellule e vari gradi di basofilia. Con i neutrofili, la percentuale di granulociti immaturi nel sangue periferico è relativamente alta e il punteggio dei fosfatasi alcalina dei neutrofili è basso.
3.μ-bcr: il breakpoint BCR si trova tra gli esoni e19 ed e20, che è chiamato breakpoint BCR a 3 'estremità. La fusione con ABL è e19a2, che codifica per la proteina di fusione P230, che si trova in pochissimi neutri lenta-granulari e cronici. Leucemia granulocitaria (CNL), la caratteristica principale di questo tipo è l'iperplasia neutrofila matura, che è caratterizzata da un processo clinico "nascosto o benigno" e ha un lungo periodo di sopravvivenza. Le cellule Ph possono aderire a cambiamenti anormali della proteina di fusione BCR-ABL. La capacità delle cellule stromali del midollo osseo e di altri componenti della matrice extracellulare di diminuire, consente alle cellule immature di essere rilasciate dal midollo osseo nel sangue, permettendo così alle cellule immature di sfuggire alla normale regolazione della proliferazione e della differenziazione del microambiente della matrice del midollo osseo.
Lo studio ha anche scoperto che il 5% al 10% dei cromosomi Ph era negativo nei pazienti con LMC. I pazienti con cromosoma negativo Ph non hanno trovato t (9; 22) in citogenetica, ma il cromosoma Ph negativo (Ph-CML) era separabile a livello molecolare. Per i due sottotipi di ricombinazione bcr (Ph-bcr CML) e nessuna ricombinazione bcr (Ph-bcr-CML), la maggior parte dei pazienti Ph-CML sono CML Ph-bcr e i pazienti Ph-bcr-CML sono solo alcuni, alcuni autori Si ritiene che quest'ultimo possa essere la leucemia cronica da granuloma (CMML) Le tecniche biologiche molecolari sono di grande significato per la classificazione della Ph-CML e hanno un certo valore per la diagnosi, il trattamento e la stima della prognosi dei pazienti. La LMC ha gli stessi cambiamenti clinici, ematologici e acuti allo stesso modo, il trattamento dell'interferone α (IFN-a) è migliore; mentre le prestazioni cliniche ed ematologiche dei pazienti con LMC-phcr non sono In genere, l'efficacia dell'IFN-a è anche scarsa: la LMC è generalmente divisa in tre fasi, vale a dire fase cronica, fase accelerata e fase maligna. Quest'ultima è la principale causa di morte. L'unico trattamento efficace è il trapianto di midollo osseo (BMT), in particolare cronico. L'efficacia del periodo è significativamente migliore rispetto allo stadio avanzato, pertanto, la scelta del tempo BMT più appropriato è la chiave per la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti. Sì, non esiste ancora un metodo affidabile per prevedere il tempo di trasformazione maligna: negli ultimi anni è stato segnalato in paesi stranieri un nuovo marcatore del gene molecolare, la metilazione anormale del gene della calcitonina (CT) del braccio corto (11P) del cromosoma 11. Il deterioramento della LMC può essere monitorato e gli studi hanno scoperto che nella fase cronica, la maggior parte della metilazione normale, ma può essere convertita in ipermetilazione durante la progressione della malattia, questo frammento iperpailato di HpaII (3.1Kb) stimolerà la LMC in media 6 La trasformazione maligna avverrà entro un mese (prima delle manifestazioni cliniche e della trasformazione morfologica maligna). Pertanto, l'ipermetilazione del gene CT può essere utilizzata come marker molecolare per il monitoraggio clinico della progressione della malattia. Attraverso un'analisi continua dello stato di metilazione del gene CT, La BMT clinica seleziona i pazienti e fornisce il tempo per fornire prove.
Prevenzione
Prevenzione della leucemia mieloide cronica giovanile
1. Evitare il contatto con fattori dannosi: le donne in gravidanza e i bambini dovrebbero evitare l'esposizione a sostanze chimiche nocive, radiazioni ionizzanti e altri fattori che causano la leucemia.Se esposti a veleni o materiali radioattivi, dovrebbero essere rafforzate varie misure di protezione; Prestare attenzione all'uso razionale dei farmaci, usare con cautela i farmaci citotossici.
2. Effettuare vigorosamente la prevenzione e il trattamento di varie malattie infettive, in particolare le malattie infettive virali, e fare un buon lavoro di vaccinazione.
3. Fare un buon lavoro nell'eugenetica per prevenire alcune malattie congenite, come la 21-trisomia, l'anemia di Fanconi, ecc.
Complicazione
Complicanze della leucemia mieloide cronica giovanile Complicazioni anemia xantomi
Spesso complicato da ripetute infezioni, emorragia, grave anemia, epatosplenomegalia e dolore osseo, può essere complicato da xantoma e dermatite simile all'eczema, ma anche complicato da un'eruzione cutanea marrone (comune nel neurofibroma) e così via.
Sintomo
Sintomi di leucemia mieloide cronica giovanile Sintomi comuni Ingrandimento dei linfonodi Dolore addominale, dolore osseo debole, calore basso, perdita di peso, tendenza emorragica, epatosplenomegalia, infezione ripetuta
L'età di insorgenza è <4 anni, per lo più 1,2 anni, l'insorgenza è acuta, il decorso della malattia è breve, simile alla AL, i sintomi iniziali sono spesso infezioni ripetute, seguite da sanguinamento, ecchimosi, eruzione cutanea, dolore addominale, dolore osseo e linfonodi del fegato e della milza La leucemia mieloide cronica moderatamente allargata e giovanile coinvolge più cellule staminali ematopoietiche e aumenta il numero di globuli bianchi periferici, che è caratterizzato da febbre, epatosplenomegalia, rash, emorragia, perdita di peso, ecc. E il numero di globuli bianchi è spesso (15-85). × 109 / L (15.000 ~ 85.000 / mm3); il numero di piastrine è generalmente (25 ~ 100) × 109 / L (25.000 ~ 100.000 / mm3); il valore dell'emoglobina è di solito 80 ~ 100g / L granulociti nel midollo osseo L'iperplasia sistemica è estremamente attiva, i megacariociti sono ridotti, granulociti immaturi, monociti immaturi e globuli rossi nucleati possono essere visti nel sangue circostante. Possono esserci xantoma e dermatite simile all'eczema. Inoltre, si possono vedere più eruzioni cutanee marrone latteo ( Comune nel neurofibroma, l'emoglobina fetale (HbF) è spesso elevata, con una media del 38% e in parte del 70%, ma ci sono anche quelli che non aumentano, il cromosoma Ph1 è negativo.
Esaminare
Esame della leucemia mieloide cronica giovanile
1. Esame del sangue: la leucemia mieloide cronica giovanile coinvolge più cellule staminali ematopoietiche e vi è una grave anemia nel sangue periferico. Aumento dei reticolociti, aumento della conta dei globuli bianchi periferici (15-100) × 109 / L, conta dei globuli bianchi classificazione dei globuli bianchi Granulociti neutri, giovani, lobulari, i basofili non aumentano, la trombocitopenia, l'attività della fosfatasi alcalina è ridotta, rispetto alla LMC, le seguenti caratteristiche: rapporto di cellule mononucleate del sangue periferico> 10% La percentuale di cellule ingenue è <5%; Hb-F è elevato; ipergammaglobulinemia, MDS con cromosoma 7 è simile a JCML, ma Hb-F non è elevato.
2. Midollo osseo: le cellule mononucleari immature del midollo osseo sono aumentate, la percentuale di cellule immature era <30%, non vi era alcuna anomalia morfologica speciale e i granulociti neutrofili erano significativamente proliferati e l'eritiroide e i megacariociti erano ridotti.
3. Altri: cromosoma negativo, aumento dell'emoglobina fetale (dal 40% al 60%, alcuni <9%), riduzione dell'emoglobina A2.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi di leucemia mieloide cronica giovanile
diagnosi
Non esistono criteri diagnostici uniformi per i granuli cronici pediatrici, che sono stati stabiliti al Secondo simposio nazionale sul trattamento della leucemia, tenutosi a Guiyang nel 1989.
Periodo cronico di LMC
(1) Manifestazioni cliniche: febbre asintomatica o bassa, affaticamento, sudorazione, perdita di peso e altri sintomi.
(2) routine del sangue: aumento della conta dei globuli bianchi, principalmente nei granulociti neutri, giovani e a forma di bastoncino, cellule blast (tipo I tipo II) ≤ 5% al 10%, eosinofili e basofili, Potrebbe esserci una piccola quantità di globuli rossi nucleati.
(3) Midollo osseo: l'iperplasia è estremamente attiva, principalmente iperplasia granulocitaria, granuli medi, tardivi e granulociti a forma di bastoncino, cellule primordiali (tipo I tipo II) ≤ 10%.
(4) Cromosoma: esiste un cromosoma Ph.
(5) Cultura cFu-GM: colonie o cluster aumentati significativamente rispetto al normale.
2. Il periodo accelerato di LMC ha i seguenti due, che possono essere diagnosticati:
(1) Febbre inspiegabile, anemia: aumento del sanguinamento e / o dolore osseo.
(2) Gonfiore progressivo della milza.
(3) Non è dovuto alla progressiva riduzione o aumento delle piastrine causate dai farmaci.
(4) Le cellule originali (tipo I tipo II) sono> 10% nel sangue e / o nel midollo osseo.
(5) Cellule basofile ematiche periferiche> 20%.
(6) Fibrosi di collagene significativa nel midollo osseo.
(7) Altre anomalie cromosomiche diverse dal Ph.
(8) Inefficace per i tradizionali farmaci granulari anti-slow.
(9) CFU-GM presenta difetti di proliferazione e differenziazione, aumenti del clustering e aumento del rapporto tra cluster e colonie.
3. si può diagnosticare una crisi blastica di LMC con uno dei seguenti:
(1) I granulociti originali (tipo I tipo II) o la lisciviazione originale più il giovane inzuppamento, o il singolo originale più il giovane singolo nel sangue periferico o nel midollo osseo ≥ 20%.
(2) Le particelle primarie più i promielociti nel sangue periferico sono ≥20%.
(3) Le particelle primarie nel midollo osseo più i promielociti sono ≥50%.
(4) infiltrazione di cellule primordiali extramidollari.
Diagnosi differenziale
1. Identificazione dell'immunodeficienza combinata o infezione da virus congenito: le particelle croniche di tipo più giovane devono essere differenziate dall'immunodeficienza combinata o dall'infezione da virus congenito, in particolare l'infezione da virus EB persistente e simili alle manifestazioni cliniche di granuli lenti giovanili. Tuttavia, queste malattie non hanno livelli elevati di emoglobina fetale nei bambini piccoli.
2. Sindrome leucemica granulocitica cronica familiare: Smith et al (1974) hanno riferito che due coppie di fratelli hanno la sindrome di leucemia mieloide cronica familiare e le loro manifestazioni cliniche sono simili a quelle dei granuli cronici giovanili, ma Il suo periodo di sopravvivenza è significativamente più lungo di quello dei bambini piccoli.
3. Identificazione di JCML e CML.
