ceroidolipofuscynoza neuronalna
Wprowadzenie
Wprowadzenie do neurofoscynozy woskowej Neuronalna lipoencefaloza mózgowo-rdzeniowa (NCL) jest najczęstszym dziedzicznym postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym u dzieci, chociaż u większości pacjentów objawy występują w dzieciństwie, a czasami u dorosłych. Jego cechy kliniczne obejmują postępującą demencję, napady oporne i utratę wzroku. Liposomy, które są patologicznie charakteryzowane przez żółtą autofluorescencję, osadzają się w komórkach nerwowych i innych komórkach, powodując utratę komórek nerwowych zdominowanych przez korę mózgową i siatkówkę. Badanie ultrastrukturalne wykazało, że lipoproteiny składają się z ziarnistych, liniowych i podobnych do odcisków palców substancji w różnych podtypach klinicznych. Depozyty te, oprócz obecności w komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego, można znaleźć w biopsjach skóry i badaniu ultrastrukturalnym limfocytów krwi. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,013% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: demencja
Patogen
Przyczyny lipofuscynozy woskowej neuronalnej
Czynniki genetyczne (98%)
Choroba jest powszechną dziedziczną postępującą chorobą neurodegeneracyjną, z której większość występuje w dzieciństwie, a czasami u dorosłych. Głównie związany z genetyką, jest rodzajem choroby dziedzicznej.
Patogeneza
Stwierdzono, że sześć podtypów NCL ma nieprawidłowe geny: geny te kodują dwa rodzaje białek, jeden to proteaza lizosomalna, drugi to białko błonowe, a gen CLN1 znajduje się na autosomalnym 1p32. Mutacja występuje w 223A → G i 451C → T, który koduje enzym lizosomalny lipazę palmitoilową białka (PPTT1) .Patologiczną cechą tego NCL jest odkładanie się cząstek eozynofilowych, charakteryzujące się pojawieniem się cząstek eozynofilowych. Gen sprawczy młodzieńczej NCL jest również genem kodującym PPTT1, który znajduje się na autosomie 11p15, zmutowanym w 523 → 1G → C i 636C → T i koduje peptydazę lizosomalną niewrażliwą na peptydazę (tripeptyd). Acylopeptydaza, TPP1), gen CLN3 znajduje się na autosomie 16p12, a co najmniej 23 mutacje lub delecje 1,02 kb tego genu kodują niewyjaśnione białko transbłonowe o długości 438 aminokwasów o nazwie Battenin. Gen CLN2 znajduje się na autosomie 13q22, prawdopodobnie kodujący białko błonowe, gen CLN6 znajduje się na autosomie 15q21-23, kodowane białko nie jest jasne, gen CLN8 znajduje się na autosomie 8p23, prawdopodobnie kodując białko transbłonowe o długości 286 aminokwasów, CLN4 i CN7 Gene nie jest jeszcze jasne.
Badanie biochemiczne wykazało brak lizosomalnego enzymu tiolipazy białka palmitoilowego w CLN1, tripeptydylopeptydazy w CLN2 i aktywnego białka sfingolipidowego w osadzie CLN1. Złoże CLN2 zawierało aktywne białko sfingolipidowe i mitochondria. Głównym składnikiem podjednostki syntazy ATP C, depozytów CLN3, CLN4, CLN5, CLN6 i CLN8 jest mitochondrialna podjednostka syntazy C ATP, a podjednostka syntazy ATP C pojawia się na mitochondriach i błonie lizosomalnej. Metylacja na końcu kwasu prowadzi do utworzenia podjednostki syntazy ATP typu magazynującego. Funkcja mitochondrialnego łańcucha oddechowego mięśni nie ulega znaczącym zmianom w dorastającej NCL, a odkładanie się podjednostki mitochondrialnej syntazy C w komórce może być Białko nie może być spowodowane prawidłowym katabolizmem enzymów lizosomalnych. Jako metaboliczny bypass w stanie chorobowym, rozkład mitochondrialnej podjednostki syntazy ATP C w układzie degradacji białek lizyny ubikwityny in vitro może odgrywać ważną rolę kompensacyjną.
Zapobieganie
Zapobieganie lipofuscynozie woskowej neuronów
Nie ma skutecznej metody zapobiegania, a leczenie objawowe jest ważną częścią klinicznej opieki medycznej. Wybieraj zdrową żywność i napoje zamiast wysokotłuszczowych, wysokocukrowych i wysokokalorycznych potraw, jedz różne rodzaje warzyw, owoców, produktów pełnoziarnistych i roślin strączkowych, zmniejsz spożycie czerwonego mięsa (wołowiny, wieprzowiny i jagnięciny) i unikaj mięsa przetworzonego. Klasa, ogranicz spożycie żywności o wysokiej zawartości soli. W profilaktyce raka staraj się nie pić alkoholu. Jeśli pijesz alkohol, powinieneś ograniczyć dzienne spożycie alkoholu Mężczyźni nie powinni spożywać więcej niż 2 szklanki dziennie, a kobiety nie więcej niż 1 szklanka.
Powikłanie
Neuronal woskowa lipofuscinosis Powikłania otępienie
Wraz z rozwojem choroby objawy i oznaki różnych podtypów klinicznych są złożone i różnorodne, co może być przejawem choroby, i może być również uważane za powikłania choroby (patrz powyższe objawy kliniczne), zwłaszcza połączone upośledzenie umysłowe, demencję, ślepotę, Afazja, infekcje płuc, upadki i tak dalej.
Objaw
Objawy neuronalnej lipofuscynozy woskowej częste objawy dyzartria, mioklonie, flegma, demencja, osteoskleroza, niezdolność, uwaga, niespójność, ataksja, zaburzenia widzenia, trudności w uczeniu się
Choroba charakteryzuje się dziedzicznym dziedziczeniem, czasami dominującym u dorosłych NCL, ale tylko około 20% pacjentów ma wywiad rodzinny, 14% rodzin może mieć 2 chore dzieci, 3 rodziny i 3 Czterech pacjentów miało odpowiednio 3,2% i 1,17%.
Pierwszym objawem 80% pacjentów z NCL jest padaczka, otępienie, ślepota lub dyskineza. 20% pacjentów ma inne pierwsze objawy, głównie w wieku młodzieńczym NCL, takie jak zaburzenia zachowania, choroby psychiczne, neuropatia obwodowa, mimowolne ruchy i wzajemna pomoc. Zaburzenia, nietypowe objawy kliniczne NCL, mogą być pojedynczymi wariantami typowych podtypów, takich jak liczne neuropatie obwodowe, artropatia i osteopetroza, czasami trudne do rozróżnienia między nietypowymi objawami NCL lub koincydencją dwóch chorób.
1. Typ niemowlęcia, wiek CLN1 w wieku od 0 do 2 lat, objawiający się prawie całkowitą niewydolnością umysłową i ruchową, pacjenci z napadami polekowymi i objawami podobnymi do wstrząsu kręgosłupa, takimi jak: zmniejszone odruchy ścięgien i niskie napięcie mięśniowe, Nie występują objawy zajęcia siatkówki, niektóre niemowlęta wykazują objawy kliniczne podobne do zespołu Retta, pacjenci z regresją rozwoju umysłowego i językowego, bez padaczki i zwyrodnienia siatkówki.
2. NCL późnego niemowlęcia i jego warianty:
(1) Klasyczna późna postać niemowlęcia NCL, CLN2: Wiek początku ma od 2 do 4 lat, a oporna na leki epilepsja i upośledzenie umysłowe są głównymi objawami, a następnie miotonia, ataksja, utrata wzroku i zanik nerwu wzrokowego, większość Pacjent został przykuty do łóżka około 3 i pół roku po wystąpieniu choroby i zmarł w wieku od 10 do 15 lat. Ponadto ten podtyp ma najwięcej wariantów. Wariant Wiśniewskiego ma wiek od 2 lat i pół do 3 lat i pół. Pierwszy objaw jest spowodowany wystąpieniem objawów. Nieprawidłowy ruch spowodowany zmianami móżdżkowymi i pozapiramidowymi, następnie otępienie, drgawki miokloniczne, zaburzenia widzenia wystąpiły w wieku od 5 do 6 lat, a wiek początku wariantu Edathodu wynosił 9 lat. Pacjentkę cechowały przede wszystkim zaburzenia psychiczne, bez towarzyszącego Padaczka, demencja, zaburzenia motoryczne i retinopatia.
(2) Fiński wariant NCL, CLN5: Wiek początku wynosi od 3 do 6 lat, zaczyna wykazywać nieuwagę i niezdarność ćwiczeń, a następnie pojawia się jako inteligentne opóźnienie rozwoju, utrata wzroku, ataksja, mioklonie i oporny na leczenie Padaczka seksualna.
(3) Wczesna nieletnia NCL, CLN6: odmiana niefińska LINCL (choroba Lake-Cavanagh), odmiana typu późnego niemowlęcia, z początkiem wieku od 4 do 5 lat, objawiająca się jako ataksja, a następnie utrata wzroku , drgawki i otępienie, nie kawitacyjne odciski palców pojawiają się w limfocytach krwi podobnych do młodzieńczego NCL.
3. Typy młodzieńcze, objawy kliniczne CLN3 są również znacząco różne, typowi pacjenci z początkiem wieku od 4 do 10 lat, utrata wzroku i zwyrodnienie siatkówki jako główne działanie, któremu towarzyszy padaczka i łagodne uszkodzenie psychiczne i intelektualne, młodzieńcze NCL Wariant najpierw objawia się jako zaburzenie uczenia się, a następnie postępująca demencja mózgowa, ślepota, afazja, a na koniec nie może jeść i nie może chodzić w wieku od 12 do 18 lat.
Opóźnione nastolatki z upośledzeniem wzroku w wieku od 10 do 20 lat, a następnie epilepsja i otępienie, pacjenci mogą przeżyć do 40 lat, zmiany patologiczne są podobne do linii i odcisków palców, w przeszłości ten typ był używany jako dorosły NCL Doniesiono, że zmiany genetyczne i patologiczne opóźnionych nastolatków różnią się od zmian w dorosłych NCL.
4. Typ dorosły, wiek początku CLN4 wynosi od 10 do 40 lat, średni wiek początku wynosi około 30 lat, może występować dominujący i recesywny wywiad rodzinny, kliniczny jest głównie przewlekły, postępujący przebieg choroby, są również ostre lub opóźnione ( U osób starszych głównymi objawami są postępująca demencja i zaburzenia zachowania psychicznego, osłabienie kończyn, objawy porażenia mięśni gardła, układ szyszek i objawy pozapiramidowe, a u niektórych pacjentów pojawia się padaczka miokloniczna.
W 1988 r. Bekovic podzielił dorosłą NCL na dwa podtypy zgodnie z objawami klinicznymi pacjentów: typ A rozwinął miokloniczną padaczkę lub otępienie, typ B rozwinął zaburzenia psychiczne i behawioralne, a następnie rozwinął demencję i zaburzenia ruchowe. Poza tym dyskinezy pozapiramidowe, na ogół bez utraty wzroku, mogą występować nietypowe objawy kliniczne, takie jak objawy kardiologiczne, obejmujące leukodystrofię komórkową glejów, a także u poszczególnych pacjentów z otępieniem z zanikowym rdzeniem bocznym Objawy stwardnienia.
Niewiele jest chorób Kufa, które zaczynają się od schizofrenii, u których występuje dezorientacja, apatia emocjonalna, paranoja, halucynacje, zaburzenia zachowania, depresja itp. Po długim czasie pojawiają się objawy neurologiczne. Szczegółowe badanie neurologiczne jest oczywiście Diagnoza choroby ma implikacje.
5. Postępująca padaczka z opóźnionym rozwojem inteligencji, CLN8 Ten typ jest podtypem NCL występującym w północno-wschodniej części Finlandii, jest również autosomalną recesywną chorobą dziedziczną. Choroba rozwija się normalnie wcześnie i ma bardzo przedłużony przebieg choroby. U dzieci w wieku od 5 do 10 lat główną manifestacją są napady padaczkowe, a następnie postępujące opóźnienie w inteligentnym rozwoju. Padaczka zwiększa częstość napadów przed okresem dojrzewania, a następnie napady zmniejszają się. Otępienie pojawia się 2 do 5 lat po napadach i utrzymuje się u dorosłych pacjentów. Występują dyzartria i nieprawidłowości w zachowaniu, a zmiana widzenia jest łagodna lub późna, a długość życia pacjenta jest dłuższa niż w innych NCL.
Zbadać
Badanie lipofuscynozy woskowej neuronowej
Ogólne badanie choroby, takie jak krew, mocz, stolec, rutynowe badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, większość z żadnych nieprawidłowości.
W tym elektroretinogram, elektroencefalogram, CT, MRI, tomografia skaningowa pojedynczego fotonu (SPECT), biopsja skóry i badanie ultrastrukturalne limfocytów krwi.
1. Badanie obrazowe: badanie MRI nie jest specyficzne dla NCL, ale jest pomocne w diagnostyce różnicowej NCL.
(1) Rozproszona atrofia mózgu: jest to główna zmiana obrazowania, która charakteryzuje się powiększeniem komór i bruzd i jest bardziej widoczna w CLN1 i CLN2, szczególnie atrofii móżdżku. W CLN3 i CLN4 na ogół nie jest oczywista we wczesnym stadium. Zanik mózgu i móżdżku.
(2) Istota biała mózgu wydaje się nieznacznie zwiększona w fazie T2: głównie zmiany istoty białej w głębokim mózgu Ogólnie rzecz biorąc, najpierw pojawia się istota biała w pobliżu tylnego rogu komory bocznej, a zanik ciałka modzelowatego następuje później, a pień mózgu i istota biała móżdżku nie zmieniają się znacząco. Stopień ten nie jest tak oczywisty jak niedożywienie istoty białej.
(3) Przerzedzenie kory: pojawiające się później pomocne jest obserwowanie w przekroju.
(4) Podwzgórze w fazie T2 ma niską gęstość. Nieprawidłowe zmiany MRI mogą pojawić się w stanie subklinicznym. Zmiany obrazu pogarszają się wraz z przedłużeniem przebiegu choroby. Zmiany morfologiczne rozwijają się szybko w ciągu pierwszych 4 lat, a zanik mózgu jest bardziej znaczący w późnym stadium choroby.
Badanie SPECT wykazało znaczne zmniejszenie lub brak metabolizmu szarej glukozy, co było najbardziej wyraźne w wzgórzu i korze, i było istotnie związane z nasileniem i długością choroby.
2. Badanie elektrofizjologiczne: Somatosensoryczne, słuchowe i wzrokowe potencjalne nieprawidłowości i zmiany potencjału siatkówki mają wysoką wartość dowodową dla diagnozy Oprócz zmian elektrofizjologicznych w padaczce stwierdzonych w EEG, w stymulacji światłem o niskiej częstotliwości występuje wielofazowy. Skoki wysokociśnieniowe są typową zmianą elektrofizjologiczną. CLN2 ma pseudo-okresowe wyładowanie padaczkowe. Zmiany mioklonii można znaleźć w CLN4.
3. Badanie morfologiczne: autopsja jest najbardziej klasyczną i niezawodną metodą diagnozowania tej choroby. Badanie ultrastrukturalne wykazało, że typowa patologiczna lipofuscyna jest złotym standardem w diagnozowaniu NCL. Obecnie najczęściej stosowana jest mikroskopia elektronowa limfocytów skóry i krwi. Środki diagnozy tej choroby, wczesna biopsja mózgu, biopsja narządów została porzucona, biopsja mięśni jest również rzadziej stosowana, należy zauważyć, że około 15% pacjentów nie ma pozytywnych wyników na pierwszej biopsji skóry, w połączeniu z badaniem limfocytów krwi Pomaga zwiększyć wskaźnik dodatni. Patologiczne cząsteczki lipoprotein pojawiają się głównie w komórkach nabłonkowych w wydzielaniu gruczołów potowych w skórze. W komórkach mięśni gładkich skóry komórki śródbłonka naczyniowego i komórki Schwanna są mniej powszechne, gruczoły łojowe i gruczoły apokrynowe zasadniczo nie są zaangażowane, komórki nabłonkowe i włókna. Komórki są również rzadko zaangażowane, więc biopsję skóry należy pobrać z wydzielin gruczołów potowych. Dorosłe lipoproteiny NCL pojawiają się również w komórkach somatycznych poza centralnym układem nerwowym. Ponadto komórki nabłonkowe cewek nerkowych osadów moczu i syntaza ATP w moczu Badania podjednostek C również przyczyniają się do diagnozowania zaawansowanego NCL niemowląt i nastolatków.
4. Testy genetyczne: Testy genetyczne stały się ważną metodą diagnozowania NCL. Jest to wiarygodne narzędzie diagnostyczne oprócz badania morfologicznego, jednak u późnego niemowlęcia, ze względu na istnienie wielu wariantów, zmiany genetyczne poszczególnych podtypów są niejasne. To, czy u pacjenta występuje taka sama zmiana genu NCL, jak na Zachodzie, nie jest jasne, dlatego wartość diagnostyczną należy poprawić.
Diagnoza
Diagnoza i identyfikacja lipofuscynozy woskowej neuronowej
Diagnoza
Obecnie diagnoza tej choroby zależy głównie od objawów klinicznych, wyników patologicznych i wyników badań genetycznych, z których badanie patologiczne wykazało, że patologiczne cząsteczki lipofuscyny są złotym standardem w diagnozowaniu NCL.
Prenatalna diagnoza NCL opiera się również głównie na mikroskopii elektronowej i technologii genowej. Poprzez biopsję kosmówki, ścianę naczyniową zrębu można wykorzystać do diagnozowania dziecięcej NCL prawie w 100%. W 12 tygodniu ciąży 50% ściany naczyniowej zrębu wykazuje ziarnistą lipoproteinę. Depozycji lipoprotein nie stwierdzono w 40 naczyniach zrębowych i zasadniczo wykluczono NCL typu niemowlęcego. Mikroskopię elektronową można zastosować do prenatalnej diagnostyki zaawansowanej NCL niemowlęcia i jego fińskich wariantów. Krzywą można znaleźć w komórkach owodni, skórze płodu. Biopsja również sprzyja diagnozie. Fiński wariant genowy późnego niemowlaka NCL wykrył mutacje w genie CLN5, ale nie ma zgody co do mikroskopii elektronowej młodzieńczego NCL. Diagnoza prenatalna opiera się głównie na testach genetycznych, CNL1, CLN2, Zarówno CLN3, jak i CLN5 są obecnie dostępne do diagnostyki prenatalnej na podstawie nieprawidłowości genetycznych.
Diagnostyka różnicowa
Należy zwrócić uwagę na nieprawidłowości w ruchu spowodowane innymi zmianami pozapiramidowymi, ataksją i różnymi rodzajami otępienia, zaburzeniami psychicznymi, porażeniem opuszkowym, padaczką miokloniczną i retinopatią.
