Machado-Josephs sjukdom
Introduktion
Introduktion till Machado-Joseph sjukdom Machado-Josephs sjukdom (MJD) är uppkallad efter de två första efternamnen (AntoneJoseph och Machado) och är också känd som Azorean sjukdom på grund av sjukdomen på Azorerna. Sexuellt degenerativa nervsystemet degenerativa sjukdomar. Machado-Joseph-sjukdomen är en typ av ärftlig spinocerebellär ataxi (typ III, SCA3) med cerebellar ataxi, pyramidformat tecken, onormal muskelton och tonic och annat extrapyramidalt syndrom, lemmar Muskulär atrofi och sensoriska störningar, extraokulära senor och nystagmus kännetecknas av autosomalt dominerande arv. Sjukdomen rapporterades först av Nakano (1972), som ansågs vara en ärftlig sjukdom i Portugals blodlinje. Den har också hittats i svarta och gula familjer de senaste åren. Kina rapporterade först 1988, så det anges separat här. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: förekomsten är cirka 0,006% -0,01% Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: ataxi
patogen
Orsak till Machado-Joseph-sjukdomen
(1) Orsaker till sjukdomen
Tidigare studier har visat att Machado-Joseph-sjukdomgenen (MJD1) är belägen i kromosomen 14q32.1-regionen, och den tredje exonen av genen nära den tredje änden är en instabil CAG-upprepning (C: cytosin; A: adenin) ; G: guanin), kodande för MJD1-genprodukten ataxin-3, polyglutamin-kedjan, den normala funktionen av ataxin-3 är fortfarande oklar, och dess förlängningsmutation leder till Machado-Joseph-sjukdomen, och dess CAG-kopieringsnummer är 60 ~ 84 (normalt CAG-kopienummer är 14 till 47), den kodade polyglutaminkedjan kan vara proteinbasen för sjukdomen och har en toxisk effekt på nervsystemet.
(två) patogenes
Studier har visat att den mutanta ataxin-3 kan integreras i odlade celler och skadade områden hos MJD-patienter, vilket resulterar i neuronal bildning av neuronala intranukleära inneslutningar (Nlls) och kan orsaka död av infekterade celler.
MJD är en av minst 8 neurodegenerativa sjukdomar (Huntingtons sjukdom, SCA1, etc.) orsakade av CAG-upprepningar. Antalet CAG-upprepningar är positivt korrelerade med svårighetsgraden av patologiska förändringar. Detta är en viktig egenskap hos Machado-Joseph-sjukdomen, men NII-bildning och neuroner Förhållandet mellan denaturering är oklart.
Wang et al. Fann att ataxin-3 interagerar med homologerna RAD23, HHR23A och HR23B av två humana jäst-DNA-reparationsproteiner, och att ataxin-3 interagerar med den N-terminala ubikitinliknande regionen i HHR23-proteinet, det senare för nukleosider. Syra excisionsreparation är oerhört viktigt. Dessutom kompletteras HHR23A av ataxin-3 för att komma in i de kärnkraftsinkluderande kropparna som bildas av mutanten ataxin-3. Resultaten antyder att denna interaktion är relaterad till den normala funktionen av ataxin-3, som kan existera i MJD. HHR23 dysfunktionellt protein.
Isica et al. Och Yasuhiro jämförde CAG-upprepningar av 6 till 12 vävnader av Machado-Joseph-patienter och fann att det finns skillnader i antalet CAG-upprepningar i olika vävnader, det vill säga patienter med Machado-Joseph-sjukdom har somatisk mosaik (SM), men Selektiviteten hos lesioner visade sig inte vara relaterad till SM. År 1998 rapporterade Cancel et al att det inte kan finnas någon SM hos patienter med Machado-Joseph-sjukdomen. Lima et al ansåg att mycket repetitiva CAG-haplotyper var förknippade med tidig ålder.
Van Alfen et al rapporterade att en holländsk familj hade 2 generationer med 4 personer med ett CAG-repetitionsnummer 53-54, med undantag för den yngsta, som visade rastlöst bensyndrom och sensorimotorisk axonalism med ofrivillig sammandragning av muskelfibrer. Polyneuropati, författarna tror att antalet CAG-upprepningar är relaterat till patogenesen och är relaterat till rastlös bensyndrom och perifer nervskada.
Zhou Yongxing analyserade CAG (cytosin adenin guanin) upprepade vid den tredje änden av den genkodande regionen hos 15 patienter och 18 friska personer från 4 familjer. Det visade sig att alla 15 patienter hade CAG upprepad förlängning och antalet upprepningar var 72-86. Jämfört med normala personer (14-40) var skillnaden signifikant. Dessutom var åldern för början signifikant negativt korrelerad med antalet CAG-upprepningar. Det fanns inget signifikant samband mellan kliniska symtom och antalet CAG-upprepningar. Ytterligare analys av antalet CAG-upprepningar i varje generation av familjen Det har visat sig att det finns intergenerationell instabilitet i antalet CAG-upprepningar. Denna instabilitet är den molekylära genetiska basen för fenomenet klinisk genetisk för tidig uppkomst. Shao Ziqiang et al. Studerade och jämförde CAG på mer än 30 vävnader hos 4 kinesiska patienter med Machado-Joseph-sjukdom. Antalet upprepningar tyder på att det inte finns någon skillnad i CAG-upprepningsexpansion i olika vävnader hos patienter med Machado-Joseph-sjukdom, men CAG-upprepningen och dess kodade polyglutaminkedja spelar olika roller i sjuka neuroner och andra normala vävnadsceller; Histiocyternas känslighet för patogena effekter av CAG-upprepningar och deras uttrycksprodukter polyglutaminkedja kan spela en viktig roll i Machado-Joseph-sjukdomen.
Patologiska förändringar: Patologiskt skadas centrala och perifera nerver i stor utsträckning, mycket selektiv invasion av substantia nigra och insidan av globus pallidus, motoriska nervceller i hjärnstammen och ryggmärgen, och tandkärnan i cerebellum, manifesterat som substantia nigra, dentate nucleus, pons, Hjärnstam cerebral kärna, Clerke-kolumn och främre hornceller degeneration, mild gliacellproliferation, ett litet antal kan påverka hjärnbarken, talamus, retikulär struktur, lägre olivkärna och autonom nervcentrum.
En annan egenskap hos patologin är att de drabbade delarna av nervcellerna har intranukleära inneslutningar. Även om cytotoxiciteten hos inklusionskropparna i kärnan är kontroversiell, har inkluderingsorganen i neuronerna blivit de neuropatologiska egenskaperna hos CAG-upprepade sjukdomar, som involverar mer nervsystem. I denna del kan denna diffusa kärnpatologmarkör förekomma i MJD, Huntingtons sjukdom, ryggmärgs- och bollmuskelatrofi, vilket antyder att denna kärnpatologi kan vara en karakteristisk förändring i många nervceller i CAG-upprepad sjukdom. Det har en viss påverkan på kärnfunktionen.
Yamada m.fl. visade genom immunohistokemi att polyglutamin utökade och ackumulerade ett stort antal neuroner i kärnkärnan. Dessa nukleära avvikelser involverar många neuroner i det centrala och perifera nervsystemet, inklusive tidigare konventionell patologi. I hjärnbarken, talamus och det autonoma nervcentret kan dessa nya platser för engagemang som demonstreras av polyglutaminimmunohistokemi förknippas med nyligen klinisk och neuroradiologisk kortikaldysfunktion och autonom dysfunktion.
Fujigasaki och andra studier har visat att ataxin-3 i två olika fall läggs till i kärnan och deltar i processen för införlivande i kärnan. I den normala hjärnan är den primitiva ataxin-3 närvarande i den ubiquitin-positiva kärnkraftsinföringskroppen. I marines co föreslås att ataxin-3 tillsätts i de kärnkraftsinkluderande kropparna, till och med i nervcellkärnan i polyglutaminkedjan som saknar patologisk expansion. I MJD-hjärnan, anti-ataxin-3-antikropp, anti-ubiquitin-antikropp och Immunohistokemisk analys såsom monoklonal antikropp IC2 identifierade utökade polyglutaminkedjor. Resultaten visade att antalet och diametern för Nlls som känns igen av olika antikroppar var olika. Immunoblotting med dubbel precision fluorescerande immunanalys bekräftade också samma inkludering. Dessa resultat in vivo antyder att den utökade ataxin-3 bildar ett centrum, medan den ursprungliga ataxin-3 kommer in i kärnan för att omge den centrala delen och aktiveras sedan av den ubiquitin / ATP-beroende vägen. -3 kan tillsättas i kärnan och bilda intranukleära inkluderingsorgan, vilket antyder att ataxin-3 kan verka under de neurotoxiska effekterna av vissa stressfaktorer såsom åldrande och polyglutaminkedjor som verkar på nervceller. Bit in i kärnan.
Coutinho rapporterar de patologiska manifestationerna av en familj. Förutom de vanliga skadorna finns det sensoriska centra, mediala mediala kolumner och tunna buntkärnor och degeneration av kilknippen.
Förebyggande
Machado-Joseph sjukdomsförebyggande
Genetisk rådgivning, förebyggande åtgärder inkluderar undvikande av nära släktingar, genetisk testning av bärare och diagnos före födseln och selektiv abort för att förhindra barnets födelse.
Komplikation
Machado-Joseph sjukdom komplikationer Komplikationer, ataxi
Machado-Joseph-sjukdomen är en typ av ärftlig spinocerebellär ataxi (typ III, SCA3), med extraklinalt syndrom såsom cerebellär ataxi, pyramidformat tecken, onormal muskelton och tonicitet, lemmar Muskelatrofi och sensoriska störningar, extraokulära senor och nystagmus är karakteristiska.
Symptom
Machado-Joseph sjukdom symptom vanliga symtom nystagmus sensorisk störning extrapyramidal skada dysartri pares cerebellar ataxi fascikulation sömnstörning ataxi dysplasi myoclonus
1. Huvudsakliga kliniska funktioner
Hjärnataxi och varierande grader av pyramidala kanaltecken, extrapyramidala tecken eller perifer muskelatrofi är de viktigaste kliniska egenskaperna.
2. Klinisk klassificering
De kliniska manifestationerna hos patienter med olika åldersålder var något annorlunda.Coutinho klassificerade sjukdomen i 3 typer enligt kliniska manifestationer: typ I stod för 15%, ålder av uppkomst var tidigare, 20 till 30 år gammal, med pyramidformat tecken, extrapyramidalt skada tecken Progressiv extraokulär muskelförlamning, kan ha ansiktsmuskler, lingual muskel ryckningar och mild hjärtsjukfunktion och andra tecken, den snabbaste utvecklingen, dödade oftast i 45 års ålder; typ II, även känd som Joseph sjukdom, står för 38%, 30 ～ 50 år gammal, kännetecknad av cerebellär dysfunktion och pyramidformat tecken, med eller utan extraokulär senor, inga extrapyramidala tecken, milda symtom, dödsåldern är cirka 60 år gammal, typ III är också känd som Machadosjukdom, står för 47%, början är senare, 50-60 år eller 60 år gammal, med cerebellär dysfunktion och motorisk neuronefropati (symmetrisk extrem muskelatrofi), med eller utan extraokulär senor och kon Kroppstecken, långsam framsteg, god prognos, inte alla patienter kan uppfylla ovanstående tre typer, och vissa fall är blandad typ 3, Jardim et al observerade 62 fall av MJD-patienter, fann typ I MJD och kärnmuskulära ögonmuskler Förlamning är positivt korrelerad; typ III MJD är positivt associerad med supranukleär oftalmoplegi Den genomsnittliga längden CAG äldre och pyramidala tecken och tillhörande dystoni.
Maruvama et al. Föreslog en ny klassificeringsmetod baserad på CAG-upprepningslängd och klinisk forskning: typ A (tonårstyp): hyperreflexi och dystoni, ingen proprioception, typ C (vuxen typ): reflexnedgång och proprioception, nej Dystoni; typ B (mellanprodukt): blandad typ, mellan de två.
3. Huvudsakliga symtom och tecken
De initiala kliniska symtomen är mestadels ataxgång. Tidiga manifestationer inkluderar mjuk gommen, dysartri, vertikal eller horisontell nystagmus och svårigheter i ögonlockets öppning, svårigheter i ögonglobsvisionen, konvexa ögon i det sena stadiet, särskilt ansiktet. Periorala och linguala muskelfibrer tremor och atrofi, ögonkontrakt, vissa patienter har ansikts- eller mjukt diafragmatisk bråck och V, VII, IX ~ XII hjärninnervation muskel involvering, muskelstivhet, sputum och patologiska tecken positiva pyramidala tecken Det kan också finnas hyperkinesi och dystoni, extrapyramidala tecken som hand och fot, och muskeltremor i extremiteterna och terminal muskelatrofi. Det kan också vara hypotalamisk vibrationsförlust, och cirka 1/3 av patienterna har skoliose. Bogformad fot, klubba och andra symtom på bendeformitet.
Sjukdomens ögonrörelsestörning är ganska karakteristisk. De flesta fall har extraokulär muskelkramp, impulsiv ögonrörelsestörning och andra onormala ögonrörelser, horisontell eller vertikal nystagmus, men också exofthalmos, diplopi, optisk atrofi, pigmenterad näthinnedegeneration, etc. Ögonsjukdom.
Schols et al rapporterade att 45% av patienterna har rastlösa ben-syndrom, och andra patienter med autosomalt dominerande cerebellär ataxi är sällsynta. Restless ben-syndrom är en vanlig men inte den enda orsaken till sömnstörningar hos MJD-patienter. Åldersrelaterad, långvarig persistent sjukdom och hjärnstammens engagemang
Shimizu analyserade avvikelserna i ögonrörelseavvikelser i 12 fall av en MJD-familj i Japan. 12 fall hade pares i övre ögon, horisontella blick, konvergerande hinder, de flesta hade snabba svepade hinder, följde ögonrörelsestörningar och öppnade ögonen. Svårigheter, några få manifestationer av exofthalmos, synskador, kvadratisk våg, etc., elevform och fotoreaktion är normala, författaren i kombination med de kliniska manifestationerna av denna familj, rapporterade också ett fall av obduktion, patologiska fynd: spinal cerebellum Bunddegeneration, Clarke-kolonn, främre hornet, dentatkärnan och substantia nigra pars compacta neuroner, okulära nervkärnans nervceller förlorades signifikant, Edinger-Westphal kärnan var relativt bevarad, genomkärnan var något involverad och kärnan var relativt Inaktiva minskade vestibulära kärnneuroner, mitten av rygg, inklusive övre humerus, främre och bakre kombinerade nervceller, demyelinisering, glios, medial longitudinell stråladegeneration, författaren anser att obduktionsfallet oculomotor kärnan Förlust, medan Edinger-Westphal-kärnan är relativt bevarad, vilket är ett karakteristiskt patologiskt fynd.
Undersöka
Machado-Joseph sjukdomskontroll
Polymeraskedjereaktion (PCR) -detektion av perifera blodlymfocyter, fostervatten, korionisk villus, etc., kan visa antalet CAG-upprepade förlängningar av MJD-genen.
MRI-undersökning av hjärnan kan ha hjärnstam- och cerebellär atrofi; T2-viktade bilder visade att M2D-patienter hade en hög signal på 45,2% av cerebrala pons, medan sporadiska cerebrala pons cerebellära atrofipatienter hade hög signal, och kontrollgruppen hade ingen hög signal. MRI-funktionerna hos MJD-patienter påverkades av cerebellar efferent och afferent, och frontotemporal lob och globus pallidus förföljdes.
Diagnos
Diagnos av Machado-Joseph sjukdom
diagnos
De diagnostiska kriterierna är:
1 autosomal dominerande arv.
2 De viktigaste nervsystemets manifestationer inkluderar cerebellar ataxi med pyramidala tecken (typ II), med olika grader av extra-pyramidala tecken såsom dystoni-stabilitet (typ I), eller perifer muskelatrofi och sensoriska störningar. (Typ III).
3 sekundära men mer specifika tecken, såsom progressiv extraokulär muskelförlamning, ansiktsmuskler och linguala muskeltremor och exofthalmos, dessa tecken är inte nödvändiga, men hjälper till att utföra fysisk undersökning av familjemedlemmar, Hjälper tidig diagnos av patienter.
PCR-upptäckt är användbart för diagnos. Hsieh et al. Använde PCR för att upptäcka antalet CAG-upprepningar som utvidgats med MJD-genen. Det anses vara en enkel, pålitlig och prisvärd diagnostisk metod för patienter, pre-symptom och födelse. diagnostiskt sedan.
Differensdiagnos
Oliv-ponsius-cerebellär atrofi (OPCA) kan ha ögonsyndrom som liknar MJD. Shimizu jämförde Shy-Draer syndrom (SDS) ögonrörelsestörning med 27 fall av OPCA och fann att konvergens inte är möjligt, horisontell nystagmus, vertikalitet Begränsat blick, brist på visuell hämning av fluoroskopi med varmt vattenrespons, förekomsten av OPCA är extremt låg, skillnaden är statistiskt signifikant, och ögonlockens öppning är svår, exofthalmos och ofrivillig rörelse i ögat är unika för MJD, därför är ögonrörelsens delkomponenter Analys, identifiering av MJD och OPCA är fördelaktigt.
Sjukdomen kan vara typisk och den kan också vara effektiv för levodopa, men samtidigt kan dysfunktion inklusive pyramidala och cerebellära tecken, perifer neuropati och / eller främre hornceller identifieras.
