ärftlig protrombinbrist
Introduktion
Introduktion till ärftlig protrombinbrist Ärftlig protrombinbrist (faktor II) är en av de sällsynta ärftliga hemorragiska sjukdomarna, som kan dela protrombinbrist i två kategorier: 1 låg protrombinemi (typ I-brist), med både antigen och aktivitet Nedbrytning kännetecknas; 2 onormal protrombinemi (typ II-brist), kännetecknad av normala eller normala låga antigennivåer, reducerad protrombinaktivitet. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,001% Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: muskelatrofi
patogen
Ärftlig protrombinbrist
(1) Orsaker till sjukdomen
Det orsakas av defekter i protrombingenen och onormal molekylstruktur, inklusive minskat protrombininnehåll och blodkoagulationsaktivitet. Allvarliga fall är vanliga hos homozygota patienter, ibland i ett litet antal fall, åtföljt av mild faktor VII-brist.
(två) patogenes
Prothrombin är en vitamin K-beroende koagulationsfaktor syntetiserad av levern. Levern syntetiserar först en protrombinprekursor inklusive en ledande peptid med 43 aminosyrarester, följt av verkan av signalpeptidas och proteolytiska enzymer. Ledarpeptiden avlägsnades och transformerades till ett moget protrombin-en-kedjeglykoprotein. Det mogna protrombinet hade en molekylvikt av 71 600 och ett sockerinnehåll av 8,2% och bestod av 579 aminosyror och tre N-terminala konnexin-sockerkedjor.
1. Normal molekylstruktur: Prothrombinprotein innehåller fyra funktionella domäner: en y-karboxyglutaminsyraregion (Gla), två ringformade regioner (Kringle, K) och en katalytisk region och Gla-regionen (aa 1 ~ aa 40) är beläget vid aminoterminalen i peptidkedjan, inklusive 10 Gla, belägen vid den 6: e, 7: e, 14: e, 16: e, 19: e, 20: e, 25: e, 26: e, 29: e och 32: e aminosyran, och är ett vitamin K-beroende karboxylas-system Huvudfunktionen i denna region är att den binder till Ca2 och binder ytterligare till fosfolipidmembranet. I frånvaro av Ca2 är den steriska strukturen i regionen fullständigt oregelbunden, och de två K-regionerna innehåller vardera cirka 80 aminosyror, som båda är Med hjälp av disulfidbindningar bildas en tre-ringstruktur, som också finns i andra plasmaproteiner, såsom plasminogen, vävnadsplasminogenaktivator, FXII, urokinas och apolipoprotein, etc., K1-region Effekten av (aa 65 till aa 143) kan vara relaterad till bindningen av FVa i protrombinet till protrombinkomplexet, och K2-regionen (aa 170 till aa 248) är likartad i sekvens och struktur som K1 och binder till Ca2. Är den viktigaste platsen för bindning till FVa och kan ändra molekylkonformationen för att göra klyvningspunkten på protrombinmolekylen och FXa Närmare, intill K-regionen är den katalytiska regionen (aa 321 ~ aa 579), de aktiva aminosyrorna inkluderar serin, histidin och asparaginsyra, som i sin tur inkluderar aktiveringsregionen och serinproteasregionen, aktiveringsregionen är trombin Webbplatsen som ursprungligen aktiverades för att konverteras till trombin, och serinproteasregionen innehåller platser som känner igen och klyver substratet.
Protrombin omvandlas till trombin av FXa-FVa-komplexet på ytan av aktiverade blodplättar, som i sin tur katalyserar protrombin, vilket producerar protrombinfragment 1 + 2 och trombin sammansatt av två kedjor länkade med disulfidbindningar. Trombin kan klyva fibrinogen i fibrinmonomer. Samtidigt har trombin också en mycket stark förmåga att aktivera blodplättar. Abnormal protrombin orsakar en minskning av trombinproduktionen och en onormal hemostatisk mekanism.
Den mänskliga protrombingenen är belägen på kromosom 11 (11p11-q12) och har en längd på cirka 21 kb. Den innehåller 14 exoner och 13 introner. Längden på exoner (1-14) är 25-315 bp. Längden på sub- (A ~ M) är 84 ～ 9447bp, exonerna 1 och 2 kodar ledarpeptiden; exonerna 2 och 3 kodar för Gla-regionen; exonerna 3-7 kodar K1-regionen; K2-regionen består av exonet 7 och 8 kodande; exonerna 8 och 9 kodar A-kedjan av trombin; den proximala karboxiterminala serinproteas-katalytiska regionen kodas av exonerna 9-14, och den humana protrombingenen inkluderar också 30 kopior av Alu-upprepningen. Och två kopior av partiell Kpnl-upprepning, som svarar för 40% av hela genlängden, humant protrombin-mRNA är ungefär 2000 bp långt, varav 1866 bp kodar för en 43 aminosyrar-ledarpeptid och 597 aminosyror mogna protrombinpeptid kedjan.
Både protrombinemi och onormal protrombinemi är autosomal recessiv och heterozygot (låg protrombinemi plus onormal protrombinemi och två onormal protrombinemi) har också rapporterats. .
2. Genmutationer: Ärftlig hypotrombotemi är mycket sällsynt, men onormal protrombinemi är relativt vanligt.Onormal protrombin kan vara en kalciumbindande störning som inte kan aktiveras med FX eller produceras genom koagulering. Enzymfunktionen är onormal. Även om aminosyrasammansättningen och nukleotidsekvensen för protrombin är klar är den molekylära genetiska studien av onormal trombin inte lika klar som FVIII eller FIX. Liksom FVIII eller FIX är mutation troligtvis att inträffa. I CpG-dinukleotidstället förekommer Arg-mutationer vanligtvis i andra aminosyror. De genetiska varianterna av hypoprothrombinemia förekommer mest i Gla-regionen och två K-regioner (Tyr44Cys, ArglGln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys, etc.). Mutationer på andra ställen, såsom de som uppträder vid klyvningsstället för FXa vid protrombinmolekylen och vid den efterföljande serinproteasregionen (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr, etc.), kan prokoagulant prokoaguleringsfunktion Minska, vilket resulterar i onormal protrombinemi, Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institute of Hematology upptäcktes först i det internationella området på grund av exon2-området 601A → G (Glu29 → Gly) och exo Faktor II-brist orsakad av n6-region 4 203C → T (Thr165 → Met).
Förebyggande
Ärftlig förebyggande protrombinbrist
Upprätta genetisk rådgivning, strikt äktenskaplig undersökning, stärka prenatal diagnos och minska födelsen av barn.
Komplikation
Ärftlig protrombinbrist Komplikationer muskelatrofi
Muskelatrofi.
Symptom
Ärftlig protrombinbrist symtom Vanliga symtom Näsblödning Hudslemhinneblödning Gastrointestinal blödning Intraartikulär blödning Muskelatrofi Intrakraniell blödning
Patienter med homozygot eller komplex heterozygot protrombinbrist kan ha mild till svår blödning beroende på svårighetsgraden av trombinproducerande störningar. De flesta heterozygota patienter uppvisar inte blödningssymtom och har ibland mild klinisk blödning. Hos de allra flesta patienter uppstår blödningar efter trauma, slemhinneblödning är vanligast och ledblödningar kan ibland uppstå. De vanligaste allvarliga blödningssymtomen hos patienter med protrombinbrist är ledblödning och muskelhematom, även om de är i plasma. Prothrombin kan fortfarande upptäckas, men hos vissa patienter kan muskelatrofi fortfarande uppstå på grund av blödning. Ett litet antal patienter kan ha gastrointestinal blödning eller intrakraniell blödning, och vissa barn kan ha dödlig navelsträngsblödning, även om de är koagulerade Ofta näsblödning och menorragi hos patienter med zymogenbrist, men de flesta av dem är inte allvarliga, det finns inga fall av blödning efter födseln, och kirurgi inklusive tandekstraktion eller omskärning utförs ofta hos patienter utan profylaktisk ersättningsterapi. Kan orsaka stora blödningar.
Undersöka
Undersökning av ärftlig protrombinbrist
Protrombinbrist leder vanligtvis till förlängd protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT), men protrombintid är normal, homozygota patienter med låg protrombinemi, koagulering Zymogenaktiviteten är 1% till 25% av normala människor; protrombinaktivitetsnivån för heterozygota patienter är cirka 50% av normala människor.
Enligt tillståndet, kliniska manifestationer, symtom, tecken valda för gastrointestinal endoskopi, CT, MRT, B-ultraljud och andra tester.
Diagnos
Diagnos av ärftlig protrombinbrist
diagnos
Diagnosen protrombinbrist kräver protrombinaktivitet och antigenprovning, medicinsk historia och familjestudier. Innan diagnosen ärftlig protrombinbrist görs är det nödvändigt att utesluta K-vitamin orsakat av leversjukdom, överskott av warfarin etc. Brist på associerad sekundär protrombinbrist, som kan särskiljas genom detaljerad fysisk undersökning, medicinsk historiaanalys och laboratorietest.
Differensdiagnos
Protrombinreduktion på grund av produktion av förvärvade cirkulerande anti-protrombinantikroppar associerade med systemisk lupus erythematosus bör också identifieras, i vilka specifika antikroppar binder till protrombin vilket orsakar snabb clearance av det senare, vilket resulterar i sanna Förvärvad hypoprotrombinemi.
